The role of antagonists of mineralocorticoid receptors in the pharmacotherapy of chronic heart failure

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из наиболее актуальных проблем в кардиологии. Являясь осложнением органических болезней сердца и ряда хронических заболеваний других органов (легких, печени, почек, эндокринных желез, системы крови), данное состояние имеет широкое распространение во всем мире и в нашей стране [1]. Так, по данным исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН в Российской Федерации распространенность ХСН I-IV функционального класса (ФК) составила 7% случаев (7,9 млн человек), клинически выраженная ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн), распространенность терминальной ХСН (III-IV ФК) достигает 2,1% случаев (2,4 млн). Наиболее часто ХСН встречается в возрастной группе старше 60 лет, особенно у женщин [2]. Несмотря на достижения мировой медицины в области лечения ХСН и общую тенденцию к снижению летальности, смертность при данной патологии остается достаточно высокой. Так, в РФ средняя годовая смертность среди пациентов с ХСН I-IV ФК составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной хронической недостаточностью кровообращения - 12% [2]. В настоящее время ХСН рассматривается как симптомокомплекс с неблагоприятным прогнозом. Следует отметить и экономическую сторону проблемы ХСН. Затраты на лечение пациентов с данной патологией составляют в среднем 1-2% от суммы всех расходов на здравоохранение во всем мире [3]. Основными причинами развития ХСН в России являются артериальная гипертензия (95,5%) и ишемическая болезнь сердца - ИБС (69,7%) [4], перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) или острый коронарный синдром (15,3%), сахарный диабет (15,9%). У большинства больных отмечается комбинация артериальной гипертензии и ИБС [5]. Хроническая и пароксизмальная фибрилляция предсердий в 12,8% случаев может стать причиной недостаточности кровообращения [6]. Менее распространенные кардиальные причины - это миокардиты (3,6%), кардиомиопатии [7], токсические поражения миокарда разной этиологии, клапанные пороки сердца с преобладанием аортального и митрального (4,3%) [8]. Кроме того, ХСН является нередким осложнением и других заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (13%), перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (10,3%), анемии (12,3%) [6]. Около 1/2 больных с ХСН имеют фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40% (ХСН с низкой ФВ - ХСН-нФВ). В основе этого состояния лежит систолическая или, чаще, смешанная систолодиастолическая дисфункция. У другой 1/2 пациентов отмечается форма ХСН, при которой ФВ сохранена - ХСН-сФВ (ФВЛЖ>50%) - или в пределах промежуточных значений - ХСН-пФВ (ФВЛЖ от 40 до 49%). В патогенезе данных форм ХСН преобладает нарушение диастолы. Примерно в 2/3 случаев причиной ХСН-нФВ является ИБС, особенно в сочетании с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Другие, менее распространенные причины данной формы ХСН - вирусные инфекции, злоупотребление алкоголем, терапия антибластомными средствами (доксорубицином или трастузумабом), идиопатическая дилатационная кардиомиопатия. Этиология ХСН-сФВ и ХСН-пФВ отличается от систолической формы ХСН. Пациенты, как правило, старше по возрасту и реже имеют ИБС, чаще - артериальную гипертензию и фибрилляцию предсердий. К более редким причинам ХСН-сФВ и ХСН-пФВ относятся гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатии, констриктивный перикардит, гидроперикард, тиреотоксикоз, инфильтративные заболевания, метастатические поражения миокарда и другие патологии [9]. Известно, что в возникновении и прогрессировании ХСН имеет место последовательное развитие следующих событий: повреждение структуры и/или дисфункция сердца, проявляющиеся нарушением способности к наполнению или опорожнению, уменьшение сердечного выброса и/или повышение внутрисердечного давления, дисбаланс нейрогуморальных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы [2]. Следует отметить, что в организме человека имеются два нейрогормональных противовеса, которые в норме находятся в сбалансированном состоянии. При нарушении насосной функции сердца имеет место избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатоадреналовой системы и увеличение секреции вазопрессина, что приводит к морфофункциональным изменениям в системе кровообращения, необходимым для поддержания длительной компенсации. Однако с течением времени эти изменения приобретают дезадаптивный характер, что в конечном итоге приводит к прогрессированию ХСН [2, 10]. Кроме того, важную роль в развитии недостаточности кровообращения играет истощение резервов противодействующей системы натрийуретических пептидов, вазодилатирующих простаноидов, оксида азота и других защитных факторов [2, 10, 