Choice of calcium channel blockers in arterial hypertension. Pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms of high selectivity and superlative action of lercanidipine

Full Text

Введение В связи с увеличением продолжительности жизни и постарением населения планеты артериальная гипертензия (АГ) приобрела статус эпидемии и проблемы человечества мирового масштаба. В России зарегистрированы 22,4 млн человек, больных АГ (~30% всего населения страны), результаты выборочного обследования населения показали, что истинное число больных АГ в возрасте 15 лет и старше значительно больше и составляет более 41,6 млн человек, до 50-летнего возраста АГ чаще бывает у мужчин, а после 50 лет - у женщин. С увеличением возраста распространенность АГ возрастает и у лиц старше 65 лет достигает 65%, причем в пожилом возрасте преобладает изолированная систолическая АГ. Основной целью лечения АГ является максимальное снижение уровня риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это достигается путем воздействия на модифицируемые факторы риска: курение, диабет, повышенный уровень холестерина, лечение сопутствующих заболеваний с обязательной коррекцией повышенного артериального давления (АД). Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 г. [1] по-прежнему выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, b-адреноблокаторы (b-АБ), блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также оптимальные комбинации этих групп. Вместо используемой ранее иерархии групп препаратов (например, препараты 1, 2, 3-й линии и т.д.) в качестве основного рекомендован индивидуальный подход к выбору лекарственной группы в зависимости от конкретной клинической ситуации и коморбидности. Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют о том, что основные классы антигипертензивных препаратов сравнимы между собой по антигипертензивной эффективности и способности снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Однако при выборе того или иного антигипертензивного препарата следует руководствоваться не только данными о его эффективности, но и учитывать возможные побочные эффекты и противопоказания. Например, прием b-АБ может быть нежелателен или противопоказан при синоаурикулярной и атриовентрикулярной блокадах 1-3-й степени, синдроме слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора), хронической обструктивной болезни легких, перемежающейся хромоте, сахарном диабете (СД) типа 1, лабильном течении СД. Блокаторы медленных кальциевых каналов Фармакологические особенности БКК дают ряд преимуществ в сравнении с другими антигипертензивными средствами: обладают наряду с антигипертензивным антиангинальным, цитопротекторным и антитромботическим эффектами; являются метаболически нейтральными (не вызывают неблагоприятного влияния на обмен липидов и углеводов по сравнению с b-АБ); не повышают тонус бронхов (в отличие от b-АБ); не снижают физическую и умственную активность, не вызывают импотенции (как b-АБ и диуретики), не вызывают депрессию (как, например, препараты резерпина и клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, в том числе на уровень калия в плазме крови (как диуретики и ИАПФ). Первый представитель БКК верапамил был зарегистрирован в 1963 г., в настоящее время группа насчитывает несколько десятков химических соединений. В последние несколько лет кардинально изменились позиции БКК короткого действия в лечении сердечно-сосудистых заболеваний из-за высокого риска развития неблагоприятных побочных реакций при их длительном применении. Существует много классификаций БКК - в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др. Наиболее широко используют классификацию, отражающую химическую гетерогенность и фармакологические отличия БКК (табл. 1). Выделяют три основные группы: производные 1,4-дигидропиридинов (прототипом которых является нифедипин), фенилалкиламинов (прототип - верапамил), бензотиазепинов (прототип - дилтиазем) [2]. Первое поколение БКК представляет препараты-прототипы с коротким периодом полувыведения - нифедипин, верапамил, дилтиазем. Второе поколение - препараты с длительным периодом полувыведения, его подразделяют на два подкласса: IIа - новые лекарственные формы препаратов-прототипов с медленным высвобождением; IIб - препараты, отличающиеся от прототипов по химической структуре, обладающие медленным высвобождением. К III поколению относят производные дигидропиридина сверхдлительного действия - амлодипин, лацидипин и лерканидипин. Несмотря на установленную высокую антиангинальную и антигипертензивную эффективность БКК I поколения, обнаружены существенные недостатки короткодействующих верапамила, дилтиазема и нифедипина: низкая биодоступность из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность, быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие и необходимость принимать препараты 2-4 раза в сутки. Вазодилатирующий эффект препаратов-прототипов I поколения наступает быстро, непродолжительно, в результате приводит к активации симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем, что делает небезопасным длительное применение их у больных АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), так как увеличивают риск развития инфаркта миокарда или смерти от него. Для преодоления этого негативного эффекта были созданы новые БКК II и III поколений с удлинением продолжительности и равномерности действия. БКК IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. БКК IIб подкласса характеризуются пролонгированным действием и более высокой вазоселективностью, меньшей выраженностью инотропного, хронотропного действий, меньшим угнетением атриовентрикулярной проводимости. К сожалению, БКК II поколения отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что обусловлено их низкой биодоступностью (от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство БКК II поколения не обеспечивает стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому у некоторых больных их приходится назначать 2 раза в сутки. Прототипом БКК III поколения