Decreased cardiac mortality with nicorandil in patients with ischemic heart failure

Full Text

Справочная информация Применение стандартов фармакотерапии для лечения сердечной недостаточности (СН), таких как Р-адренобло- каторы (Р-АБ) и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, приводит к снижению уровня смертности среди больных с СН [1-3]. Пациенты с СН ишемической этиологии составляют более 50% случаев СН в Европе и Северной Америке, а также 30-40% случаев СН в Восточной Азии, Латинской Америке и Карибском бассейне [4]. СН ишемической этиологии ассоциируется с более коротким периодом выживаемости, чем СН неишемической этиологии [5]. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и пластика митрального клапана, за исключением аортокоронарного шунтирования (АКШ), недостаточно улучшают показатели сердечной смертности больных с СН ишемической этиологии [6-9]. Недавно сообщалось, что коронарное шунтирование в комбинации с фармакотерапией снижают показатели смертности от сердечно-сосудистой патологии за 10 лет [10]. Более целостный подход необходим для переориентации профилактических и терапевтических стратегий и снижения показателей заболеваемости и смертности больных с СН ишемической этиологии. Нико- рандил содержит комбинацию нитратной группы и открыватель аденозинтрифосфат-чувствительных калиевых каналов сарколеммы. Никорандил является мощным периферическим препаратом, расширяющим коронарные сосуды, используется в качестве антиангинального средства [11]. Недавний метаанализ показал, что применение никорандила в лечении больных с ишемической болезнью сердца не снижало риска реваскуляризации (относительный риск - ОР 0,95, 95% доверительный интервал - ДИ 0,70-1,29) или смертности от всех причин (ОР 0,81, 95% ДИ 0,64-1,02), но снижало развитие сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,77, 95% ДИ 0,69-0,86) [11]. В связи с этим мы проверили влияние перорального применения никорандила на сердечную смертность у пациентов с СН ишемической этиологии. Методы Объекты и протокол исследования Это было ретроспективное исследование. Последовательно в Медицинском университете Фукусимы между 2009 и 2014 г. были отобраны 334 пациента с СН ишемической этиологии, которые были разделены на 2 группы на основании перорального приема никорандила на момент выписки из стационара: группа никорандила (стандартная терапия в сочетании с приемом препарата по 5 мг 3 раза в сутки, п=116) и группа сравнения (только стандартная терапия, п=218). Назначение никорандила осуществлялось по решению лечащего врача, в нашей больнице мы рутинно рекомендовали прием никорандила пациентам с прогрессирующей ишемической болезнью сердца. Диагностика декомпенсированной СН осуществлялась на основании Фремингемской шкалы рисков [12]. Ишемическая этиология заболевания была подтверждена сцинтиграфией миокарда или компьютерной томографией коронарных сосудов сердца - ангиографией и/или коронарной ангиографией. Протокол исследования соответствует этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1975 г., как это было ранее утверждено комитетом института по этике проведения исследований с участием людей. Мы сравнили клинические характеристики между двумя группами. Все пациенты находились под наблюдением вплоть до сердечной смерти до 2016 г. Сердечная смерть подтверждалась независимыми и опытными кардиологами, учитывались только те случаи смерти, которые возникали из-за прогрессирования СН на основании Фремингемской шкалы рисков [12], фибрилляции желудочков, зарегистрированной электрокардиографом или другими имплантируемыми устройствами, а также из-за острого коронарного синдрома. Статистический