Statins and the liver: a point of view from the gastroenterologist

Full Text

Актуальность проблемы На сегодняшний день убедительно показано, что гипо- липидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность. Это стало возможным благодаря применению статинов, которые введены в клиническую практику в 1986 г. [1, 2]. Показано, что снижение холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 1% уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 1%, а повышение ХС липопротеидов высокой плотности на 1% уменьшает риск ССЗ на 3% [3, 4]. Соответственно, согласно международным и национальным российским рекомендациям для пациентов очень высокого риска, как и для пациентов высокого риска, целевые уровни ХС ЛПНП постоянно снижаются, что, безусловно, требует эскалации дозы статинов. Однако при этом возникает вопрос о безопасности такого лечения [5, 6]. Все статины оказывают влияние на печень, так как она является: 1) органом-мишенью для статинов вследствие того, что ге- патоциты - главное место биосинтеза ХС, продукции липопротеидов и катаболизма ЛПНП; 2) местом метаболизма статинов [7]. Патогенез поражения печени остается недостаточно изученным, для его объяснения предложен и обсуждается ряд механизмов. Так, имеются данные, что применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) крови [8, 9]. Аналогичный эффект наблюдается в отношении щелочной фосфатазы, g-глутамилтранспептидазы и билирубина. Механизм данного феномена неясен. Считается, что он обусловлен изменением липидных компонентов мембраны гепатоцитов, приводящим к повышению ее проницаемости с последующей «утечкой» печеночных ферментов и проникновением в кровь, и присущ не только статинам, но и другим эффективно снижающим липиды препаратам [5, 10-13]. С целью определения отклонения печеночных ферментов в отсутствие гепатотоксичности предложен термин «трансаминит» [12]. Существенное значение имеет тот факт, что почти все статины трансформируются в печени микросомальными цитохромами CYP P450. При приеме других препаратов параллельно со статином возможны перегрузка системы цитохрома CYP P450, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита [5, 14-20]. Данные литературы о морфологическом субстрате ста- тинового гепатита достаточно разноречивы. Имеются сообщения, что клинически значимые токсические повреждения печени при приеме статинов возникают крайне редко; морфологически могут иметь место гепатит, холестаз или их сочетание, возникающие по механизму идиосинкразии или иммуноаллергического повреждения. Описаны единичные случаи аутоиммунного гепатита различной активности, спровоцированного приемом статинов [5, 21], холестатического гепатита - при употреблении ловастати- на [22], правастатина [23], аторвастатина [24] и симваста- тина [25]. Статистические данные Достаточно неоднородны данные о частоте изменений биохимических маркеров поражений при использовании статинов в целом и различных статинов в частности. Так, анализ баз Cochrane Collaboration, American College of Physicians Journal Club, включивший 42 848 пациентов, не выявил достоверного увеличения частоты подъема печеночных ферментов [26]. Имеются данные, что частота повышения трансаминаз при приеме 10 мг аторвастатина или 10-40 мг симвастатина составляет 0,5% [27]. В исследовании, опубликованном в 2006 г., частота повышения АЛТ и АСТ при лечении 5 мг розувастатина составляла 0,5%, 10 мг - 0,1%, 20 мг - 0,1%, 40 мг - 0,3% [28]. С другой стороны, ряд крупных метаанализов поддерживают связь терапии статинами и нарушений функции печени. В метаанализе 35 исследований, включивших 74 102 лица, принимавших статины, повышение АСТ и АЛТ в плазме крови зафиксировано у 1,4%, при том что на фоне плацебо оно наблюдалось у 1,1% пациентов (р<0,01), абсолютный риск повышения уровней трансаминаз был 4,2; 95% доверительный интервал - ДИ 1,5-6,9 [29]. Более поздний метаанализ 135 исследований, включивших 246 955 лиц, обнаружил статистически достоверное