T.Toya-Oka и W.Nayler [2] назвали амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями: более предсказуемой эффективностью в результате высокой биодоступности (60-80%) и незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток; высокой тканевой селективностью (практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость); сверхдлительным действием (>24-36 ч), что делает ненужным создание его ретардных форм [3, 4]. Лацидипин и лерканидипин также отнесены к БКК III поколения, так как обладают сверхдлительным антигипертензивным действием [5-8]. Физикохимические и фармакокинетические механизмы сверхдлительного антигипертензивного действия у всех трех представителей БКК III поколения различны. У амлодипина длительный период полужизни в плазме крови (35-52 ч) совпадает с длительностью его антигипертензивного действия. Продолжительность действия амлодипина, как и БКК I поколения, определяется его содержанием в плазме (plasma compartment controlled). Препарат намного медленнее, чем БКК I поколения, проникает через клеточные мембраны в липидный двойной слой клеточных мембран. Вымывание амлодипина также происходит медленно. Этим объясняются его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия [3, 9, 10]. Лерканидипин является современным дигидропиридиновым селективным БКК ІІІ поколения, обладающим сверхдлительным действием (более 24 ч), его антигипертензивный эффект реализуется за счет периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов. Механизм действия и фармакологические свойства лерканидипина Лерканидипин конкурентно связывается с локусами кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах сосудов, в результате чего ингибирует трансмембранный ток ионов кальция и приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Вследствие высокой липофильности препарат хорошо растворяется в мембранных структурах и накапливается внутри гидрофобного компартмента двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10-15 раз выше, чем у амлодипина [5, 11]. Лерканидипин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального приема и характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>98%). Абсолютная биодоступность значительно повышается после перорального применения до еды, поэтому препарат принимают натощак. Данный показатель снижается до 10% при принятии препарата после еды, а также у пациентов с избыточной массой тела. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1,5-3 ч. Период полувыведения составляет 8-10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч, вследствие высокой степени связывания и накопления в двойном липидном слое клеточных мембран [5, 12]. При повторном применении кумуляции не возникает. Лерканидипин подвергается интенсивному метаболизму при первичном прохождении через печень системой печеночного цитохрома Р450 (изоформой CYP 3А4) с образованием большого количества неактивных метаболитов [5, 13], которые в равной степени элиминируются с мочой и фекалиями. Препарат может взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим путем. Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени мало отличается от таковой в общей популяции. Лерканидипин в отличие от других дигидропиридиновых БКК обладает очень высокой селективностью в отношении гладкой мускулатуры сосудов, превышающей сродство к другим типам гладкой мускулатуры [14]. Именно благодаря высокой вазоселективности лерканидипин имеет минимальное воздействие на функции миокарда, в частности сократительную. Еще одной особенностью действия лерканидипина является отсутствие активации симпатической нервной системы, что объясняет отсутствие рефлекторной тахикардии при его приеме [15]. Антигипертензивная эффективность Несмотря на сравнительно короткий период полувыведения, лерканидипин характеризуется постепенным началом действия и длительным антигипертензивным эффектом. По данным амбулаторного мониторинга АД антигипертензивный эффект сохранялся в течение 24 ч после однократного приема лерканидипина в дозе 10-20 мг у больных мягкой и умеренной АГ. Высокая антигипертензивная эффективность лерканидипина (до 72-89%) доказана у разных категорий больных АГ и в особых клинических ситуациях (табл. 2): при АГ 1-2-й степени [15-17], у пожилых больных изолированной систолической АГ, при выраженной и резистентной к лечению АГ [18]. Также есть достаточный опыт применения лерканидипина у отдельных категорий больных АГ, в том числе при сопутствующих заболеваниях, что имеет важное значение для клинической практики. Так, хорошая антигипертензивная эффективность лерканидипина продемонстрирована у женщин в постменопаузальном периоде [11], пожилых пациентов [19], больных СД [5], при метаболическом синдроме [20]. Помимо антигипертензивной эффективности как таковой для лерканидипина доказан широкий спектр органопротективных эффектов, таких как: • регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, превосходящий эффект блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана [6] или ИАПФ эналаприла [13]; • нефропротективный эффект, в том числе у больных СД типа 2 [25, 26]; • кардиопротективные эффекты, в основе которых лежит его способность тормозить оксидативный стресс и ослаблять коронарно-вазоконстрикторное действие эндотелина-1, которой не обладают другие БКК дигидропиридинового ряда [27, 28]; • ангиопротективное действие (у животных подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сонных артерий [28], предупреждает развитие структурных изменений внутримозговых сосудов и коры головного мозга) [29, 30]; • улучшение микро- и макроциркуляции в сосудах сетчатки [31], у животных снижает периферическое сосудистое сопротивление в конечностях, увеличивает кровоток в сонных и позвоночных артериях [29, 30]; • улучшение психосоматической семиотики при психопатологии. Для больных с метаболическим синдромом и СД несомненный интерес представляет доказанное положительное влияние лерканидипина на метаболизм липидов и улучшение гликемического профиля у больных АГ и СД типа 2 [22]. Переносимость