анализ Тест х2 был использован для сравнения отличий в группах. Данные двух групп сравнивались с использованием ^критерия Стьюдента для независимых выборок и нормального распределения данных и и-критерия Манна-Уитни - при отсутствии нормального распределения данных. Чтобы оценить потенциальную гетерогенность эффектов лечения никорандилом на развитие сердечной смертности, мы провели анализ подгрупп. Связь между приемом никорандила и последующими клинически значимыми переменными, которые различаются в двух группах и/или вообще известными факторами риска, были оценены с применением модели пропорциональных рисков Кокса: возраст, пол, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), наличие поражения ствола левой коронарной артерии (СЛКА), трехсосудистое поражение (ТСП), случаи ЧКВ или АКШ, наличие сахарного диабета (СД) и хронической почечной недостаточности, приме- 0 500 1000 1500 2000 2500 0 500 1000 1500 2000 2500 Количество пациентов Не принимавшие никорандил ■ 1 131= № дни ■ь и ¿X 1Н и дни 3 Принимавшие никорандил ■■ ЛЯ ?1 ц э А? ■к з; 15 г С 0 Группа никорандила 0 Таблица 1. Сравнение клинических характеристик (п=334) Группа пациентов, не принимающих никорандил (п=218) Группа пациентов, принимающих никорандил (п=116) Р Возраст, лет 71,7±11,6 69,8±10,5 0,146 Пол, п (%) 169 (77,5) 86 (74,1) 0,488 Индекс массы тела, кг/см2 23,7±4,6 23,9±4,2 0,708 Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. 132,3±36,1 130,8±35,9 0,716 Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст. 76,2±23,3 72,4±21,5 0,144 Частота сердечных сокращений, уд/мин 82,2±23,8 77,5±21,2 0,071 Ш-М функциональный класс СН Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, п (%) 5 (2,3) 3 (2,6) 0,868 ФВЛЖ, % 43,3±13,6 45,6±14,5 0,211 СЛКА с поражением, п (%) 9 (4,1) 10 (8,6) 0,134 ТСП, п (%) 45 (20,6) 40 (34,5) 0,008 ЧКВ, п (%) 159 (72,9) 86 (74,1) 0,813 АКШ, п (%) 27 (12,4) 42 (36,2) <0,001 Сопутствующие заболевания Гипертония, п (%) 194 (89,0) 105 (90,5) 0,665 СД, п (%) 128 (58,7) 79 (68,1) 0,092 Дислипидемия, п (%) 193 (88,5) 107 (92,2) 0,286 Фибрилляция предсердий, п (%) 64 (29,4) 27 (23,3) 0,235 Хроническая болезнь почек, п (%) 151 (69,3) 78 (67,2) 0,704 Диализ, п (%) 28 (12,8) 16 (13,8) 0,865 Анемия, п (%) 141 (64,7) 78 (67,2) 0,639 Курение, п (%) 155 (71,1) 74 (63,8) 0,171 Лекарственные препараты Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, п (%) 123 (56,4) 71 (61,2) 0,417 Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, п (%) 67 (30,7) 36 (31,0) 1,000 Антагонисты альдостерона, п (%) 91 (41,7) 42 (36,2) 0,325 Р-АБ, п (%) 176 (80,7) 102 (87,9) 0,094 Блокаторы медленных кальциевых каналов, п (%) 94 (43,1) 47 (40,5) 0,727 Диуретики, п (%) 153 (70,2) 79 (68,1) 0,694 Инотропные агенты, п (%) 27 (12,4) 11 (9,5) 0,426 Антиагрегантные агенты, п, (%) 186 (85,3) 113 (97,4) <0,001 Антикоагулянты, п (%) 97 (44,5) 50 (43,1) 0,807 Препараты для лечения диабета, п (%) 92 (42,2) 59 (50,9) 0,135 Статины, п (%) 132 (60,6) 88 (75,9) 0,005 Нитраты, п (%) 44 (20,2) 34 (29,3) 0,077 Лабораторные данные Мозговой натрийуретический пептид типа В, пг/мл* 306,5 (865,1) 377,5 (619,8) 0,374 С-реактивный белок, мг/дл* 0,32 (1,19) 0,21 (0,78) 0,132 Общий белок, г/дл 7,0±0,8 7,0±0,7 0,816 Натрий, мЭкв/л 138,2±4,2 138,6±3,5 0,492 *Данные представлены в виде медианы (межквартильный размах). нение диализа и использование Р-АБ, статинов, анти- агрегантных препаратов и нитратов. Значение р<0,05 рассматривалось как статистически значимое для всех сравнений. Анализ проводили с помощью статистического пакета программного обеспечения (SPSS версия 21.0, 1ВМ, Армонк, Нью-Йорк, США). Результаты Как показано в