увеличение риска повышения уровня трансаминаз при использовании любого типа статинов (относительный риск - ОР 1,51; 95% ДИ 1,24-1,84). Прямое сравнение частоты клинически значимого повышения трансаминаз для каждого из статинов выявило разнополярную тенденцию: для аторвастатина ОР 2,55; 95% ДИ 1,71-3,74, флувастатина ОР 5,18; 95% ДИ 1,89-15,55, в то время как для правастатина ОР 0,39; 95% ДИ 0,24-0,65, розувастатина - 0,63; 95% ДИ 0,42-0,94 и сим- вастатина - ОР 0,45; 95% ДИ 0,28-0,73 [30]. При назначении симвастатина 481 больному с ишемическим инсультом повышение трансаминаз не более 3 норм выявлено в 2,3%, а более 3 норм - в 2,1% случаев [31]. По оценкам других авторов повышение уровней трансаминаз отмечается у 0,5-5% пациентов [2, 32, 33]. Безопасность применения статинов В отечественном исследовании, опубликованном в 2009 г., лечение статинами (ловастатин и симвастатин) больных с атерогенной дислипидемией и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) к 12-й неделе приводило к выраженному гиполипидемическому эффекту, но в 62,9% случаев выявлялся цитолитический синдром [34]. Неоспоримо мнение, что статины, скорее всего, не сами по себе вызывают развитие поражения печени, а проявляют фоновую не диагностированную ранее патологию печени либо усиливают действие одновременно назначенного потенциально гепатотоксического препарата. Так, статины подавляют созревание транспортной РНК, необходимой для включения в состав полипептидной цепочки экзотической аминокислоты селеноцистеина [2, 35]. В связи с этим снижается продукция полноценных молекул селенопротеинов, в том числе одного из наиболее мощных антиоксидантов - глутатионпероксидазы, что при наличии дополнительного повреждающего фактора приводит к повышению чувствительности к воздействию свободными радикалами [36]. Кроме того, существует мнение, что статины повышают печеночную экспрессию рецепторов ЛПНП и липогенез в печени, что может стать причиной усиления жировой инфильтрации печени [37]. Наряду с этим большое число исследований доказало безопасность применения статинов при НАЖБП, гепатите С, алкогольной болезни печени, гепатоцеллюлярной карциноме, состоянии после трансплантации печени [2, 32, 38-40]. В настоящее время проведено большое число исследований, подтверждающих безопасность применения статинов при НАЖБП. В представительном многопрофильном исследовании Dallas Heart Study 140 из 2264 участников принимали статины. Применение данных препаратов не приводило к повышению уровня АЛТ и риска развития стеато- за, более того, статины не повышали уровень АЛТ у пациентов с диагностированным до включения в исследование стеатозом печени [37, 41]. Результаты двух ретроспективных исследований применения статинов у больных НАЖБП позволили авторам сделать выводы, что значительная часть пациентов, нуждающихся в приеме статинов, имеют исходно повышенные уровни маркеров цитолиза или холестаза, причем статины не ухудшают состояние печени. Соответственно, врачи не должны воздерживаться от назначения статинов лишь на основании бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов [42, 43]. В ходе проспективного исследования у 23 пациентов с гиперлипидемией и НАЖБП, которые принимали 10 мг/сут оригинального розувастатина в течение 8 мес наблюдения, отмечена высокая эффективность в плане нормализации липидных показателей и безопасности применения в отношении функции печени [44]. В открытом пилотном исследовании 19 пациентов со стеатогепатитом и сопутствующей дислипидемией получали оригинальный розувастатин в течение 24 мес, к концу периода наблюдения также отмечены безопасность его применения и выраженный гипо- липидемический эффект [45]. Аналогичные результаты получены при назначении статинов больным, инфицированным гепатитом С [46], пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой [47]. Необходимо отметить, что высокая интенсивность терапии статинами увеличивает риск нежелательных лекарственных реакций. The