Rational antihypertensive therapy: combined drugs in focus

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) продолжает доминировать среди причин смертности и инвалидизации населения, доля летальных исходов от осложнений АГ в России составляет около 40%. По данным ряда эпидемиологических исследований, в России и Европе целевого уровня артериального давления (АД) достигают не более 20% пациентов с АГ, что во многом связано с нерациональным выбором лекарственных средств, ошибками в выборе дозирования, а также с недостаточным использованием их приоритетных комбинаций. Поэтому наиболее актуальным в современной кардиологии остается поиск новых методов лечения АГ [1, 2]. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертензии целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также больных сахарным диабетом (СД) признаны величины, не превышающие 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста - 140/90 мм рт. ст. Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата возможно лишь у 5-50% пациентов с 1 и 2-й степенью тяжести АГ, а у пациентов с 3-й степенью тяжести АГ при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков сердечно-сосудистых осложнений монотерапия эффективна лишь в редких случаях. Еще в 1989 г. данные исследования Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в результате лечения уровня АД в прогнозе АГ и отчетливо продемонстрировали высокие показатели сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позднее эти положения были подтверждены в исследованиях НОТ, MARPHY, MRC I-II, COOPE, HOPE, EUROPA, SHEP. Комбинированная схема применения антигипертензивных средств как инструмент нормализации повышенного АД всегда присутствовала в фармакотерапевтическом арсенале АГ, однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ пересматривались. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации, в полной дозе или добавляют 3-й препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2-3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам можно назначать комбинированную терапию уже на первом этапе лечения. Для более простого принятия решения о том, как же лечить больного АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать алгоритм (см. рисунок). Даже если пациент пришел впервые, у нас есть возможность измерить АД и предварительно оценить степень сердечно-сосудистого риска. Если риск низкий или умеренный, мы можем начать с изменения образа жизни, если риск высокий или очень высокий, необходимо сразу назначить медикаментозное лечение [1, 3, 4]. Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов, вклад каждого из них в ожидаемый результат, разные, но взаимодополняющие механизмы действия, более высокая эффективность по сравнению с таковой монотерапии каждым из компонентов, сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия, усиление органопротективных свойств, уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости. В табл. 1 приведены нежелательные последствия применения основных классов препаратов и возможности их устранения. В патогенезе АГ важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой (САС). Процесс активации вызывается такими неблагоприятными факторами, как снижение сердечного выброса, ишемия органов, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В результате происходит образование ангиотензина II (АТ II) - биологически активного вещества, которое является мощным вазоконстриктором, стимулирует выброс альдостерона, а также повышает активность САС (стимулирует выброс норадреналина). Норадреналин, в свою очередь, может активировать РААС (стимулирует синтез ренина). В конечном итоге повышение активности этих двух систем организма вызывает мощную вазоконстрикцию, увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и рост АД [1]. Трипликсам® - новый комбинированный препарат, состоящий из дигидропиридинового антагониста кальция (АК), диуретика и ингибитора АПФ (ИАПФ), благодаря разным взаимодополняющим антигипертензивным механизмам действия широко применяется для лечения АГ. Основным свойством амлодипина, входящего в состав комбинированного препарата Трипликсам®, является способность обратимо ингибировать ток кальция через медленные кальциевые каналы. К настоящему времени амлодипин приобрел большую популярность для лечения АГ как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированных препаратов. Это обусловлено, с одной стороны, его высокой клинической эффективностью, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых побочных эффектов [1, 4, 5]. Вторым компонентом комбинированного препарата Трипликсам® является диуретик - индапамид. Антигипертензивный эффект индапамида обусловлен, с одной стороны, натрийуретическим действием, которое устраняет перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперреактивность к различным вазопрессорным агентам (катехоламинам, ангиотензину II и др.), с другой - прямым вазодилатирующим действием благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и простагландина Е2 в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора. Третий компонент, входящий в состав комбинированного препарата Трипликсам®, - периндоприла аргинин. Основные эффекты периндоприла обусловлены блокадой АПФ: устранение вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия ангиотензина II, усиление сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия брадикинина и других эндогенных вазодилататоров (простагландинов J2 и E2, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации), а также опосредованной блокадой активности САС путем торможения синтеза норадреналина. Фармакокинетика комбинированного препарата Трипликсам® Комбинированное применение амлодипина + индапамида + периндоприла аргинина не изменяет их фармакокинетические характеристики по сравнению с раздельным приемом этих лекарственных средств. Амлодипин, входящий в состав трехкомпонентного препарата Трипликсам®, при приеме внутрь полностью всасывается в тонком кишечнике, его биодоступность колеблется от 60 до 80%. Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном назначении с пищей. Плазменные концентрации амлодипина достигают максимума примерно через 6 ч после приема препарата внутрь. Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы крови (>95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг массы тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. С другой стороны, он плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а значит, не оказывает влияние на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности. Период полужизни амлодипина в плазме крови достигает 35-52 ч. Единственный путь элиминации амлодипина из организма - метаболизм в печени с образованием по меньшей мере 10 неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Основные параметры фармакокинетики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек [1-3]. Индапамид: после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ; биодоступность - 93%. Индапамид проходит через гистогематические барьеры (в том числе плацентарный), проникает в грудное молоко, метаболизируется в печени, период полувыведения: 14-18 ч. Почками выводится 60-80% в виде метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5%), через кишечник - 20%. У больных с хронической сердечной недостаточностью (ХПН) фармакокинетика не меняется и не кумулирует [1-3]. Периндоприла аргинин: около 25% периндоприла после приема внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность препарата составляет 65-70%. В процессе метаболизма 20% трансформируется в активный метаболит - периндоприлат, а остальное количество - в 5 неактивных соединений. Период полужизни периндоприла составляет 1 ч. Связь периндоприлата с белками плазмы крови - незначительная, с АПФ - менее 30%. Объем распределения свободного периндоприлата - 0,2 л/кг, периндоприлат выводится почками. Диссоциация периндоприлата, связанного с АПФ, медленная, вследствие этого «эффективный» период полувыведения составляет 25 ч. Повторное назначение периндоприла не приводит к его кумуляции. Выведение периндоприлата замедляется у больных пожилого возраста, а также у больных с ХСН и ХПН [1-3]. Рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем, что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке 2 и более лекарственных средства. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений. Конечно, комбинированная терапия необходима для достижения и поддержания целевого уровня АД, однако следует помнить, что комбинированная терапия - это прием как минимум 2 лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной. Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: • взаимодополняющее действие препаратов; • улучшение результата при совместном применении препаратов; • усиление органопротективных свойств; • препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций. Применение комбинации 2 препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммированию (1+1=2) и потенцированию эффекта (1+1=3). В связи с этим достаточно условно можно выделить рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов (табл. 2). Комбинированная терапия не всегда означает усиление антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений. К достоинствам низкодозированных комбинированных антигипертензивных препаратов можно отнести следующие: простота и удобство приема для пациента, облегчение титрования доз, повышение приверженности пациентов лечению, уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов, снижение риска использования нерациональных комбинаций, уверенность в оптимальном и безопасном режиме дозирования, снижение стоимости препарата. Недостатками являются фиксированные дозы компонентов, трудности в определении причины нежелательных явлений, предпосылки для назначения комбинированного препарата 1 раз в сутки, при назначении отдельных компонентов (в случае монотерапии) 2 или даже 3 раза в сутки. Дополнительными требованиями к комбинированным препаратам являются отсутствие непредсказуемых фармакокинетических взаимодействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов (табл. 3). Дигидропиридиновый АК + тиазидный диуретик + ИАПФ - высокоэффективная комбинация, обеспечивающая воздействие на 3 основных патофизиологических механизма АГ: вазоспазм, задержку натрия и воды и активацию РААС. Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы РААС. Частота контроля АГ повышается до 80%. ИАПФ устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при монотерапии диуретиками. Диуретик устраняет задержку жидкости, а также потенцирует блокаду медленных кальциевых каналов в гладкомышечной клетке, что, с одной стороны, нивелирует побочное действие АК, а с другой - потенцирует его антигипертензивный эффект. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и диабетической нефропатией. Потенциально полезным комбинированным препаратом такого состава является Трипликсам® Лаборатории Сервье (амлодипин + индапамид + периндоприла аргинин). Показания для преимущественного назначения препарата Трипликсам® отражены в табл. 4. Немаловажное значение имеет предполагаемая приверженность пациентов лечению АГ. Если она низкая, то следует более активно рекомендовать применение фиксированных комбинаций. Органопротективные эффекты комбинированного препарата Трипликсам® Изучение в клинических исследованиях дигидропиридинового АК (амлодипин) + диуретика (индапамид) и ИАПФ (периндоприл) доказало их высокую эффективность в лечении АГ. По данным сравнительных исследований (ALLHAT, TOMHS, VALUE) [1], амлодипин показал гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ИАПФ, БРА, диуретиков и b-АБ. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического АД (САД), так и диастолического АД (ДАД); табл. 5. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании L.Horwitz и соавт. [6] при применении 5-10 мг амлодипина в течение 10 нед снижение САД составило 13,1 мм рт. ст., ДАД - 12,2 мм рт. ст., а в исследовании G.Habeler и соавт. [1] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес САД понизилось на 30,5 мм рт. ст., а снижение ДАД составило 20,7 мм рт. ст. Амлодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения, что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером 1 раз в сутки) [1, 4]. В исследовании F.Leenen и соавт. [1] при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на 2-е сутки отмены препарата. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипином наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза-концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении стоя на 1,1, 4,8 и 8,0 мм рт. ст. при применении 2,5, 5 и 10 мг амлодипина соответственно [1]. Амлодипин в дозах, обычно применяемых для лечения АГ, оказывает весьма благоприятное действие на почечную функцию. Использование амлодипина при почечной недостаточности, таким образом, не противопоказано (табл. 6) [1]. Исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) продемонстрировало позитивные результаты применения периндоприла в комбинации с амлодипином [7]. Среди пациентов, принимавших участие в исследовании, преобладали пожилые мужчины. Кроме того, обращала на себя внимание большая, чем в популяции, распространенность СД типа 2 и заболеваний периферических артерий. Важно и то, что большинство рандомизированных пациентов имели избыточную массу тела, нарушения липидного и углеводного обмена, т.е. многие из них отвечали современным критериям метаболического синдрома. Результаты исследования показали значительное достоверное различие по конечным точкам в пользу комбинации амлодипин + периндоприл. Так, общая смертность была ниже на 11%, частота нефатального инфаркта миокарда - на 13%, сердечно-сосудистая смертность - на 24%, число фатальных и нефатальных инсультов - на 23% ниже на комбинации ИАПФ+АК. Кроме того, при применении комбинации амлодипин + периндоприл вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30% в сравнении с комбинацией атенолол + бендрофлуметиазид, что, вне всяких сомнений, связано с большей метаболической нейтральностью АК и ИАПФ. В исследовании REASON (pREterax in regression of Arterial Stiffness in a controlled double-bliNd Study) изучалась возможность снижения САД и пульсового АД, а также изменения жесткости сосудистой стенки и показателей отраженной пульсовой волны при помощи терапии комбинацией периндоприл + индапамид (2 мг/0,625 мг) и атенололом (50 мг/сут). В исследование, продолжавшееся 12 мес, включен 471 пациент с АГ. Средний уровень САД в группе больных, получавших комбинированную терапию, составил 163,3±13,6 мм рт. ст., ДАД - 98,8±7,0 мм рт. ст., а в группе пациентов, получавших терапию атенололом, 161,0±14,0 и 98,6±6,9 мм рт. ст. соответственно. Результаты исследования показали, что при одинаковой степени снижения ДАД комбинация периндоприл + индапамид вызывала более выраженное снижение САД и пульсового АД по сравнению с атенололом (-6,2±1,5 и -5,5±1,0 мм рт. ст. соответственно, р<0,001), причем эта разница на сонной артерии была более существенной, чем на плечевой. И хотя на обеих схемах лечения происходило одинаковое снижение скорости распространения пульсовой волны лишь в группе пациентов, получавших периндоприл в сочетании с индапамидом, происходила достоверная модуляция отраженной пульсовой волны [8]. В исследовании COMPLIOR были продемонстрированы вазопротективные свойства периндоприла, которые выражались в предупреждении фиброзирования наружной стенки сосудов и сохранении ее эластичности. В исследовании принимали участие более 1700 человек. С помощью специального аппарата Complior® оценивалась скорость распространения пульсовой волны на участке от шейной до бедренной артерии. Терапия периндоприлом в течение 6 мес привела к достоверному уменьшению скорости пульсовой волны, что свидетельствует об увеличении эластичности сосудов и частичном восстановлении их функции [3]. Результаты национальной программы ПРЕМЬЕРА позволили сделать вывод о благоприятном влиянии периндоприла не только на уровень АД с достижением целевых цифр у 86% из 1997 больных АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца или факторами риска, но и на клиническое течение заболевания на протяжении 6 мес лечения. Эффект проявлялся в снижении частоты приступов стенокардии, уменьшении