Chronic constipation: actuality, problems and modern treatment options

Full Text

На сегодняшний день хронический запор (ХЗ) является важнейшей глобальной медико-социальной проблемой. Анализ современных эпидемиологических данных свидетельствует, что распространенность ХЗ в разных регионах мира варьирует от 3 до 31% [1]. Последний метаанализ, объединивший данные 41 исследования, продемонстрировал, что мировая распространенность ХЗ составляет около 14% [2]. Кумулятивная частота развития ХЗ в популяции за 12-летний период равняется 17,4% [3]. Распространенность ХЗ у взрослого населения Москвы составляет в среднем 16,5% [4]. Данная патология встречается во всех гендерных и возрастных группах, однако достоверно значительно чаще регистрируется у женщин (отношение шансов - ОШ 2,22; 95% доверительный интервал - ДИ 1,87-2,62) и лиц старше 60 лет (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,17-1,70) [2]. В США ХЗ является ведущей причиной обращения пациентов к врачам общей практики [1]. Немаловажно, что ХЗ является значимым фактором снижения качества жизни пациентов, четко коррелируя с тяжестью клинической симптоматики [5-7]. Признаки хронического запора (Римские критерии IV пересмотра, 2016 г.) [12] 1 (должны включать как минимум 2 критерия из перечисленных) • Необходимость в сильных потугах при более чем 25% дефекаций • Отделение кала большой плотности при более чем 25% дефекаций (1 и 2-й типы по Бристольской школе стула) • Чувство незавершенной эвакуации при более чем 25% дефекаций • Чувство аноректальной обструкции/препятствия более чем 25% дефекаций • Физические усилия для облегчения дефекации (необходимость пальцевого удаления содержимого из прямой кишки, мануальной поддержки тазового дна и др.) при более чем 25% дефекаций • Редкость эвакуации содержимого из кишечника (менее 3 дефекаций в неделю) 2 Без использования слабительных препаратов отделение кала жидкой консистенции происходит редко 3 Несоответствие критериям ≪синдром раздраженного кишечника≫ Наличие признаков не менее чем в течение 3 мес за последние полгода Под термином ХЗ следует понимать стойкое или интермиттирующее нарушение функции опорожнения кишечника, сопровождающееся целым рядом субъективных симптомов [8]. В то же время нередко понимание сути этого термина пациентами и врачами различно. Так, в определении запора врачи часто используют критерий урежения частоты актов дефекации (например, менее 3 раз в неделю), в свою очередь, пациенты обычно интерпретируют это патологическое состояние по наличию ряда симптомов (вздутие, натуживание при дефекации, твердый стул, ощущение неполного опорожнения и др.) [9, 10]. Унифицированная дефиниция ХЗ функционального генеза предложена Римским консенсусом в 1992 г. и к настоящему времени значительно эволюционировала, претерпев несколько пересмотров [11]. Последний пересмотр Римских критериев предполагает постановку диагноза ХЗ по совокупности признаков, приведенных в таблице [12]. Рис. 1. Механизм слабительного действия лактитола (по О.Н.Минушкину, 2013 [32], с изменениями и дополнениями). Учитывая высокую распространенность ХЗ, вопросы рациональной терапии этого патологического состояния, безусловно, являются одной из самых актуальных тем в современной гастроэнтерологии [1, 10, 13, 14]. Ведь от своевременного и адекватного лечения пациента зависит качество жизни больного - важный интегральный и независимый показатель высокой эффективности терапии [15]. Важным вопросом представляется профилактика развития ХЗ, заключающаяся в соблюдении режима питания (не менее 3-4 раз в день), ведении активного образа жизни и контроле над эмоциональным состоянием. Терапевтические подходы в лечении ХЗ должны характеризоваться стадийной последовательностью [13, 15]. Пациентам рекомендуются изменить отношение к своему здоровью, в первую очередь целесообразно начать с изменения характера питания, образа жизни, повышения регулярной физической активности [16]. Больным рекомендуется увеличение потребления жидкости до 1,5-2 л в сутки, а также пищевых продуктов, содержащих