Результаты метаанализа 20 клинических исследований свидетельствуют о том, что лерканидипин хорошо переносится и побочные реакции связаны с вазодилатацией (головная боль, отеки лодыжек, ощущение жара) [32]. Следует отметить, что по сравнению с нифедипином, амлодипином и лацидипином при применении лерканидипина периферические отеки возникают реже [19, 33]. В клинической практике при проведении фармакотерапии всегда следует учитывать возможные межлекарственные взаимодействия, которые могут повлиять на конечный результат проводимой терапии. Рекомендованные и нерекомендованные взаимодействия лерканидипина с препаратами других групп представлены в табл. 3. Также следует иметь в виду, что не рекомендовано одновременное применение лерканидипина с соком грейпфрута, так как последний повышает системную биодоступность и гипотензивное действие препарата. Спиртные напитки также могут усиливать вазодилатирующее действие лерканидипина. Противопоказания Как и другие дигидропиридины, лерканидипин противопоказано применять у больных с выраженным стенозом митрального или аортального клапана, нестабильной стенокардией, гипертрофической кардиомиопатией с обструкцией выносящего тракта левого желудочка, в течение 1-го месяца после перенесенного инфаркта миокарда, с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью, выраженной дисфункцией почек и печени (клиренс креатинина - КК<10 мл/мин), а также у пациентов моложе 18 лет. Лерканидипин противопоказан во время беременности и грудного вскармливания, у женщин с сохраненной репродуктивной функцией при условии отсутствия использования эффективных средств контрацепции. Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с синдромом слабости синусового узла (без кардиостимулятора), ИБС, дисфункцией левого желудочка, при почечной (КК>30 мл/мин) и/или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, у пациентов пожилого возраста. Риск возникновения сонливости и повышенной утомляемости при приеме лерканидипина невелик, но должен учитываться при управлении транспортным средством или обслуживании потенциально опасных механизмов. Показатели биоэквивалентности Лерникора - генерика лерканидипина Стоит учитывать, что фармакотерапия АГ, как и любого другого сердечно-сосудистого заболевания, является высокозатратной вследствие длительности лечения, высокой стоимости оригинальных препаратов. Вполне обосновано использование генериков, или воспроизведенных лекарственных средств. Первым генериком лерканидипина, произведенным в нашей стране по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) и ISO (International Organization for Standardization - Международная организация по стандартизации), является препарат Лерникор®. Как известно, оценка биоэквивалентности - основной вид медико-биологического контроля воспроизведенного (генерического) лекарственного средства, не отличающегося лекарственной формой и содержанием действующего вещества от соответствующего оригинального препарата. Исследование биоэквивалентности препарата Лерникор® (ЗАО «Фармацевтическое предприятие “Оболенское”») препарату Леркамен®20 («Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия), единственному разрешенному к применению (на момент проведения исследования) в Российской Федерации препарату лерканидипина, проводилось в условиях сравнительного рандомизированного перекрестного дизайна с определением концентрации препаратов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием в образцах плазмы крови 44 здоровых добровольцев. Усредненные фармакокинетические кривые концентраций представлены на рисунке. На основании полученных данных препараты Лерникор® и Леркамен®20 считаются биоэквивалентными, так как площади под кривой «концентрация-время» в пределах длительности наблюдения (AUC0-t) и Сmax лекарственных веществ находятся в пределах 0,80-1,25 (80-125%) при 90% доверительном интервале (ДИ) для отношений средних геометрических значений (табл. 4). Высокая биоэквивалентность препарата Лерникор® (отличие от Леркамена по показателю AUC0-t составило всего 4,6%; Сmax - 3,84%) позволяет предположить наличие высокой терапевтической эквивалентности и безопасности препарата. На всех этапах исследования не отмечено развития серьезных нежелательных явлений ни у одного добровольца после однократного приема препаратов Лерникор® и Леркамен®20 в дозе 20 мг. Заключение Таким образом, обзор опубликованных результатов многочисленных клинических исследований с лерканидипином позволяет говорить о том, что препарат отвечает основным требованиям, предъявляемым к «идеальному» антигипертензивному средству, по антигипертензивной эффективности сопоставим с другими препаратами. Это позволяет рассматривать его в качестве альтернативного препарата как при стартовой терапии АГ в виде монотерапии, так и для коррекции и усиления недостаточно эффективной терапии другими препаратами и в составе комбинированной терапии. Однократный прием лерканидипина позволяет контролировать уровень АД в течение суток с сохранением нормального циркадного ритма колебаний АД без развития эпизодов гипотонии. Опыт применения лерканидипина у разных категорий больных АГ позволяет назначать его пациентам с сопутствующими заболеваниями, в частности с ИБС, хронической обструктивной болезнью легких и пр. Препарат улучшает функциональное и структурное состояние органов-мишеней, являющихся предикторами риска сердечно-сосудистых осложнений (регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, нефропротективный и противоатеросклеротический эффекты, метаболическая нейтральность). Хороший профиль переносимости/безопасности лерканидипина и однократный прием в сутки могут способствовать лучшей приверженности долгосрочной антигипертензивной терапии.

About the authors

T. E Morozova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temorozova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

O. A Vartanova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: o.a.vartanova@mаil.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files