The role of endothelin-1 receptor antagonist bosentan in the treatment of pulmonary hypertension

Full Text

Введение Легочная гипертензия (ЛГ), за исключением идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ), является вторичным состоянием и может развиваться при разных заболеваниях и патологических нарушениях. ЛГ характеризуется увеличением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и постепенно приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и смерти пациентов [1, 2]. Согласно современной классификации ЛГ существует 5 групп ЛГ (табл. 1) [3, 46]. Для правильного установления диагноза ЛГ, определения гемодинамического варианта и выбора тактики лечения необходимо проведение катетеризации правых отделов сердца. Диагноз ЛГ устанавливается при среднем давлении в легочной артерии (ДЛА) в покое более 25 мм рт. ст. [4]. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) относится к редким заболеваниям. ЛАГ является прекапиллярным вариантом ЛГ и включает в себя ИЛАГ, наследственные формы, ЛАГ, ассоциированную с системными заболеваниями соединительной ткани - СЗСТ (системная склеродермия - ССД, системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани) и др. Распространенность разных форм ЛАГ варьирует от 6,6 до 15 случаев на 1 млн человек, по данным разных регистров, заболеваемость ЛАГ составляет от 1,1 до 2,4 случая на 1 млн человек [5]. Патогенетические механизмы формирования ЛАГ Точные процессы, которые инициируют патологические изменения, наблюдаемые при ЛАГ, до сих пор неизвестны. Считается, что пусковым фактором является дисфункция легочных сосудов, которая приводит к дисбалансу вазоактивных субстанций и факторов пролиферации. Эндотелиальная дисфункция проявляется нарушением синтеза сосудорасширяющих и антипролиферативных веществ, таких как оксид азота (N0) и простациклин, гиперэкспрессией сосудосуживающих и пролиферативных веществ, таких как тромбоксан А2 и эндотелин (ЭТ)-1. Это приводит к ремоделированию сосудов мелкого и среднего калибра: происходит пролиферация клеток интимы и медии, в ад- вентиции отмечается повышенная выработка внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и тромбоциты также могут играть важную роль в формировании ЛАГ, запуская процесс тромбообразования, что еще больше способствует легочной вазоконстрикции и повышению ЛСС [6, 7]. При сосудистых поражениях на фоне ССД (синдром Рей- но, склеродермический почечный криз) в сосудах происходят аналогичные изменения [8]. ЛГ при СЗСТ может быть обусловлена интерстициальным фиброзом или пролиферативным процессом в сосудистой стенке. Определенный вклад вносит также поражение левых отделов сердца, клапанов и миокарда, связанное с болезнями соединительной ткани [9]. При ХТЛГ процессы в ЛА, аналогичные ИЛАГ, запускаются нелизированными тромботическими массами [10]. Основным патогенетическим медиатором ЛАГ и мишенью для терапевтического воздействия можно назвать ЭТ-1. ЭТ-1 - длительно действующий пептид, который вырабатывается эндотелиальными клетками сосудов и бронхоальвеолярными клетками и является мощным вазоконстриктором. ЭТ-1 вызывает пролиферацию и диффе- ренцировку клеток, продукцию факторов роста, цитокинов, биологически активных веществ [3, 11]. Синтез ЭТ-1 повышается под влиянием гипоксии, в результате воздействия некоторых вазоактивных веществ (адреналин, ангиотензин II, вазопрессин), цитокинов - трансформирующего фактора роста р, интерлейкина-1р и тромбина [12]. ЭТ-1 связывается с рецепторами 2 типов - А и В (ЭТ-А и ЭТ-В). [13]. Активация ЭТ-А и ЭТ-В-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТ-В-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции NO и проста- циклина. Важно, что при ЛАГ имеется дефицит ЭТ-В-ре- цепторов в эндотелии [14]. Установлено, что повышенный уровень ЭТ-1 способствует прогрессированию заболевания. Уровень ЭТ-1 коррелирует с клинической (функциональный класс - ФК по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы - ТШХ) и гемодинамической (среднее ДЛА) тяжестью заболевания [15]. Таким образом, понимание механизмов патогенеза ЛАГ в последние десятилетия определило подходы к лечению этой тяжелой патологии. Для лечения ЛАГ в настоящее время используются симптоматические средства, направленные на профилактику тромбоэмболических осложнений, лечение правожелудочковой сердечной недостаточности, и препараты патогенетического действия. Современная патогенетическая терапия (ЛАГ-специфическая терапия) включает применение простаноидов, ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ИФДЭ-5), увеличивающих синтез NO, и