11]. Согласно многочисленным литературным данным, особое место в возникновении и прогрессировании ХСН отводится РААС, избыточная активность которой отмечается у большинства пациентов. Ангиотензин II обладает разными эффектами, включая вазоконстрикцию, увеличение общего периферического сосудистого сопротивления, стимуляцию секреции альдостерона. В свою очередь, избыточное содержание альдостерона в организме приводит к задержке натрия и воды почками, увеличению объема циркулирующей крови, усиленному выведению ионов калия и магния из организма. Повышенное содержание альдостерона и ангиотензина II является причиной гипертрофии сердца и сосудов, что в свою очередь способствует прогрессированию ХСН. Известно, что гиперальдостеронизм является одним из значимых факторов эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, нарушения ритма сердца и внезапной смерти [2, 10-12]. Основными задачами лечения ХСН на современном этапе являются предотвращение прогрессирования заболевания, уменьшение симптомов и повышение качества жизни, торможение и обратное развитие ремоделирования органов-мишеней, уменьшение количества госпитализаций и снижение смертности [1, 9, 13]. В основе лечения любой формы ХСН, независимо от величины фракции выброса, лежит коррекция заболевания, являющегося причиной недостаточности кровообращения. Важное место в комплексном лечении ХСН занимает лекарственная терапия. Выбор средств и объем медикаментозной терапии зависят от формы и тяжести ХСН. Основными классами лекарственных средств, доказавших способность снижать смертность и улучшать прогноз жизни пациентов с ХСН-нФВ, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II), b-адреноблокаторы (b-АБ), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР), антагонисты рецепторов неприлизина, ивабрадин [7, 9]. Основную роль в терапии ХСН играют ИАПФ, БРА, АМКР и b-АБ, поскольку действие данных лекарственных средств направлено на подавление избыточной активности симпатоадреналовой системы и РААС - ведущих звеньев патогенеза ХСН [13]. Кроме того, к дополнительным средствам, улучшающим прогноз заболевания, относятся диуретики, сердечные гликозиды, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты и антикоагулянты. Данные препараты рекомендованы пациентам с симптомной ХСН-нФВ (II-IV ФК) в определенных клинических ситуациях. ИАПФ и БРА (валсартан, лозартан, кандесартан) в максимально переносимых дозах применяются у всех больных независимо от ФК ХСН. БРА рекомендуют использовать в случае непереносимости ИАПФ [14-16]. При клинически выраженной ХСН-нФВ (II-IV ФК) в схему лечения должны быть включены АМКР (спиронолактон, эплеренон) и b-АБ (бисопролол, метопролола сукцинат замедленного высвобождения, карведилол и небиволол) в сочетании с ИАПФ (БРА) [1, 13, 17-19]. В случае непереносимости или недостаточной эффективности b-АБ при частоте сердечных сокращений более 70 уд/мин в схему лечения может быть включен ивабрадин [1, 13, 20]. Применение препаратов группы АМКР является одним из ведущих направлений патогенетической терапии при ХСН [21]. Альдостерон синтезируется преимущественно в коре надпочечников, но также содержится в головном мозге, стенке сосудов, сердце, что обусловливает его местные аутокринные и паракринные эффекты. Рецепторы к альдостерону локализованы как в эпителиальных, так и неэпителиальных тканях, включая почки, толстый кишечник, сосуды, головной мозг, сердце и жировую ткань, которые с одинаковой аффинностью связываются как с минералокортикостероидами, так и глюкокортикостероидами. Хорошо известно действие альдостерона на почки, включая реабсорбцию натрия и сопутствующую экскрецию калия и ионов водорода. В то же время минералокортикоид альдостерон является одним из ведущих нейрогуморальных факторов, с которым связывают активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы, увеличение свободно-радикального окисления. Это провоцирует развитие воспаления, усугубление течения процессов ремоделирования, снижение глобальной и региональной систолической и диастолической функций ЛЖ, апоптоз миокардиоцитов и фиброз [22]. По мнению ряда экспертов [23], многие из патофизиологических процессов в ходе постинфарктного ремоделирования ЛЖ связаны не с эффектами ангиотензина II, как считалось ранее, а с эффектами альдостерона. К группе АМКР относят 3 основных препарата: спиронолактон, эплеренон и канренон [24]. Спиронолактон представляет собой неселективный конкурентный АМКР, который структурно сходен с прогестероном и метаболизируется в печени в активные метаболиты. Кроме того, спиронолактон действует и как антагонист андрогеновых рецепторов, слабый антагонист кортикостероидных рецепторов и агонист прогестероновых рецепторов. Такое действие спиронолактона на рецепторы обусловливает также развитие его побочных эффектов, включая