National Lipid Association Statin Safety (США) констатирует, что частота бессимптомного повышения уровня трансаминаз при использовании начальных или средних доз не превышает 1%; этот показатель повышается до 2-3% при применении любого статина в дозе 80 мг/сут [48]. Имеются данные, что риск повышения уровня трансаминаз существенно выше при использовании высоких доз по сравнению с низкими (ОР 3,10; 95% ДИ 0,88-7,85) [6]. По результатам метаанализа ОР повышения уровня трансаминаз при применении высоких доз стати- нов по сравнению с низкими составляет 4,48 (95% ДИ 3,27-6,16; р<0,001) [49]. Согласно результатам метаанализа безопасности различных доз аторвастатина (10, 20, 40 и 80 мг/сут) частота персистирующего увеличения уровней трансаминаз выше 3 норм составляла 0,1, 0, 0,2, 0,5% соответственно (в группах плацебо - 0,2%), причем в целом повышение уровня трансаминаз у больных, получавших 80 мг, было 3,2% против 0,9% во всех остальных группах [50]. Метаанализ случаев клинически значимого повышения трансаминаз среди 188 503 лиц, получавших статины, выявил четкую дозозависимость. Больные, принимавшие аторвастатин в дозе более 20 и 40 мг и менее в день, имели ОР повышения трансаминаз 2,42; 95% ДИ 1,10-5,55, в то время как при дозе более 40 мг ОР возрастал до 5, 25; 95% ДИ 3,89-7,24; для флувастатина в дозировке более 40 мг - ОР 4,16; 95% ДИ 1,60-14,36; для симвастатина в дозе более 40 мг - ОР 2,83; 95% ДИ 1,47-5,87, что существенно выше уровня трансаминаз в целом (ОР 1,51; 95% ДИ 1,24-1,84) [30]. Вместе с тем в ряде других исследований доказательств дозозависимости не получено [7]. В российских рекомендациях, опубликованных в 2017 г., приведен следующий алгоритм ведения больных при повышении уровня АЛТ/АСТ у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты. Если уровень ферментов не превышает 3 верхние границы нормы (ВГН), необходимо продолжать лечение; повторно проверить уровень ферментов через 4-6 нед. Если уровень ферментов превышает 3 ВГН - прием статинов следует прекратить или снизить дозу препаратов, повторно проверив уровень ферментов через 4-6 нед; после возвращения уровня АЛТ к норме вернуться к прежнему режиму лечения; если уровень АЛТ остается повышенным, проверить другие возможные причины [51]. Во всем мире миллионы людей нуждаются в приеме статинов и, значительная часть больных используют эти препараты. Объективная информация о любых нежелательных явлениях, вызванных приемом статинов, чрезвычайно важна, поскольку новость даже о небольшой частоте случаев гепатотоксичности приводит к отмене или временному прекращению приема этих жизненно важных препаратов у значительного числа больных, что сопровождается повышением риска острых сердечно-сосудистых событий. Принцип выбора препарата При выборе препарата лечащий врач должен оценить риск лекарственных взаимодействий, наличие сопутствующей патологии и приверженность больных лечению [2]. Наличие дозозависимого эффекта делает препаратом выбора статин, обладающий наиболее выраженным гипо- липидемическим действием, что позволит назначать его в меньшей дозе, кроме того, низкая дозировка лекарственного средства способна улучшить приверженность лечению. Немаловажным фактором является то, что основным контингентом потребителей статинов являются лица среднего и пожилого возраста, часто имеющие полиорганную патологию. В этой ситуации препаратом выбора станет статин, подвергающийся минимальному метаболизму в системе цитохрома Р450, что предотвратит перегрузку данной системы, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита. С этих позиций оригинальный розувастатин (Крестор) имеет ряд желательных фармакологических характеристик, в том числе более сильное угнетение 3-гидрокси-3- метилглутарила-кофермента А-редуктазы по сравнению с другими статинами, а также относительную гидрофиль- ность и селективность для поступления в печеночные клетки и высокую активность в них [52-55]. Розувастатин подвергается