антагонистов рецепторов ЭТ (АРЭ). АРЭ могут быть неспецифическими блокаторами рецепторов ЭТ-А и В (бозентан и мацитентан) и селективными блокаторами рецептора ЭТ-А (амбризентан). Применение бозентана при разных вариантах ЛГ Бозентан является неселективным АРЭ, который имеет наибольший опыт применения при ЛАГ. В России препарат применяется более 10 лет для ЛАГ-специфической терапии при ИЛАГ, ССД при отсутствии значимого интерстициального поражения легких и синдроме Эйзенменге- ра [16]. Проведенные клинические исследования показали, что бозентан эффективно повышает переносимость физических нагрузок, снижает риск прогрессирования функциональных нарушений, увеличивая время до клинического ухудшения и выживаемость больных ЛАГ (Study- 351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2) [3]. Отчетливый эффект лечения наблюдается уже к 3-4-му месяцу применения препарата - увеличивается дистанция в ТШХ, уменьшается ФК ЛГ [17]. Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в день с последующим увеличением дозы через 4 нед до 125 мг 2 раза в день. Эффективность оценивают через 8 нед лечения. Отменять препарат желательно постепенно, одновременно назначая другие лекарственные средства. Лечение требует ежемесячного контроля уровня печеночных трансаминаз [18]. Важно, что бозентан, активируя систему цитохрома Р450, взаимодействует со многими лекарственными препаратами, в частности с варфарином, в связи с чем рекомендован обязательный контроль международного нормализованного отношения в начале применения бозентана и при увеличении дозы. Наиболее частыми побочными эффектами препаратов группы АРЭ являются нарушения функции печени с повышением уровня ферментов, головная боль, задержка жидкости и/или периферические отеки, сердцебиение, снижение гемоглобина. При этом повышение уровня трансами- наз является дозозависимым и обратимым [3]. Гепатоток-сичность бозентана связана со снижением печеночного обмена вследствие разных вариантов CYP2C9 [19]. У пациентов с хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ) ЛАГ-специфическая терапия показана при невозможности проведения хирургической коррекции и резидуальной ЛГ после тромбэндартерэктомии [3, 20, 21]. При ХТЭЛГ лечение бозентаном ассоциируется со значительным улучшением параметров функции правого желудочка - ПЖ (увеличивается фракция выброса ПЖ, уменьшается масса миокарда ПЖ, время изоволюмического расслабления ПЖ), среднее ДЛА [22], увеличивается дистанция в ТШХ, снижается уровень мозгового натрийуретического пептида [23, 24]. Первый отечественный опыт применения бозентана при ЛАГ, развившейся на фоне СЗСТ, опубликован в 2011 г. Авторами показаны высокая эффективность и безопасность применения препарата у этой категории больных: отмечался прирост дистанции в ТШХ, увеличивалась систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана, улучшалась диффузионная способность легких, снижался уровень мочевой кислоты [25]. Трудности лечения больных ЛАГ на фоне ССД связаны с тем, что эта группа пациентов, в отличие от пациентов с ИЛАГ, более старшего возраста, больные имеют большее количество сопутствующих заболеваний, часто принимают иммуносупрессивные препараты и глюкокортикостероиды. Тактика ведения больных с СЗСТ и ЛАГ должна соответствовать алгоритму, принятому для больных ИЛАГ [3]. Важно, что при ССД, помимо ЛАГ, у больных наблюдается других сосудистые поражения - генерализованная микроангиопатия, диги- тальные язвы. Применение бозентана в течение 6 мес в дозе 62,5 мг/сут у 22 больных ССД способствовало улучшению микроциркуляции в сосудах кожи, тканевой перфузии, что было измерено с помощью лазерного допплеровского исследования [26]. В исследованиях и описаниях клинических случаев пациентов с ССД и дигитальными язвами показан положительный эффект терапии бозента- ном для заживления язв. После курса лечения в течение 6 мес отмечено значимое уменьшение количества новых язв, у некоторых пациентов отмечается улучшение заживления язв [27, 28]. В работе М.