Modern approaches to the use of torasemide in cardiovascular diseases

Full Text

Как известно, диуретики входят в перечень основных препаратов для лечения артериальной гипертензии (АГ). При хронической сердечной недостаточности (ХСН) основанием для их назначения является задержка жидкости с развитием отечного синдрома. Диуретики отличаются по химической структуре, фармакокинетике, месту воздействия на разные участки нефрона, скорости развития и мощности эффекта (табл. 1). Терапия сердечной недостаточности Сердечную недостаточность имеют примерно 1-2% взрослой популяции развитых стран [1], и в ближайшем будущем ожидается рост числа больных с ХСН, в том числе требующих госпитализации из-за развития декомпенсации [2, 3]. Распространенность клинически выраженной ХСН в Российской Федерации составляет 4,5% (5,1 млн человек), смертность больных достигает 12% в год [4, 5]. В последних Рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности выделено 3 типа ХСН в зависимости от величины фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), т.е. выделен промежуточный вариант (своеобразная «серая зона»), которому ранее не уделяли должного внимания (табл. 2). Действительно, в большинстве исследований одним из критериев включения, как правило, было снижение ФВЛЖ<40%, и именно подходы к лечению этого типа сердечной недостаточности разработаны в наибольшей степени. При этом, по данным Регистра Euro Heart Failure Survey, лишь у 45% больных с ХСН имеется ФВЛЖ<40% [6-8]. По данным крупного (более 100 тыс. больных сердечной недостаточностью) американского регистра ADHERE, в момент госпитализации каждый 2-й (53%) пациент имел ФВЛЖ>40%, и у этих пациентов чаще встречались периферические отеки [9]. Очевидно, что при декомпенсации ХСН любого типа, как правило, связанной с задержкой жидкости, важнейшую роль должны играть диуретики. При этом не случаен интерес к вопросу: а как диуретики влияют на диастолическую недостаточность? Какому из них у больных с промежуточной и особенно сохранной ФВЛЖ следует отдавать предпочтение? В последние годы большое количество публикаций посвящено петлевому диуретику торасемиду, который обладает рядом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, важных как для лечения сердечной недостаточности, так и для лечения АГ (табл. 3) [10-15]. Сообщается о наличии у торасемида в дополнение к его диуретическому действию ряда других положительных эффектов, которые могут быть связаны с наличием у него ан- тиальдостеронового действия [16]. По данным K.Harada и соавт., через 3 мес после назначения торасемида отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме [17]. Первым исследованием, в котором была продемонстрирована эффективность торасемида при ХСН, было двойное слепое многоцентровое исследование, выполненное I. Achhammer и соавт. в 1988 г. [18]. Торасемид назначали в дозе 5-10 мг (при необходимости допускалось удвоение дозы торасемида) на 24 нед 111 больным с ХСН, достигшим компенсации на фоне терапии фуросемидом в дозе 40 мг. Через 24 нед отмечено достоверное снижение массы тела пациентов. У 23 из 28 больных даже исчезли остававшиеся на начало исследования небольшие отеки. Увеличение дозы торасемида до 20 мг потребовалось у 15 больных, в то время как 35 больных остались на дозе торасемида 5 мг. По данным ряда авторов [19-21], частота и длительность повторной госпитализации вследствие декомпенсации сердечной недостаточности или всех сердечно-сосудистых причин была достоверно ниже на фоне лечения то- расемидом по сравнению с фуросемидом. Эффективность и безопасность торасемида у больных с ХСН была также изучена в крупном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive Heart Failure), включавшем 1377 больных с ХСН III-IV функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association - NYHA). В течение 12 мес 778 пациентов получали торасемид 10 мг/сут, 527 - фуросемид 40 мг/сут, а 72 - другие диуретики. Каждые 3 мес проводили анализ в группах заболеваемости, смертности, ФК ХСН, уровня калия в сыворотке крови, а также индивидуальной переносимости препаратов. Улучшение функционального состояния было отмечено у 45,8% пациентов в группе больных, получавших торасемид, и у 37,2% больных, принимавших фуросемид или другие диуретики (р=0,00017); рис. 1. Торасемид лучше переносился и достоверно реже вызывал ги- покалиемию (рис. 2). Но что самое главное - в группе тора- семида наблюдалось достоверное уменьшение общей и сердечно-сосудистой смертности (рис. 3). Полагают, что при замене фуросемида на торасемид можно снизить сердечнососудистый риск, а также избежать у некоторых больных необходимости принимать антагонисты минералокорти- коидных рецепторов [22]. В ряде исследований была продемонстрирована способность торасемида уменьшать фиброз миокарда (анти- фибротическое действие) [16, 19-22]. При назначении торасемида достоверно уменьшаются гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) и конечный диастолический объем ЛЖ, т.е. тора- семид уменьшает патологическое ремоделирование миокарда (рис. 4). Это может быть связано со способностью торасемида уменьшать активацию проколлаген-1-карбок- сипротеиназы, экспрессию фермента лизилоксидазы, ответственного за образование поперечных «сшивок» коллагена в миокарде. В итоге замедляется развитие фиброза миокарда, снижается ригидность стенок ЛЖ [23]. Всех вышеперечисленных эффектов торасемида - в отношении образования коллагена и ремоделирования желудочков, продукции норадреналина и альдостерона - лишен фуросемид, что может быть чрезвычайно важным для лечения пациентов с сердечной недостаточностью с желудочковой дисфункцией и без нее [24]. Интересные результаты были получены при назначении торасемида и фуросемида больным с компенсированной ХСН и высоким давлением наполнения ЛЖ, свидетельствующим о наличии выраженной диастолической дисфункции [25]. Авторы изучали влияние торасемида и фуросемида на диастолическую функцию ЛЖ и динамику клинического состояния больных. Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока, тканевого допплеровского исследования диастолического подъема основания ЛЖ и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ. У большинства пациентов были отмечены улучшение диастолической функции ЛЖ, снижение давления наполнения ЛЖ, уменьшение объемов левого предсердия, улучшение резервуарной и сократительной функций предсердий, но эффект был более выраженным и стабильным при применении торасемида, который, кроме того, оказал более выраженное клиническое воздействие (по тесту 6-минутной ходьбы). Авторы связали выявленные различия с наличием у торасемида анти- фибротического эффекта. Таким образом, результаты выполненных исследований свидетельствуют о том, что торасемид более эффективен и безопасен по сравнению с фуросемидом при лечении пациентов с ХСН, поэтому при данной патологии вместо фуросемида рекомендуется использовать торасемид [26]. Терапия АГ В течение многих лет и в зарубежных, и в отечественных рекомендациях по диагностике и лечению АГ в число основных антигипертензивных препаратов наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II, блокаторами кальциевыхканалов, Р-адреноблокаторами входят диуретики [27, 28]. О роли диуретиков можно судить по определению резистентной гипертонии, как АГ, сохраняющейся несмотря на прием 3 и более препаратов, один из которых диуретик [1], и, соответственно, изменившимся подходам к лечению резистентной и неконтролируемой АГ, предполагающим обязательное применение диуретиков [29]. Способность тиазидных диуретиков снижать уровень систолического артериального давления (АД) и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений продемонстрирована в ряде многоцентровых крупномасштабных плацебо- контролируемых исследований, таких как SHEP, STOP-Hypertension, ALLHAT [30-32]. По данным метаанализа 19 клинических исследований, применение диуретиков в качестве стартовой терапии АГ достоверно снижало смертность (относительный риск - ОР 0,89), развитие инсульта (ОР 0,63), инфаркта миокарда (ОР 0,84) и других сердечно-сосудистых осложнений (Ор 0,70) [33]. В настоящее время в России наиболее часто в виде монотерапии или в составе фиксированных комбинаций назначается гидрохлоротиазид. Как известно, диуретики, особенно при назначении их в больших дозах, способны вызвать нарушения электролитного баланса в виде гипокалиемии и гипомагниемии (с увеличением риска развития нарушений ритма), нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена, в связи с чем при их назначении необходимо контролировать уровень электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты да было обнаружено постепенное снижение АД с достижением максимального антигипертензивного эффекта через 12 нед приема препарата; при этом число респондеров среди лиц с АГ 1 и 2-й степени составляло 60-90%. По данным I.Achhammer и соавт., изучавших антигипертензивную активность торасемида в дозе 2,5-5 мг/сут в двойном слепом плаце- бо-контролируемом исследовании у 147 больных АГ, через 12 нед терапии диастолическое АД нормализовалось у 46-50% больных в группе получавших торасемид, по сравнению с 28% у больных, получавших плацебо [35]. В исследовании P.Baumgart и соавт. [36] больным АГ торасемид назначали в течение 48 нед, причем у 1/2 больных лечение начиналось с дозы торасемида 2,5 мг/сут, у другой 1/2 больных «стартовой» была доза торасемида 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось, что позволило авторам назвать дозу то- расемида 2,5 мг/сут оптимальной для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД при однократном в сутки применении торасе- мида снижение АД сохранялось в течение 24 ч [37]. Важно отметить, что гипотензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД и без выраженного диуретического эффекта. Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики иногда могут вызывать ортостатическое снижение АД. Антигипертензивная эффективность и переносимость торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ с диастолическим АД 100-110 мм рт. ст. оказалась сопоставимой [38]. К концу исследования (через 12 нед) у большинства пациентов в обеих группах отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у больных, получавших инда- памид, отмечено не было, но в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить также, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, т.е. в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы теряет свою метаболическую нейтральность. A.Reyes и соавт. [39] сравнили у больных тяжелой АГ эффективность 4 диуретиков: индапамида, гидрохлороти- азида, циклотиазида и торасемида, причем данные препараты были единственным антигипертензивным средством у этих больных в течение 8-12 нед. Наиболее эффективными оказались торасемид и индапамид. При этом торасемид в отличие от тиазидных диуретиков не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Таким образом, еще раз подтвердили, что торасемид в дозе 2,55 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает гидрохлоротиазиду, хлорталидону и индапамиду. При недостаточном противогипертензивном эффекте монотерапии торасемидом его можно с успехом комбинировать с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами ангиотензиновых рецепторов, блокаторами кальциевых каналов, Р-адреноблокаторами, т.