New understanding about gastropathy associated with using of nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Full Text

Введение Согласно мировой статистике более 30 млн человек ежедневно принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [1]. Применение рассматриваемых препаратов в рутинной клинической практике прогрессивно возрастает как в связи со старением населения, так и в связи с ростом распространенности дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, обусловленным особенностями образа жизни современного человека (длительное вынужденное положение сидя, отсутствие адекватных физических нагрузок, особенности питания и т.д.) [2, 3]. В то же время на настоящий момент достоверно известно, что регулярное применение НПВП сопряжено с целым рядом побочных явлений и рисков, лидером которых являются воспалительные, эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [2, 4]. Таблица 1. Относительный риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применении разных НПВП [12] НПВП Относительный риск (95% ДИ) Ибупрофен 1,84 (1,54-2,00) Напроксен 4,10 (3,22-5,23) Диклофенак 3,34 (2,79-3,99) Индометацин 4,14 (2,91-5,90) Сулиндак 2,89 (1,90-4,42) Кетопрофен 3,92 (2,70-5,69) Кеторолак 11,50 (5,56-23,78) Мелоксикам 3,47 (2,19-5,50) Пироксикам 7,43 (5,19-10,63) Целекоксиб 1,45 (1,17-1,81) Рофекоксиб 2,32 (1,89-2,86) Нимесулид 3,83 (3,20-4,60) НПВП могут индуцировать поражение ЖКТ на всем его протяжении от пищевода до прямой кишки, однако поражение верхних отделов ЖКТ развивается примерно в 6 раз чаще [5]. В 1986 г. S.Roth предложил использование термина «НПВП-гастропатия» для интерпретации им эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у пациентов, получающих терапию НПВП [6]. С тех пор этот термин получил широкое распространение в мировой медицинской практике. Характерными клинико-эндоскопическими особенностями, возникающими на фоне курсового приема НПВП, являются острые, обычно множественные, гастродуоденальные эрозии и/или язвы с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка в отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита [2]. В целом эндоскопические признаки поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ разной степени тяжести, варьирующие от отечности и гиперемии до формирования петехий, эрозий и изъязвлений, выявляются у 30-50% пациентов, принимающих НПВП [7]. При этом в большинстве случаев у пациентов отсутствуют какие-либо жалобы. В то же время у 40% пациентов возможно развитие диспепсии, отрыжки воздухом, вздутия живота, эпигастрального дискомфорта или изжоги [8]. Однако эти симптомы носят неспецифический характер и не могут рассматриваться в качестве надежных предикторов эрозивно-язвенных поражений ЖКТ [2, 4, 9]. Ряд авторов отмечают, что как клинические, так и эндоскопические проявления имеют тенденцию к регрессу при длительном потреблении НПВП за счет адаптационных механизмов, направленных на нивелирование персистирующего фактора агрессии [7, 8]. Клинически важной особенностью НПВП-гастропатий является частое развитие осложнений, главным образом желудочно-кишечных кровотечений [2, 4, 8]. Согласно недавнему исследованию, прием НПВП и низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения из верхних отделов ЖКТ в 2,6 и 1,7 раза соответственно [10]. Наибольший риск развития кровотечения вне зависимости от назначенного НПВП возникает на 1-й неделе приема (отношение шансов - ОШ 11,7; доверительный интервал - ДИ 6,5-21,0) и снижается при продолжении приема НПВП (ОШ 5,6; ДИ 4,6-7,0), становясь минимальным через 1 нед после отмены (ОШ 3,2; ДИ 2,1-5,1) [11]. Частота госпитализаций по поводу осложненных форм НПВП-гастропатий в США составляет 121,9/100 тыс. случаев в год, а смертность около 5-6% [5]. На сегодняшний день НПВП представлены двумя группами препаратов: традиционными неселективными НПВП (ибупрофен, индометацин, диклофенак и др.) и селективными по отношению к циклооксигеназе 2-го типа - ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, нимесулид и др.). В то время как анальгетическая и противовоспалительная активность этих двух групп НПВП сопоставимы, потенциал возможных осложнений со стороны ЖКТ у них имеет различия (табл. 1) [12-14]. Таблица 2. Факторы риска НПВП-гастропатий [8] Фактор риска Относительный риск Осложненная язвенная болезнь в анамнезе 13,5 