минимальному метаболизму в системе цитохрома Р450, в частности, без существенного метаболизма в системе цитохрома 3А4, что свидетельствует о низком потенциале взаимодействия со многими совместно назначаемыми лекарствами [52, 53, 55, 56]. Эти выводы были подтверждены в клинических исследованиях, в которых розувастатин назначался в сочетании с эритромицином, азолами, фенофибратом и дигоксином без признаков клинически значимых лекарственных взаимодействий [57-62]. В клинических наблюдениях больных с гиперхолестеринемией отсутствовали побочные реакции, когда оригинальный ро- зувастатин применялся одновременно с гипотензивными, противодиабетическими средствами или заместительной гормональной терапией. Кроме того, не отмечено никакой видимой разницы в фармакологических эффектах оригинального розувастатина в связи с утренним или вечерним приемом, различиями дозы, возрастом, полом или потреблением пищи [61-63]. Долгосрочные исследования также выявили высокий уровень безопасности препарата. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование JUPITER было посвящено оценке эффективности оригинального розувастатина в качестве первичной профилактики ССЗ у 17 802 лиц с нормальным или низким уровнем ХС ЛПНП (менее 3,4 ммоль/л) и повышенным уровнем С- реактивного белка (2 мг/л и более), которые были рандомизированы на две группы с назначением розувастатина 20 мг/сут либо плацебо. Средний уровень наблюдения - 2 года (максимум - 5 лет). Частота развития любых изменений со стороны печени в группе розувастатина составила 2,4% (210/8901) и группе плацебо - 2,0% (181/8901). Повышение уровня АЛТ>3 ВГН во время двух контрольных исследований встречалось в 0,3% (23/8901) случаев в группе розувастатина и 0,2% (23/8901) в группе плацебо, в любое время наблюдения - 1,4% (n=124) и 1,0% (n=87) соответственно [64, 65]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование AURORA было разработано для оценки эффективности применения оригинального розувастатина в отношении профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов на терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Больные были рандомизированы на две группы сравнения, получающие розувастатин 10 мг/сут либо плацебо. Средняя продолжительность исследования составила 3,2 года (максимум - 5,6 года), средняя продолжительность терапии статином или плацебо - 2,4 года (в среднем - 2,2 года). Частота развития нарушений функции печени с повышением печеночных ферментов была близка в группе розувастатина и группе плацебо - 4,8% [66/1389] и 3,9% [54/1378] соответственно; p=0,28. Уровень АЛТ>4 ВГН повышался в 0,4% случаев в обеих группах (5/1389) и (6/1378) [66]. Первое крупномасштабное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование CORONA было спроектировано для оценки эффективности статина на исход ССЗ у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, которые были рандомизированы на две группы сравнения, получающие оригинальный розувастатин 10 мг/сут либо плацебо. Средний период наблюдения составил 32,8 мес. Элевация АЛТ>3 ВГН, развившаяся 1 раз и более, была отмечена у 25 из 2514 пациентов, получавших розувастатин, и 24 из 2497 больных, получавших плацебо [67]. Двухэтапное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование GISSI-HF было разработано для изучения эффективности приема либо омега-3- полиненасыщенных жирных кислот, либо розувастатина на заболеваемость или смертность пациентов с сердечной недостаточностью. Первоначальные группы сравнения: омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты 1 г/сут либо плацебо. Если пациенты соответствовали критериям включения: уровень креатинина 2,5 мг/дл, АЛТ и АСТ<1,5 ВГН, уровень креатининкиназы менее ВГН, то в дальнейшем они рандомизировались для получения оригинального розувастатина 10 мг/сут или плацебо. Средний период наблюдения составил 3,9 года. У 26 из 2285 пациентов в группе розувастатина и 12 из 2289 пациентов в группе плацебо терапия была