табл. 1, группа пациентов, принимавших никорандил, имела более высокую частоту ТСП, случаев АКШ, использования антиагрегантных препаратов и стати- нов, также чаще выявлялся СД, выше частота применения Р-АБ и нитратов. В то же время возраст, пол, функциональный класс СН, согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, другие сопутствующие заболевания, параметры концентрации натрийуретического пептида типа В, С-реактивного белка, общего белка, натрия и ФВЛЖ не отличались в двух группах. В течение периода наблюдения (среднее значение - 963 дня) было зарегистрировано 56 сердечных смертей (13 в группе никорандила и 43 - в группе сравнения). Как видно на рис. 1, показатель сердечной смертности был значительно ниже в группе никорандила, чем в группе сравнения (р=0,032). В анализе с использованием модели пропорциональных рисков Кокса (табл. 2) никорандил выступал в роли фактора, предотвращающего сердечную смерть (ОР 0,512, 95% ДИ 0,275-0,953, р=0,035). Взаимосвязь между приемом никорандила и клинически значимыми переменными была смоделирована по методу регрессии Кокса, как показано в табл. 2, для сердечной смертности. В анализе подгрупп не было обнаружено взаимосвязи между приемом никорандила и другими важными переменными, влияющими на уровень сердечной смертности в любой подгруппе. В подгруппе пациентов с наличием АКШ в анамнезе (рис. 2) сердечная смертность была значительно ниже при приеме никорандила, чем без такового (р=0,019), и имела тенденцию к снижению у пациентов без АКШ в анамнезе (р=0,133). Обсуждение В настоящем исследовании прежде всего мы показали, что пероральный прием никорандила ассоциирован с более низкой смертностью от сердечно-сосудистой патологии у больных с СН ишемической этиологии, и этот результат соответствовал нескольким подгрупповым анализам по таким показателям, как ФВЛЖ, ЧКВ и АКШ, наличие сопутствующей патологии - СД, использование Р-АБ и статинов. Внутривенное введение ни- корандила показано пациентам, страдающим декомпенсированной СН независимо от ишемической этиологии, и положительно влияет на насосную функцию сердца, функциональный класс СН, согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, функцию левого желудочка, микрососудистую циркуляцию в миокарде, давление заклинивания в легочных капиллярах, давление в легочной артерии и периферическое сопротивление [13]; пероральный прием никорандила уменьшает вероятность возникновения комбинированной конечной точки в виде смерти от любых причин и случаев госпитализации, связанной с сердечной патологией (ОР 0,35, 95% дИ 0,16-0,54) [13]. Пероральный прием никоранди- ла подавляет активность симпатической нервной системы, предотвращает ремоделирование левого желудочка у пациентов с СН (ФВЛЖ<45%, ишемическая этиология 43,5%) и может уменьшить частоту сердечных событий (сердечная смертность, ОР 0,502, 95% ДИ 0,268-0,940; клинически значимые неблагоприятные сердечные эффекты, ОР 0,436, 95% ДИ 0,266-0,715) [14]. Данные предыдущих исследований [13, 14] отчасти совпадают с нашими результатами. Ранее были продемонстрированы благоприятные эффекты никоранди- ла на сердечно-сосудистую систему, такие как: снижение преднагрузки и посленагрузки, улучшение перфузии миокарда, защита кардиомиоцитов от ишемического повреждения, предотвращение Са2+-перегрузки путем открытия аденозинтрифосфат-чув- ствительных калиевых каналов, противовоспалительный, антипролиферативный, антиапоптозный и антиаритмический эффекты, защитное действие на эндотелий сосудов, митохондриальные и энергомодулирующие функции, сохранение функции почек [11, 13, 14]. Ограничения исследования Существует несколько ограничений в настоящем