Использование нескольких НПВП 9 Высокие дозы НПВП 7 Сопутствующее использование антикоагулянта 12,7 Неосложненная язвенная болезнь в анамнезе 6,1 Сопутствующее проведение гемодиализа 5,8 Сопутствующее использование низких доз АСК 5,6 Инфекция H. pylori 3,5 Возраст старше 65 лет 3,5 Сопутствующее использование ингибиторов обратного захвата серотонина 6,33 Сопутствующее использование глюкокортикоидов 2,2 Целью данной обзорной статьи явилась систематизация накопленного к настоящему моменту массива научных и практических данных о патогенезе, профилактике и лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Патогенез Патогенез НПВП-индуцированных гастропатий основан на главном механизме действия данных лекарственных средств - снижении синтеза простагландинов в результате блокады фермента ЦОГ - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты - предшественника простагландинов (см. рисунок) [15-17]. Причем именно подавление синтеза простагландинов вызывает противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающий эффекты НПВП, одновременно сопровождаясь побочным эффектом поражения ЖКТ, где простагландины являются необходимым компонентом функционирования защитного барьера слизистой оболочки. На сегодняшний день известны две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [18]. При этом основные, положительные клинические эффекты НПВП связаны с блокадой изофермента ЦОГ-2, а побочное действие (гастропатия) - с ингибированием изофермента ЦОГ-1, который отвечает за физиологическую защиту слизистой оболочки желудка (СОЖ) [19, 20]. ЦОГ-1 отвечает за синтез преимущественно простагландинов, которые защищают СОЖ от детергентного действия соляной кислоты, поддерживают кровоток в СОЖ и стимулируют выработку бикарбонатов [2, 21, 22]. Имеются 3 разных механизма индуцированного НПВП повреждения СОЖ: • ингибирование фермента ЦОГ-1 и гастропротективных простагландинов; • повышение проницаемости мембран; • выработка дополнительных провоспалительных медиаторов. Основным путем патологического воздействия НПВП на слизистую желудка, преимущественно его антрального отдела, является системное воздействие НПВП на защитный барьер слизистой оболочки, осуществляемый через блокаду синтеза простагландинов (E2, I2) и их метаболитов (простациклина и тромбоксана A2) [2, 23]. Известно, что простагландины предохраняют слизистую от повреждения, в первую очередь от действия соляной кислоты и пепсина. Предохраняющий, цитопротективный эффект простагландинов связан с несколькими механизмами, которые отличны у простагландинов E2 и I2. Так, первые реализуют свое цитопротективное действие через подавление синтеза соляной кислоты и увеличение продукции слизи и бикарбонатов. Вторые - через стимуляцию кровообращения в СОЖ, стабилизацию мембран тучных клеток и лизосом, подавление продукции свободных радикалов и ферментов нейтрофилами, а также через регуляцию деятельности эпителия сосудов [2]. Подавление активности ЦОГ-1 приводит к изменению метаболизма арахидоновой кислоты, переключая его с простагландинового на липооксигеназный путь, сопровождающийся выработкой лейкотриенов (в частности, лейкотриена В4) [24, 25]. Лейкотриены вызывают воспаление и ишемию тканей, что ведет к повреждению СОЖ [26, 27]. Последнее очень важно, так как лейкотриены оказывают токсическое воздействие на СОЖ, индуцируя в ней развитие воспаления за счет адгезии нейтрофилов к эндотелию сосудов. Помимо этого, повреждающее действие по отношению к СОЖ оказывает фактор некроза опухоли a, вырабатываемый активированными иммунокомпетентными клетками [28, 29]. Существенным является и тот факт, что ингибирование преимущественно ЦОГ-2-изоформы некоторыми селективными НПВП, помимо противовоспалительного эффекта, может вызывать усиление агрегационной активности тромбоцитов, возникающее в результате снижения синтеза простациклина клетками эндотелия при одновременном сохранении выработки тромбоксана А2 тромбоцитами, что усиливает агрегационную активность тромбоцитов, вызывая нарушение микрогемоциркуляции [2]. Выход из положения для профилактики острых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы видят в приеме низких доз АСК. Но здесь надо учитывать, что АСК-ацетилированная ЦОГ-2 изменяет метаболический путь арахидоновой кислоты таким образом, что под действием фермента липооксигеназы образуются малоизученные