большое количество пищевых волокон, в частности пшеничных отрубей, или использование псиллиума [14, 15, 17, 18]. Тем не менее следует отметить, что пшеничные отруби часто вызывают метеоризм, в связи с чем до 50% пациентов самостоятельно прекращают их прием [19]. В случае неэффективности вышеперечисленных мероприятий целесообразно использование фармакотерапии с применением слабительных препаратов [14, 15, 20]. В настоящее время в рамках фармакотерапии ХЗ используются следующие классы слабительных препаратов: стимулирующие, осмотические, прокинетические [15, 20, 21]. Среди стимулирующих слабительных средств наиболее изучены производные дифенилметана - бисакодил и пикосульфат натрия [20]. Эти препараты продемонстрировали значительное превосходство над плацебо в увеличении частоты стула, улучшении консистенции стула, снижении психологического и физического дискомфорта в рамках рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [22, 23]. Однако их использование сопряжено со значительным риском развития побочных явлений. Так, примерно у 50% пациентов в течение 4 нед лечения бисакодилом развивается диарея, что в 18% случаев служит причиной самостоятельного прекращения терапии [23]. Помимо этого, к группе стимулирующих слабительных относятся антрахиноны - препараты, в основе которых есть сенна (листья кассии). Использование этих препаратов нежелательно ввиду риска развития псевдомеланоза толстой кишки, повреждения подслизистых нервных сплетений, а также нарушения электролитного и кислотно-щелочного баланса [24, 25]. В России среди слабительных средств с прокинетическим действием пока доступен лишь один препарат - прукалоприд [19]. Он представляет собой селективный агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов, активация которых стимулирует высокоамплитудные сокращения толстой кишки [21]. Эффективность прукалоприда подтверждена в 3 крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, продемонстрировавших высокую частоту разрешения ХЗ, равную 73% [26]. В большинстве работ отмечена высокая эффективность препарата у женщин с рефрактерным ХЗ, однако зачастую в начале приема (1-2-е сутки лечения) реализуются побочные явления терапии - головная боль, тошнота, боль в животе и диарея [20, 27]. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с ХЗ (2017 г.), осмотические слабительные являются препаратами 1-й линии лечения [19]. Данная группа препаратов представлена полиэтиленгликолем (ПЭГ), а также невсасывающимися дисахаридами - лактулозой и лактитолом. Препараты этой группы содержат невсасывающиеся ионы или молекулы, которые создают осмотический градиент в полости кишки и таким образом задерживают воду в кишечнике, способствуя размягчению каловых масс и улучшению их транзита [28]. Высокая эффективность ПЭГ при лечении ХЗ была продемонстрирована в 2 крупномасштабных метаанализах, анализировавших различные популяции пациентов (взрослые и дети) [29, 30]. При применении этого препарата описаны дискомфорт в абдоминальной области и метеоризм [1, 31]. Помимо этого, некоторые препараты с ПЭГ содержат соли натрия и калия, которые потенциально могут привести к гипернатриемии и гиперкалиемии у пожилых людей или у пациентов со сниженной функцией почек [20]. Механизм действия невсасывающихся дисахаридов (лактулоза и лактитол) основан на их ферментативном расщеплении под влиянием лактатпродуцирующих бактерий толстой кишки на органические кислоты, обладающие низкой молекулярной массой (молочную, уксусную, масляную и пропионовую) [28, 32, 33]. В результате, с одной стороны, возникает подкисление содержимого кишечника (снижение локального рН), а с другой - формируется осмотический градиент в толстой кишке. Снижение рН содержимого толстой кишки приводит к стимуляции кишечной моторики, а повышение осмотического давления - к задержке внутрипросветной воды, способствуя размягчению каловых масс и ускорению их транзита (рис. 1) [15, 28, 32, 33]. Помимо этого, формируемые в процессе ферментативного расщепления органические кислоты реализуют трофическую, антиканцерогенную