гиперкалиемию, гипонатриемию, гинекомастию, импотенцию, нарушение менструального цикла, гирсутизм и снижение либидо [25]. Канренон представляет собой активный метаболит спиронолактона, который характеризуется длительным периодом полувыведения и в настоящее время доступен только в Европе. Эплеренон - производное спиронолактона, считается селективным АМКР с ограниченной перекрестной реактивностью для андрогенных и прогестероновых рецепторов и потому не оказывает многих клинически значимых побочных эффектов, связанных с влиянием на половую сферу, которые отмечаются при использовании спиронолактона [26]. Эплеренон связывает минералокортикоидные рецепторы более длительно и сильно, чем их естественный агонист альдостерон, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение плазменной концентрации альдостерона, особенно в начале применения препарата, впоследствии синтез альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляется. Преимущество эплеренона состоит в его высокой селективности к рецепторам альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона при этом составляет менее 1%, а к андрогеновым рецепторам - менее 0,1%. Этим объясняются лучшая переносимость эплеренона и меньшая частота развития побочных эффектов, чем при приеме спиронолактона [27]. Несмотря на множество побочных эффектов АМКР, наибольшее беспокойство клиницистов вызывает гиперкалиемия. Частота развития гиперкалиемии в ходе крупных клинических исследований и в общей практике варьирует от 2 до 12% [28, 29]. Особенно актуальной эта проблема становится при назначении этой группы лекарств у пожилых людей, при нарушении функции почек, одновременном применении с препаратами, ингибирующими систему РААС (ИАПФ и БРА), также провоцирующими гиперкалиемию [30]. В связи с этим назначение АМКР, и в частности эплеренона, производится под контролем уровня калия. В целом же эплеренон имеет ряд преимуществ перед спиронолактоном (см. таблицу). Доказательствами целесообразности применения эплеренона для лечения больных с ХСН II-IV ФК по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association - NYHA) стали результаты исследования, в котором он сравнивался со спиронолактоном [31]. Целью этого исследования, включавшего 321 больного, была оценка эффективности и безопасности эплеренона у пациентов со стабильным течением ХСН. Препарат назначался в дозах 25, 50 и 100 мг/сут в дополнение к стандартной терапии, включающей ИАПФ, диуретики и дигоксин. Пациентам из группы контроля назначали спиронолактон 25 мг/сут или плацебо. Через 12 нед от начала лечения в группах эплеренона и спиронолактона отмечались значительное снижение уровня натрийуретического пептида, а также увеличение уровня альдостерона и ренина мочи по сравнению с плацебо. Различия становились достоверными при приеме эплеренона в дозе 50 мг/сут и выше. У мужчин, получавших спиронолактон, увеличение уровня тестостерона встречалось чаще, чем в группе эплеренона. По влиянию на толерантность к физическим нагрузкам группы не отличались. Терапевтические эффекты эплеренона изучались также в плацебо-контролируемом клиническом исследовании EMPHASIS-HF [32, 33]. В исследование были включены 2737 пациентов с ХСН II ФК, выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ 26,1%) и с разнообразной коморбидной патологией, что полностью соответствует реальной клинической практике. При этом 94% пациентов в группе активного лечения АМКР перед включением в исследование принимали ИАПФ или БРА и в 86,6% случаев - b-АБ. Эплеренон у большинства пациентов назначался в дозе 25 мг 1 раз в день, затем доза увеличивалась через 4 нед до 50 мг 1 раз в день при условии, что уровень калия в сыворотке не превышал 5,0 ммоль/л. Впоследствии исследователи оценивали состояние пациентов каждые 4 мес. Дозу исследуемого препарата снижали, если уровень калия в сыворотке составлял от 5,5 до 5,9 ммоль/л, и временно отменяли препарат, если уровень калия в сыворотке составлял 6,0 ммоль/л или выше. Уровень калия повторно измерялся в пределах 72 ч после снижения дозы или отмены препарата, и исследуемый препарат повторно назначали лишь в том случае, если уровень калия был ниже 5,0 ммоль/л. Главным результатом исследования стало то, что, хотя пациенты принимали адекватную рекомендованную терапию, присоединение к лечению селективного АМКР эплеренона в средней дозе 39,1±3,8 мг/сут (25-50 мг) в значительной степени улучшило клиническое течение заболевания и прогноз больных с ХСН. Применение эплеренона сопровождалось снижением риска смерти от сердечно-сосудистых причин и/или госпитализации из-за ХСН на 37% (p<0,001). При этом терапия эплереноном приводила как к снижению риска смерти, так и снижению числа госпитализаций больных с ХСН по любой причине соответственно на 24% (p=0,008) и 23% (p<0,001). Важным является и тот факт, что на терапии эплереноном