формы лейкотриенов, индуцирующих, в свою очередь, воспалительную реакцию в СОЖ. Кроме того, есть данные, что под действием селективного ингибитора ЦОГ-2 происходит снижение синтеза липоксина, который необходим для защиты СОЖ от действия АСК. Все это приводит к тому, что сочетание селективного ингибитора ЦОГ-2 и низких доз АСК по своему ульцерогенному потенциалу и частоте осложнений не уступает обычным неселективным НПВП [2, 15]. Локальный токсический эффект НПВП, имеющий особое значение в течение самых первых дней приема препаратов, связан в первую очередь с непосредственным влиянием на СОЖ противовоспалительных средств как слабых органических кислот с константой ионизации pKa в диапазоне 3-5 [16]. Выраженность эффекта в данном случае зависит от растворимости и рКа конкретного НПВП. Под действием НПВП гидрофобность слизистой снижается, и данные ксенобиотики становятся способны проникать (посредством диффузии) через фосфолипидную мембрану в цитоплазму эпителиальных клеток СОЖ, где они ионизируются при высоких значениях рН и накапливаются в больших концентрациях, что приводит к повреждению клеток [2]. Нарушение внутриклеточной концентрации водородных ионов приводит к их обратной диффузии в слизистую оболочку, снижению рН, что снижает порог чувствительности болевых рецепторов, локализованных в подслизистом слое, обусловливая появление болевого и диспепсического синдромов [25]. Многочисленные исследования продемонстрировали отсутствие существенных различий цитотоксического эффекта при применении как пероральных, так и парентеральных форм НПВП [2, 8]. Помимо влияния на метаболизм простагландинов некоторые НПВП, в частности АСК, способны ингибировать синтез оксида азота, что также приводит к нарушению микроциркуляции в СОЖ и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и ее повреждению. Существует даже мнение, что адаптация слизистой к приему НПВП как раз и опосредована компенсаторным увеличением синтеза оксида азота [28]. Инфекция Helicobacter pylori как минимум в 1,5 раза повышает риск поражения СОЖ при применении НПВП [2, 30]. При этом относительный риск развития эрозивно-язвенных дефектов у пациентов, инфицированных микроорганизмом и принимающих НПВП, составляет 61,1 (95% ДИ 9,98-373) в сравнении с лицами контроля [31]. Помимо этого, НПВП и H. pylori достоверно повышают риск язвенного кровотечения в 1,79 и 4,86 раза соответственно, а наличие обоих факторов увеличивает его уже в 6,13 раза [31]. Таким образом, на сегодняшний день считается, что H. pylori и НПВП являются независимыми, но значительно потенцирующими друг друга факторами риска ульцерогенеза [32]. Согласно положениям консенсуса Маастрихт V (2016 г.), применение АСК и НПВП повышает риск развития язвенной болезни у лиц, инфицированных H. pylori (уровень доказательности - высокий; класс рекомендаций - сильный). Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, принимающим АСК и НПВП, должно проводиться тестирование на H. pylori (уровень доказательности - умеренный; класс рекомендаций - сильный) [33]. Помимо инфекции H. pylori на риск развития НПВП-гастропатий влияют и другие значимые факторы, включая возраст пациента, наличие осложненного течения заболеваний ЖКТ в анамнезе, сопутствующее применение ряда других лекарственных препаратов и др. (табл. 2). Профилактика и лечение В связи с широкой распространенностью клинического применения НПВП и достаточно высоким риском осложненного течения этого вида гастропатий большое внимание уделяется разработке методов их профилактики и лечения. Так, специалистами Американской коллегии гастроэнтерологов рекомендуются несколько стратегий для снижения риска НПВП-индуцированного поражения СОЖ: • использование селективных ингибиторов ЦОГ-2; • совместный прием гастропротективных препаратов или ингибиторов протонной помпы (ИПП) [34]. Обсуждая методы профилактики развития НПВП-гастропатии, в первую очередь необходимо анализировать факторы риска гастропатии и назначать НПВП избирательно, отдавая предпочтение селективным ингибиторам ЦОГ-2 (целекоксиб) или назначать неселективные НПВП совместно с приемом ИПП и/или гастропротекторами [35, 36]. Целесообразно также учитывать риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне приема коксибов [37, 38]. Наиболее распространенные из применяемых защитных стратегий представлены в табл. 