и противовоспалительную функцию по отношению к эпителию толстой кишки [34]. Рис. 2. Эффективность и безопасность лактитола в сравнении с лактулозой: результаты метаанализа [38]. Рис. 3. Частота побочных явлений на фоне терапии ХЗ лактитолом и лактулозой в различных популяциях пациентов [44, 47, 48]. Рис. 4. Восприятие терапии лактитолом и лактулозой по оценке пациентов [38, 48]. Лактулоза (b-галактозидофруктоза) является самым известным представителем группы невсасывающихся дисахаридов и используется в клинической практике с 1960 г. [35]. К настоящему времени данный препарат имеет широкую доказательную базу при лечении ХЗ, однако его использование довольно часто сопряжено с риском развития побочных явлений, которые наиболее часто представлены метеоризмом и ассоциированными с ним кишечными коликами [1]. Помимо этого, в литературе описаны случаи лактулоза-индуцированного мегаколона [36]. Более современный представитель группы невсасывающихся дисахаридов - лактитол [4-O-альфа-D-галактопиранозил-D-глюцитол] (Экспортал®) используется в клинической практике с 1987 г. [35]. К настоящему времени эффективность лактитола в терапии ХЗ была продемонстрирована в более чем 20 исследованиях различного дизайна как во взрослой, так и педиатрической популяции [37]. В метаанализе, объединившем результаты 11 исследований (663 пациента), было показано, что терапия лактитолом способствует достоверному увеличению частоты дефекаций у лиц с ХЗ (стандартизованная разность средних - СРС 1,56, 95% ДИ 1,00-2,11; p<0,001) и улучшению консистенции стула (СРС 1,04, 95% ДИ 0,49-1,59; p<0,001). Интересно отметить, что при проведении анализа по подгруппам у пациентов более молодого возраста и женского пола отмечалась тенденция к более выраженному ответу на терапию лактитолом, а именно - увеличение частоты стула в течение недели. Также была отмечена высокая приверженность пациентов лечению - 93% пациентов (500 из 539) полностью прошли курс терапии лактитолом и завершили свое участие в исследовании. [41]. В большинстве сравнительных исследований с активным контролем было продемонстрировано, что лактитол обладает эквивалентной терапевтической эффективностью и сопоставимыми пребиотическими эффектами по сравнению с лактулозой при лечении ХЗ, существенно выигрывая благоприятным профилем безопасности относительно лактулозы [37, 38]. При этом сразу в нескольких независимых исследованиях было показано, что лактитол обладает более выраженными пребиотическими свойствами по сравнению с лактулозой, стимулирует продукцию короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), повышает число Bifidobacterium и Lactobacillus, а также способствует регрессу эндотоксемии [39, 40]. Аналогично имеются работы, демонстрирующее несколько большую клиническую эффективность лактитола [42-45] относительно лактулозы. Это закономерно отразилось на результатах метаанализа 6 сравнительных исследований (349 взрослых пациентов и 81 ребенок), показавшего, что лактитол эффективнее лактулозы в разрешении запора (61,91% против 47,83%); рис. 2 [38]. Последующий метаанализ, в котором отдельно были проанализированы результаты 4 рандомизированных контролируемых исследований (310 пациентов), также продемонстрировал, что лактитол несколько эффективнее лактулозы в увеличении частоты дефекаций у лиц с запором (СРС 0,19, 95% ДИ 0,01-0,39; p=0,06). Хотя динамика изменения консистенции стула при применении лактитола и лактулозы оказалась эквивалентной (СРС 0,03, 95% ДИ 0,22-0,28, p=0,81) [41]. Лактитол, возможно, обладает сопоставимым слабительным действием по сравнению с макроголом. Так, в простом сравнительном исследовании (60 пожилых пациентов с ХЗ, средний возраст 74,9±6,9 года) было показано, что эффективность терапии к 20-м суткам лечения составила 84,7% в группе лактитола и 80,7% в группе макрогола [46]. Справедливости ради следует отметить, что рандомизированных сравнительных исследований до сих пор не было проведено, но в программе, проведенной российскими специалистами с участием 60 больных пожилого и старческого возраста