прекращена вследствие повышения печеночных ферментов. Один пациент в группе плацебо (n=2289) прекратил терапию вследствие развития ге- патоцеллюлярной желтухи [68, 69]. С августа по декабрь 2003 г. врачами общей практики в Англии были разосланы вопросники по сбору данных о пациентах, которым был назначен оригинальный розуваста- тин, по крайней мере за 6 мес до сбора этой информации. Данные для анализа были собраны от 11 680 пациентов. За время проведения терапии в 171 (1,5%) случае было отмечено повышение уровня трансаминаз, из них в 57 (0,5%) случаях терапия была прекращена. В 9 случаях уровень АЛТ повышался более 3 ВГН. Уровень АЛТ был в 2,5 раза выше среди пациентов, начавших терапию с 40 мг розува- статина, по сравнению с теми, у кого начальная доза составила 10 мг (2,71; 95% ДИ 1,53-4,53). Оценка причинной ассоциации развития нежелательных побочных эффектов со стороны печени и приема розувастатина по 101 опроснику привела к следующим результатам: «вероятно» (n=19), «возможно» (n=48), «маловероятно» (n=22), «невозможно оценить» (n=12). Другие реакции со стороны печени на фоне приема розувастатина включали развитие аутоиммунного гепатита (n=1; «возможно»), цирроза (n=1; «маловероятно»), гепатита (n=1; «маловероятно») и желтухи (n=1; «возможно», n=4; «маловероятно»). Ни одного случая печеночной недостаточности или трансплантации печени отмечено не было [70]. Другим существенным фактором в пользу оригинального розувастатина является его высокая гиполипидемиче- ская активность, позволяющая назначать существенно более низкие дозы, чем при использовании других статинов, что, безусловно, является фактором профилактики нарушений функции печени. В рандомизированном клиническом исследовании 3140 пациентов с дислипидемией, сахарным диабетом и 20% риском развития ишемической болезни сердца получали различные статины в течение 8 нед. Гиполидемический эффект 10 мг розувастатина был существенно более выражен по сравнению с 10 и 20 мг аторвастатина, 20 мг симва- статина и 40 мг правастатина (р<0,0001 для всех). Причем перевод на 16-й неделе всех больных, получавших аторва- статин, симвастатин и правастатин, на прием 10 мг розува- статина приводил к дальнейшей нормализации показателей (р<0,0001 для всех) [H.Schuster, 2004]. В 6-недельном рандомизированном открытом многоцентровом исследовании в параллельных группах 2431 пациент с гиперхолестеринемией был рандомизирован для получения розувастатина 10, 20, 40 или 80 мг; аторвастатина - 10, 20, 40 или 80 мг; симвастатина - 10, 20, 40 или 80 мг либо правастатина - 10, 20 или 40 мг. К окончанию лечения было установлено, что розувастатин уменьшал уровень ХС в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатин, на 26% больше, чем права- статин и 12-18% больше, чем симвастатин (все р<0,001). Целевые уровни ХС ЛПНП были достигнуты у 82-89% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 до 40 мг, по сравнению с 69-85% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 до 80 мг [71]. Метаанализ 25 рандомизированных клинических исследований, включивших 20 тыс. больных, был посвящен сравнительной оценке эффективности и безопасности розувастатина и аторвастатина. Полученные данные продемонстрировали существенно более высокую эффективность розувастатина по сравнению с аторваста- тином при соотношении доз 1:1 и 1:2 и близкую эффективность при соотношении доз 1:4, причем не было различий в отношении неблагоприятных событий при любом соотношении доз. Так, при соотношении доз 1:1 разница в проценте снижения ХС ЛПНП составляла 8,52%, 95% ДИ 9,23-7,81, при соотношении доз 1:2 - 3,24%, 95% ДИ 4,10-2,38, при соотношении 1:4 - 1,12%, 95% ДИ 0,24-2,48. Причем снижение уровня ХС ЛПНП для 5-40 мг розува- статина составляло 41,0-56,0%, а для 10-80 мг розувастатина - 37,2-51,3% соответственно [72]. Метаанализ VOYAGER, включивший 32 258 пациентов с дислипидеми- ей в 37 рандомизированных клинических исследованиях, был посвящен сравнительной