3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Препараты группы ингибиторов ЦОГ-2 (коксибы) имеют несколько меньший риск развития осложнений со стороны ЖКТ [39, 40]. Некоторые исследования применения ингибиторов ЦОГ-2 в сравнении с неселективными НПВП, как в комбинации с ИПП, так и без, показывают явные преимущества коксибов: риск повреждения СОЖ в 3-4 раза ниже, даже в сравнении с комбинацией НПВП с ИПП [41, 42]. Однако, несмотря на то что использование ингибиторов ЦОГ-2 в значительной мере снижает риск поражения ЖКТ в сравнении с неселективными препаратами, риск сердечно-сосудистых осложнений по причине тромбоза коронарных артерий и развития инфаркта миокарда, связанных с их использованием, сохраняется на высоком уровне [37, 38, 43]. Долгосрочные исследования влияния применения рофекоксиба (VIGOR) на состояние ЖКТ и развитие нежелательных сердечно-сосудистых явлений ставят под вопрос безопасность использования данных лекарственных средств [39, 44]. По результатам данного исследования препарат был отозван с рынка. Данные события инициировали оценку безопасности сначала других ингибиторов ЦОГ-2, а затем и традиционных НПВП. К текущему моменту результаты метаанализа S.Trelle и соавт. (2011 г.) продемонстрировали увеличенный риск сердечно-сосудистых осложнений при длительном применении любых НПВП, независимо от селективности в отношении к ЦОГ-2, за исключением целекоксиба и напроксена [38]. Эти данные были позже подтверждены Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration в метаанализе 2013 г. [13]. Целекоксиб недавно был полностью реабилитирован в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений. Кислотосупрессивная терапия (ИПП) Препаратами выбора при лечении НПВП-гастропатии на сегодняшний день являются ИПП [2, 4, 15]. ИПП высокоэффективны в рамках ингибирования синтеза соляной кислоты и профилактики пептических язв при совместном приеме с НПВП. Для профилактики пептических язв при совместном приеме с НПВП ИПП обычно назначают длительными курсами, а после исчезновения эндоскопических признаков поражения СОЖ применяется поддерживающая терапия ИПП в половинной дозе длительностью 6 мес [2, 35, 45]. Эрадикация инфекции H. pylori Консенсусом Маастрихт V (2016 г.) в отношении инфекции H. pylori и НПВП определено, что данные факторы ульцерогенеза являются независимыми в отношении деструктивных процессов СОЖ и ассоциированных с ними геморрагических осложнений [33]. Ввиду этого всем больным, у которых планируется длительный прием НПВП, рекомендуется стратегия test and treat, заключающаяся в неинвазивной диагностике и последующей эрадикации инфекции в случае ее обнаружения. Результаты метаанализа показали, что эрадикация H. pylori менее эффективна для профилактики развития НПВП-ассоциированных язв, чем назначение ИПП [46]. Эрадикация микроорганизма показана пациентам, принимающим даже низкие дозы АСК, при наличии язвенной болезни в анамнезе как фактора риска и осложненного течения НПВП-гастропатий [30]. Гастропротекторы Гастропротекторы широко применяются с целью профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастропатий, однако они представляют собой достаточно гетерогенную группу препаратов с разными механизмами действия. Мизопростол - синтетический аналог простагландина Е1, который достоверно снижает риск возникновения деструктивных процессов в СОЖ при приеме НПВП [47, 48]. Однако на фоне приема препарата у пациентов нередко отмечаются диспепсические расстройства (изжога, тошнота, отрыжка, дискомфорт в эпигастрии, диарея) [48, 49]. Учитывая, что при назначении НПВП больные часто не отмечают жалоб со стороны ЖКТ, их появление на фоне приема мизопростола воспринимается многими пациентами негативно. В настоящее время с целью гастропротекции мизопростол в России используется крайне ограниченно. На протяжении многих лет в рутинной клинической практике используются такие гастропротективные средства, как сукральфат и препараты висмута. Как правило, оба препарата применяются в комбинации с ИПП и/или в рамках комплексной терапии H. pylori-ассоциированных патологий. Однако доказательная база их применения в рамках гастропротекции при НПВП-индуцированных поражениях СОЖ ограничена [2]. С 2016 г. в России появился новый гастро-, энтеропротективный препарат - ребамипид (Ребагит®), широко использующийся в предшествующие годы в ряде стран в качестве как моно-, так и комплексной терапии (в комбинации с ИПП) НПВП-индуцированных гастропатий. Механизмы действия данного гастропроектора заключаются в стимулировании синтеза простагландинов E2 и I2 и гликопротеинов СОЖ, а также в ингибировании продуктов оксидативного стресса, провоспалительных цитокинов и хемокинов [50-52]. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения слизистой желудка, активизирует ее барьерную функцию, щелочную секрецию желудка, усиливает пролиферацию и замещение эпителиальных клеток желудка, оказывает гастропротекторное действие [52]. Ребамипид отличает хорошая доказательная база в отношении профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастропатий. Так, в метаанализе, опубликованном в 2013 г., объединившем 15 рандоминизированных исследований (965 пациентов), была показана достоверно большая эффективность ребамипида в сравнении с плацебо при лечении гастродуоденальных повреждений, вызванных приемом НПВП. Серьезных побочных явлений обнаружено не было [53]. В исследование J.Kim и соавт. (2014 г.) были включены 479 пациентов, требовавших длительного приема НПВП в стандартных дозах. В процессе рандомизации 1-я группа получала ребамипид в дозе 100 мг 3 раза в сутки, в то время как 2-я - мизопростол 200 мкг 3 раза в сутки. Оба препарата применялись в течение 12 нед. Частота развития НПВП-индуцированных язв желудка была сходной в обеих группах и составила 20,3% при приеме ребамипида против 21,9% при приеме мизопростола, однако частота и тяжесть побочных явлений со стороны ЖКТ была ниже в группе пациентов, принимавших ребамипид (19,4% против 27,1%). Важным является и то, что в группе мизопростола почти в 2 раза чаще больные отказывались от продолжения терапии [54]. Аналогичные данные были получены в Корее. Частота возникновения язвенных дефектов составляла 4,5% в группе ребамипида и 4,4% - в группе мизопростола [55]. В работу K.Tozawa и соавт. (2014 г.) были включены 32 здоровых мужчины-добровольца, рандомизированных на 4 группы с 14-дневным курсом терапии: группа А принимала плацебо 3 раза в сутки + АСК в низкой дозе; группа В - ребамипид 100 мг 3 раза в сутки + АСК в низкой дозе; группа С - плацебо 1 раз в сутки + АСК в низкой дозе + клопидогрел 75 мг 3 раза в день; группа D - ребамипид 100 мг 3 раза в сутки + АСК в низкой дозе + клопидогрел 75 мг 3 раза в день. Ребамипид продемонстрировал преимущества в сравнении с плацебо в профилактике повреждений СОЖ, индуцированной АСК и клопидогрелом [56]. Отдельно стоит отметить, что в экспериментальной работе был продемонстрирован протективный эффект ребамипида по отношению к АСК-индуцированным изменениям проницаемости СОЖ. Препарат увеличивает экспрессию белков плотных контактов - окклюдинов (ZO-1), тем самым подавляя токсический эффект АСК на СОЖ [57]. Заявленными показаниями к применению препарата являются: предотвращение возникновения повреждений слизистой оболочки на фоне приема НПВП, язвенная болезнь желудка, хронический гастрит с повышенной кислотообразующей функцией желудка в стадии обострения, эрозивный гастрит. Рекомендованный курс терапии ребамипидом составляет 2-4 нед и может быть продлен до 8 нед. Препарат назначают перорально по 1 таблетке 3 раза в сутки, запивая небольшим количеством жидкости. Заключение Таким образом, НПВП-гастропатии являются актуальной проблемой современной клинической медицины, учитывая высокую распространенность и частоту осложнений. На данный момент наиболее распространенной из применяемых стратегий профилактики НПВП-гастропатии является комбинированная терапия НПВП с ИПП, а также применение селективных ингибиторов ЦОГ-2. Внедрение в клиническую практику нового гастропротективного препарата с доказанным эффектом - ребамипида - открывает новые перспективы ведения этой непростой группы пациентов.

About the authors

I. V Maev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. N Andreev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dna-mit8@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. T Dicheva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Zhilyaev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; European Medical Center

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1; 123104, Russian Federation, Moscow, Spiridonevskii per., d. 5, str. 1

References

Supplementary files