исследовании. Во-первых, это нерандомизированное и ретроспективное исследование одного учреждения, так как выборка объектов анализа была относительно небольшой и есть потенциальная вероятность систематической ошибки и факторов, которые могут оказывать влияние на наши выводы. Во-вторых,мы провели это исследование, используя только переменные, полученные на этапе госпитализации, без учета изменений медицинских параметров и лечения после выписки. В-третьих, наши результаты не установили причинно-следственную связь между использованием нико- рандила и улучшением показателей сердечной смертности. Таким образом, результаты настоящего анализа следует рассматривать как предварительные и требующие дальнейшего исследования с большей выборкой и рандомизацией. Выводы Никорандил снижает смертность от сердечно-сосудистой патологии у больных с СН ишемической этиологии. Благодарности Авторы благодарят K.Watanabe, Т.Мшга и H.Kobayashi за их значительный вклад в оказание технической помощи. Таблица 2. Анализ подгрупп по частоте сердечной смерти: прием никорандила Фактор Подгруппа n ОР 95% ДИ p Взаимосвязь значений p Общее количество 334 0,512 0,275-0,953 0,035 - Возраст >75 143 0,807 0,344-1,890 0,621 0,252 <75 191 0,380 0,153-0,942 0,037 Пол мужской 255 0,449 0,216-0,932 0,032 0,403 женский 79 0,737 0,213-2,547 0,629 ФВЛЖ снижена 244 0,623 0,325-1,192 0,153 0,405 сохранена 90 0,245 0,029-2,102 0,200 СЛКА есть 19 1,240 0,000-3,420 0,581 0,968 нет 315 0,492 0,259-0,934 0,030 ТСП есть 85 0,672 0,244-1,849 0,441 0,482 нет 249 0,425 0,188-0,962 0,040 ЧКВ да 245 0,556 0,272-1,138 0,108 0,646 нет 89 0,422 0,120-1,483 0,179 АКШ да 69 0,181 0,036-0,897 0,036 0,128 нет 265 0,718 0,366-1,409 0,336 СД есть 207 0,412 0,177-0,957 0,039 0,361 нет 127 0,742 0,296-1,858 0,523 Хроническая почечная недостаточность есть 229 0,434 0,217-0,871 0,019 0,206 нет 105 1,252 0,280-5,596 0,769 Диализ да 44 0,338 0,073-1,568 0,166 0,595 нет 290 0,557 0,282-1,100 0,092 Ь-АБ да 278 0,483 0,229-1,022 0,057 0,469 нет 56 0,830 0,273-2,523 0,743 Статины да 220 0,720 0,324-1,604 0,422 0,425 нет 114 0,400 0,139-1,153 0,090 Антиагрегантные препараты да 299 0,600 0,316-1,140 0,119 0,907 нет 35 0,041 0,000-215,058 0,464 Нитраты да 78 0,551 0,188-1,616 0,277 0,814 нет 256 0,474 0,219-1,027 0,058 Конфликт интересов Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих друг с другом интересов. Одобрение комитета по этике и согласие на участие. Протокол исследования соответствует этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1975 г., как это ранее было утверждено комитетом института по этике проведения исследований с участием людей (Фукусимский медицинский университет).

About the authors

A. Yoshihisa

Fukushima Medical University

Email: yoshihis@fmu.ac.jp
Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

Y. Sato

Fukushima Medical University

Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

S. Watanabe

Fukushima Medical University

Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

T. Yokokawa

Fukushima Medical University

Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

T. Sato

Fukushima Medical University

Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

S. Suzuki

Fukushima Medical University

Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

M. Oikawa

Fukushima Medical University

Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

A. Kobayashi

Fukushima Medical University

Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

Y. Takeishi

Fukushima Medical University

Department of Cardiovascular Medicine 1 Hikarigaoka, Fukushima 960-1295, Japan

References

Supplementary files