выраженности ишемических изменений миокарда по данным электрокардиграммы, снижении потребности в госпитализации и улучшении качества жизни больных [2]. ГЛЖ является хорошо известным дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и, в частности, возникновения ХСН. Доказан кардиопротективный эффект препарата Трипликсам®, который обеспечивал предупреждение развития ГЛЖ и ее регресс. В многоцентровом исследовании LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) [1] проводилось изучение влияния терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ). Терапия индапамидом приводила к достоверному снижению ММЛЖ (p<0,001). Индапамид также в большей степени снижал выраженность ГЛЖ, чем эналаприл (p<0,049). В рандомизированном исследовании TOMHS [1] проводилась оценка влияния на ММЛЖ 5 антигипертензивных препаратов: диуретика, b-АБ, АК, ИАПФ, антагониста a-адренорецепторов. Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров ЛЖ и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Исследование проводилось более 4 лет на 902 пациентах с мягкой АГ. При исследовании динамики изменения ММЛЖ оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона, по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает ММЛЖ, что может уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и ГЛЖ (табл. 7). Возможность амлодипина вызывать обратное развитие левожелудочковой гипертрофии связана, по-видимому, с прямым модулирующим влиянием на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда. Было проведено несколько исследований, целью которых являлась сравнительная оценка влияния амлодипина и ИАПФ на толщину стенки ЛЖ. Так, Picca и соавт. проведено рандомизированное слепое исследование, целью которого было сравнение действия амлодипина (10 мг/сут) и эналаприла (20 мг/сут) на функцию ЛЖ и ГЛЖ у больных эссенциальной гипертензией. Результаты исследования показали одинаковый гипотензивный эффект (р<0,001) и достоверное снижение (p<0,01) ММЛЖ в обеих группах пациентов. Схожие результаты были получены Agabiti-Rosei и соавт., которые кроме того отметили, что амлодипин оказывает несколько лучший гипотензивный эффект, особенно в ранние утренние часы. Одинаково достоверное снижение САД и ДАД и уменьшение индекса ММЛЖ под действием амлодипина (5-10 мг/сут) и лизиноприла (10-20 мг/сут) показали в своем рандомизированном двойном слепом исследовании Beltman и соавт. [1]. В исследовании PICXEL (Perindopril/Indapamide Controlled study versus Enalapril in Left ventricular hypertrophy) была продемонстрирована обратимость ГЛЖ под влиянием комбинации периндоприл + индапамид и эналаприла [9]. В исследование были включены 679 пациентов с эссенциальной АГ, у 556 из которых имелась ГЛЖ, подтвержденная по данным эхокардиографии (индекс ММЛЖ>120 г/м2 у мужчин и 100 г/м2 у женщин). Первичной конечной точкой служило снижение индекса ММЛЖ по сравнению с исходным значением. В группе периндоприл + индапамид индекс ММЛЖ снизился на 14,4 г/м2 по сравнению с 4,8 г/м2 в группе эналаприла (р<0,0001) [9]. Таким образом, комбинация периндоприл + индапамид обладает мощным влиянием на обратное развитие ГЛЖ. В исследовании W.Bocker было установлено, что индапамид уменьшает ММЛЖ, подавляет активность альдостерона в плазме и активность АПФ в плазме и миокарде [1]. В ряде исследований была доказана способность длительной терапии амлодипином, периндоприлом и индапамидом улучшать прогноз жизни пациентов с АГ (TOMSH, ПРОРЫВ, ABCD, ANBP2). В исследовании TOMHS летальность и основные сердечно-сосудистые события были недостоверно выше в группе плацебо, значимых различий между группами активной терапии не выявлено [1]. Исследование PROGRESS [10] продемонстрировало снижение частоты инсультов на 63%, нефатальных инфарктов миокарда - на 42%, смертей от сердечно-сосудистых причин - на 28%, всех сердечно-сосудистых осложнений - на 40%. В целом, как показал анализ исследования PROGRESS, назначение периндоприла больным с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе (преходящие нарушения мозгового кровообращения, инсульт) оказалось эффективным по всем изученным точкам (первичным и вторичным) при любом типе инсульта; независимо от исходного уровня АД (у пациентов без АГ и с АГ в анамнезе); других лекарственных препаратов; возраста и пола больных и географического региона. Расчеты показали, что назначение терапии, основанной на периндоприле, предупреждает 1 инсульт среди 14 леченых и одно любое сердечно-сосудистое осложнение среди 11 леченых в течение 5 лет.

About the authors

V. S Zadionchenko

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: z7vladimir@bkl.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. A Yalymov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. G Shekhyan

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. M Shchikota

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

N. A Ivanova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

S. A Terpigorev

M.F.Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: smith@yandex.ru
129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2

T. G Kabanova

M.F.Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: kabanova75@yandex.ru
129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2

A. M Nikishenkov

M.F.Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute

129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2

References

Supplementary files