оценке эффективности приема розувастатина, аторвастатина и симвастатина. Проведенный анализ продемонстрировал существенное преимущество розувастатина. Так препарат в дозе 5 мг редуцировал уровень ХС ЛПНП на 39%, эквивалентный ответ был получен при дозе аторвастатина 15 мг и симвастатина - 39 мг. Розувастатин в дозе 10 мг редуцировал уровень ХС ЛПНП на 44%. Эквивалентный эффект был получен при использовании 29 мг аторвастатина или 72 мг сим- вастатина. Розувастатин в дозе 20 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 50%, эквивалентный результат был получен при приеме 70 мг аторвастатина и не был достигнут при максимальной дозе симвастатина - 80 мг. Розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 55%, подобный эффект не был достигнут при использовании максимальных доз аторвастатина и симвастатина, составляющих 80 мг [73]. Следует отметить существенный факт в пользу использования оригинального розувастатина. Доводом для назначения генериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению с оригинальным препаратом, так как 80% стоимости оригинального лекарственного средства составляет стоимость исследований эффективности и безопасности, а 20% - его синтеза. В то же время 50% себестоимости генерика - цена действующего вещества, 50% - расходы на рекламу и продвижение препарата. Однако для того, чтобы снизить цену генериков, ряд фармацевтических компаний либо изменяют методы синтеза, либо приобретают наиболее дешевые действующие вещества. Генерики могут отличаться от оригинальных препаратов по технологии производства и степени очистки. Соответственно, генерики далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату в силу использования некачественных субстанций и вспомогательных веществ [74]. Причем допустимое отклонение при проведении теста для проверки биоэквивалентности должно поддерживаться на уровне не менее 80% для выявления 20% различий между показателями сравнения [75]. Терапевтическая эквивалентность не является обязательной для регистрации генерика. Однако недостатками исследования только биоэквивалентности являются: изучение, как правило, на 18-24 здоровых добровольцах [75, 76] и при однократном введении лекарственного вещества, в то время как фармакокинетика данного вещества может изменяться под влиянием многократного применения лекарственных доз [76]. В то же время оригинальный розувастатин (Крестор) зарегистрирован более чем в 100 странах мира [77], его эффективность и безопасность изучены в клинических исследованиях, включивших более чем 68 тыс. пациентов [78], с доказанным эффектом снижения общей и сердечно-сосудистой смертности [65]. Заключение Приведенные данные позволяют сделать ряд выводов. Даже сравнительно небольшая частота гепатотоксичности в условиях, когда во всем мире миллионы людей нуждаются в приеме статинов, приводит к отмене или временному прекращению приема этих жизненно важных препаратов у значительного числа больных. Это сопровождается повышением риска острых сердечно-сосудистых событий. Соответственно, с учетом риска лекарственных взаимодействий, наличия сопутствующей патологии, приверженности больных лечению, особенно у лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, атеротромбо- тических событий, риском гепатотоксичности, препаратом выбора является оригинальный розувастатин. Вывод обусловлен его высокой гиполипидемической активностью, позволяющей использовать препарат в низких дозах, минимальным метаболизмом в системе цитохрома Р450, что дает низкий потенциал взаимодействия с совместно назначаемыми лекарствами. Соответственно, данные эффекты способствуют низкой частоте нежелательных лекарственных реакций при наибольшей для данного класса препаратов гиполипидемической активности со снижением общей и сердечно-сосудистой смертности.

About the authors

A. N Kazyulin

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexander.kazyulin@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files