е. с любым препаратом из числа основных противогипертензивных средств. Полагают, что антигипертензивное действие торасемида в определенной степени связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тром- боксана А2 и увеличением высвобождения простацикли- на в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [41]. Поскольку при АГ почки являются одним из органов- мишеней, у больных нередко встречается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в том числе выраженное (СКФ<30 мл/ч), когда назначение тиазидных диуретиков не только неэффективно, но и может способствовать дальнейшему ее снижению. Напротив, петлевые диуретики увеличивают экскрецию натрия у больных с прогрессирующей хронической почечной недостаточностью (ХПН). При ХПН даже при снижении СКФ<10 мл/мин действие торасемида сохраняется, однако может потребоваться назначение препарата в больших дозах. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек, не изменяется. Антиальдостероновое действие торасемида Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является наличие у него антиальдосте- ронового действия [42]. При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз [43]. В настоящее время установлено, что при АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, выявляется так называемый идиопатический гиперальдостеронизм (в отсутствие аденомы надпочечников), который вносит свою лепту в повышение уровня АД. По данным L.Mosso и соавт. [44], у больных АГ 1-й степени частота гиперальдостеронизма составляет 2%, в то время как при АГ 3-й степени - 13,2%, т.е. возрастает в 6,5 раза. Как известно, выраженность ГЛЖ коррелирует с уровнем альдостерона в крови [45]. С антиальдостероновым эффектом торасемида скорее всего связана его способность в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию ЛЖ [46]. Коррекция ГЛЖ у больных АГ позволяет улучшить долгосрочный прогноз у этой категории лиц. Есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию то- расемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22%, что ведет к снижению частоты аритмий [47.]. Наличие ан- тифибротического эффекта у торасемида отличает его от индапамида и гидрохлоротиазида, которые данным эффектом не обладают. О.Н.Ткачева и соавт. изучили влияние торасемида 5-10 мг в комбинации с 10 мг эналаприла и 12-25 мг гидрохлороти- азида в комбинации с 10 мг эналаприла на электролитный баланс, углеводный, липидный и пуриновый виды обмена у женщин с неконтролируемой АГ в постменопаузальном периоде. Через 24 нед терапии было отмечено значительное снижение уровня калия и магния в группе гидрохлоротиази- да (на 11 и 24% соответственно, р<0,05), в то время как в группе торасемида статистически значимых изменений уровня калия и магния выявлено не было. Торасемид не оказывал значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый виды обмена, тогда как в группе тиазидного диуретика было зарегистрировано достоверное повышение индекса инсулинорезистентности и уровня мочевой кислоты. Интересно, что комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазида с эналапри- лом в большей степени улучшала диастолическую функцию ЛЖ, что может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида [17]. Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения, соответственно, образования оксида азота нарушает функцию эндотелия [48]. Поэтому при назначении торасемида, обладающего антиальдостероновым действием, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия. Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут, применяемый с целью снижения АД, не повышает активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками. В целом при гиперальдостеронизме чаще обнаруживается и бывает более выраженным поражение органов-мишеней, чаще выявляются сердечно-сосудистые заболевания [49]. Несомненно, в ряде случаев гиперальдостеронизма (у больных с ХПН и гипер- калиемией, у мужчин с гинекомастией в ответ на применение спиронолактона) альтернативным препаратом может быть торасемид. Механизмы антигипертензивного эффекта торасемида многообразны: • натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови); • уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация); • повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие); • блокада продукции альдостерона; • уменьшение активности РААС; • ингибирование образования тромбоксана А2. Антиальдостероновое действие выделяет торасемид среди многих других диуретиков и обеспечивает его эффективность, антифибротические свойства, улучшение диастолической функции, отсутствие значимого влияния на уровень электролитов, метаболическую нейтральность и благоприятный профиль безопасности. Благодаря этим свойствам торасемид при ХСН должен вытеснить широко применяемый фуросемид. В «недиуретической» (2,5-5 мг/сут) дозе торасемид, плавно снижающий АД, с учетом его метаболической нейтральности и наличия антиальдостероновой активности, отсутствия значимого влияния на электролитный баланс и положительного влияния на состояние органов-мишеней, а также хорошей переносимости является перспективным препаратом для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. В России торасемид зарегистрирован под названием Диувер (фармацевтическая компания «Тева»), выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Основные показания к применению Диувера: отечный синдром различного генеза, включая ХСН и АГ.

About the authors

G. A. Baryshnikova

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Email: bargalan@mail.ru
121359, Russia, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

S. A Chorbinskaya

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

121359, Russia, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

I. I Stepanova

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

121359, Russia, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21

References

Supplementary files