с хроническими запорами (30 пациентов принимали лактитол, 30 пациентов - макрогол), эффективность лактитола превосходила таковую макрогола (2,26±0,11 балла против 1,90±0,19 балла, p<0,05). Были отмечены существенные различия и по другим показателям. Так, время транзита содержимого по кишечнику (карболеновая проба) на фоне приема лактитола сократилось с 67,7±6,9 до 35,3±5,6 ч, на фоне лечения макроголом - с 68,4±3,9 до 46,3±2,4 ч. Разница отмечалась и в отношении восстановления КЖК - в пользу лактитола. По мнению авторов, это связано с тем, что в 1-й группе имел место и прямой (метаболический), и опосредованный эффект влияния на КЖК, а во 2-й группе - только опосредованный эффект, связанный с нормализацией кишечного транзита [32]. Лактитол обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с лактулозой, проявляющимся в меньшей частоте развития побочных явлений, таких как боли в животе, метеоризм и эпизоды диареи [37]. Сразу в нескольких независимых исследованиях на различных популяциях пациентов (взрослая и детская) было показано, что частота побочных явлений на фоне применения лактитола достоверно в 1,5-2 раза ниже (рис. 3) [44, 47, 48]. Ранее упоминавшийся метаанализ 6 сравнительных исследований также продемонстрировал, что частота развития побочных явлений на фоне терапии лактитолом достоверно ниже, чем при использовании лактулозы (31,20±0,8% против 62,10±1,1%, p=0,0019); см. рис. 2 [38]. Более благоприятный профиль безопасности лактитола по сравнению с лактулозой иллюстрируется и 2 метаанализами, оценивающими эффективность и безопасность данных препаратов при профилактике печеночной энцефалопатии [49, 50]. В самом крупном из них, объединившим результаты 38 рандомизированных контролируемых исследований (1828 пациентов), было показано, что лактулоза и лактитол обладают одинаковой эффективностью в профилактике побочных эффектов (относительный риск - ОР 1,00, 95% ДИ 0,84-1,19), однако частота развития серьезных побочных явлений при применении лактулозы выше (ОР 1,56, 95% ДИ 0,84-2,88) [50]. Отдельно стоит отметить, что в двух независимых исследованиях пациенты сообщили о лучшем восприятии терапии лактитолом по сравнению с лактулозой, что во многом обусловлено лучшими вкусовыми качествами препарата и удобством применения за счет более современной лекарственной формы (рис. 4) [38, 48]. Лактитол (Экспортал®) включен в последние рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с ХЗ (2017 г.), а также в методические рекомендации Московского клинического научного центра (2016 г.) [19, 28]. Таким образом, ХЗ является важнейшей глобальной медико-социальной проблемой. Вопросы рациональной терапии данного состояния, безусловно, являются одной из самых актуальных тем в современной гастроэнтерологии. Терапевтические подходы в лечении ХЗ должны быть стадийными. Лечение должно начинаться с модификации образа жизни пациента, увеличения физической активности и употребления жидкости до 1,5-2 л в сутки, а также пищевых продуктов, содержащих большое количество пищевых волокон, в частности пшеничных отрубей, или использование псиллиума. При неэффективности данных мероприятий целесообразно применение фармакотерапии, в рамках которой приоритет следует отдавать невсасывающимся дисахаридам последнего поколения - лактитолу (Экспортал®). Данный препарат в рамках лечения ХЗ характеризуется эквивалентной эффективностью по сравнению с невсасывающимся дисахаридом раннего поколения (лактулоза), однако обладает лучшим профилем безопасности (частота побочных явлений в 1,5-2 раза ниже), а также лучшими вкусовыми качествами, что позволяет его рассматривать как терапию 1-й линии при лечении ХЗ. Лактитол помогает не только деликатно разрешить проблему ХЗ, но и нормализовать микрофлору.

About the authors

Yu. A Kucheriavyi

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. N Andreev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dna-mit8@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

S. V Cheremushkin

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files