частота возникновения мерцательной аритмии была ниже, чем в группе сравнения: 25 (2,7%) из 911 против 40 (4,5%) из 883. Проведение последующего анализа показало, что эффект применения эплеренона прослеживался во всех группах больных и не зависел от возраста, пола, расовой принадлежности, этиологии ХСН, сопутствующей терапии, уровня артериального давления, функции почек и ФВЛЖ (больше или меньше 35%). Терапия АМКР чаще приводила к развитию гиперкалиемии по сравнению с плацебо. Повышение уровня калия более 5,5 ммоль/л в исследовании было зарегистрировано у 158 (11,8%) пациентов в группе эплеренона и у 96 (7,2%) больных в группе плацебо (p<0,001). Это требовало коррекции дозы препарата, но не служило причиной прекращения лечения эплереноном. Терапия эплереноном не провоцировала развитие гинекомастии и не сопровождалась ухудшением функции почек. Следовательно, добавление эплеренона к рекомендованной схеме лечения у пациентов с ХСН II ФК по NYHA приводило к статистически достоверным и клинически значимым благоприятным эффектам. Эти данные были подтверждены результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EPHESUS у больных с острым ИМ (ОИМ), осложнившимся развитием сердечной недостаточности и систолической дисфункцией ЛЖ. В рамках EPHESUS оценивали влияние эплеренона на заболеваемость и смертность пациентов с данной патологией [31]. В исследование были включены 6632 пациента с ФВЛЖ≤40% и признаками ХСН, которые были рандомизированы в 2 группы: 1-я - эплеренона (25-50 мг/сут; n=3313), 2-я - плацебо (n=3319) в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Включение пациентов проводилось в среднем на 7-е сутки после ОИМ. Основными объектами испытания явились оценка влияния эплеренона на общую смертность и комбинированный показатель сердечно-сосудистой смертности, а также повторные госпитализации по поводу сердечной недостаточности, ОИМ, инсульта или желудочковых нарушений ритма сердца. В результате за время наблюдения в группе эплеренона скончались 478 пациентов, в группе плацебо - 554 (относительный риск - ОР 0,85; 95% доверительный интервал - ДИ 0,75-0,96; р=0,008), из них от сердечно-сосудистых причин умерли соответственно 407 и 483 пациента (ОР 0,83; 95% ДИ 0,72-0,94; р=0,005). Применение эплеренона сопровождалось уменьшением комбинированных показателей сердечно-сосудистой смертности и частоты сердечно-сосудистых госпитализаций (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95; р=0,002), общей смертности и частоты любых госпитализаций (ОР 0,92; 95% ДИ 0,86-0,98; р=0,02), а также риска внезапной сердечной смерти (ОР 0,79; 95% ДИ 0,64-0,97; р=0,03). Статистически значимого отличия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма не отмечалось. В группах плацебо и эплеренона число случаев эректильной дисфункции и гинекомастии у мужчин было практически одинаковым. На основании полученных результатов был сделан вывод о том, что добавление эплеренона к стандартной медикаментозной терапии у пациентов с ОИМ, осложненным развитием дисфункции ЛЖ или ХСН, сопровождается снижением смертности и заболеваемости. Современным качественным препаратом, содержащим эплеренон, является препарат Эспиро, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» АО, Польша). Он полностью биоэквивалентен оригинальному препарату. Препарат Эспиро показан в дополнение к стандартной терапии для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с ХСН II ФК по NYHA (ФВЛЖ<35%), а также с ИМ (ФВЛЖ<40%). Основными противопоказаниями к применению служат клинически значимая гиперкалиемия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность. Препарат принимают внутрь, начальная доза 25 мг/сут с увеличением до целевой поддерживающей дозы 50 мг/сут через 4 нед под контролем уровня калия в крови. Максимальная суточная доза препарата составляет 50 мг. Контроль уровня калия в сыворотке крови проводится до начала терапии, через 1 нед, через 4 нед и при изменении дозы препарата, далее - периодически. Таким образом, селективный АМКР эплеренон (Эспиро) имеет целый ряд преимуществ перед спиронолактоном. Современная доказательная база, лучший профиль безопасности, хорошая переносимость и предсказуемый эффект позволяют рекомендовать этот препарат как средство выбора для блокады альдостерона в требующих этого клинических ситуациях.

About the authors

G. A Batishcheva

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

O. A Mubarakshina

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mubarakshina@mail.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

M. N Somova

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: somova_marina@inbox.ru
394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

Yu. M Dronova

Voronezh State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

References

Supplementary files