МаШса-Сепшс и соавт. выявлено, что на фоне лечения бозентаном новые язвы не появляются, однако частота заживления язв не отличается от плацебо [29]. В исследовании с маленькой выборкой пациентов с ССД и дигитальными язвами для достижения терапевтического эффекта требовалась меньшая, чем для лечения ЛАГ, доза бозентана (62,5-125 мг/сут) [30]. В исследовании S.Hetzer и соавт. выявлено, что бозентан, назначаемый больным ССД с дигитальными язвами, может способствовать появлению телеангиэктазий на коже лица [31]. Существует опыт применения бозентана при тяжелых ишемических язвенно-некротических повреждениях у пациентов с болезнью Бюргера, в том числе у больных после недостаточного ответа на применение вазодилататоров и внутривенного алпростадила. Показано, что после применения бозентана в течение 3-16 мес у больных не отмечалось появления новых ишемических поражений конечностей. Полный терапевтический ответ получен в 80% случаев [32]. Бозентан положительно влияет на клинические проявления, ангиографическую картину и эндотелиальную функцию у больных с облитерирующим тромбангиитом [33]. Показан положительный эффект применения бозентана на легочную гемодинамику у пациентов с ЛГ, ассоциированной с саркоидозом. Бозентан назначался в дозе до 125 мг/сут в течение 16 нед пациентам с ЛГ, подтвержденной при катетеризации правых отделов сердца, что приводило к значимому уменьшению среднего ДЛА и ЛСС, но отсутствию изменений в дистанции, пройденной в ТШХ [34]. Применение бозентана достаточно хорошо изучено у взрослых пациентов. В ряде исследований показаны значимое улучшение гемодинамических показателей, улучшение ФК ЛГ и выживаемости у детей с 2 лет при ИЛАГ [35, 36]. Бозентан является единственным специфическим легочным вазодилататором, официально разрешенным в России для применения у детей и имеющим соответствующую детскую лекарственную форму [37]. В исследовании К.Т.Щег- лова и соавт., посвященном влиянию бозентана на течение послеоперационного периода у детей первого года жизни после радикальной коррекции врожденного порока сердца, являющегося причиной высокой ЛГ, показано, что прии толерантности больных к физическим нагрузкам* Пролонгирует время до клинического ухудшения* Позитивно влияет на клинические исходы* Таблица 2. Рекомендации по эффективной начальной медикаментозной комбинированной терапии ЛАГ в соответствии с ФК по Всемирной организации здравоохранения Терапия Класс рекомендаций (уровень доказательности) ФК II ФК III ФК IV Амбризентан + тадалафил I (B) I (B) IIb (C) Другой АРЭ + ИФДЭ-5 IIa (C) IIa (C) IIb (C) Бозентан + силденафил + внутривенно эпопростенол - IIa (C) IIa (C) Бозентан + внутривенно эпопростенол - IIa (C) IIa (C) Другой АРЭ или ИФДЭ-5 + подкожно трепростинил IIb (C) IIb (C) Другой АРЭ или ИФДЭ-5 + другой внутривенный аналог простациклина IIb (C) IIb (C) менение этого АРЭ в дополнение к силденафилу способствовало более быстрому снижению среднего давления в легочной артерии в послеоперационном периоде, позволило избежать осложнений, связанных с искусственной вентиляцией легких, и сократить пребывание больного в отделении реанимации [38]. Согласно данным W.Moha- med, у детей с персистирующей ЛГ бозентан вызывал благоприятные эффекты (улучшение индекса оксигенации, снижение ДЛА, отсутствие лекарственной токсичности) у 87,5% пациентов в отличие от 20% больных, получавших плацебо [39]. В другом исследовании у новорожденных с персистирующей ЛГ применение бозентана не улучшало оксигенацию крови, продолжительность механической вентиляции легких, хотя препарат назначался более тяжелой когорте пациентов [40]. В исследовании, включавшем 215 взрослых пациентов с ЛАГ на фоне врожденного порока сердца, показано, что прием бозентана в течение 3-6 мес приводил к увеличению дистанции в ТШХ и повышению насыщения артериальной крови кислородом в покое [41]. Применение комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ Применение комбинированной терапии для лечения больных ЛАГ патогенетически обосновано, поскольку применение различных препаратов воздействует на разные молекулы, принимающие участие в развитии болезни. Комбинированное лечение может быть назначено последовательно или сразу, однако чаще начинают монотерапию, а затем добавляют 2 и 3-й препараты. Показанием для комбинированной терапии является отсутствие стабильного клинического эффекта. Комбинированная терапия во многих специализированных центрах по лечению ЛГ является стандартом лечения. Наиболее частыми комбинациями являются сочетание АРЭ (бозентан, мацитен- тан) и ИФДЭ-5 (силденафил, тадалафил), или АРЭ (бозентан) и ингаляционного илопроста, или риоцигуата и бо- зентана (табл. 2) [3]. Комбинированная ЛАГ-специфическая терапия позволила увеличить выживаемость больных ИЛАГ [42]. В исследовании S.BeЦando-Randone и соавт. комбинированная терапия бозентаном и силденафилом у больных ССД позволяла добиться значимого улучшения микроциркуляции, оцененной с помощью ежедневного опросника для оценки активности синдрома Рейно и капилляроскопии ногтевого ложа. Монотерапия этими препаратами давала менее выраженный эффект [43]. В работе длительная (до 4 лет) комбинированная терапия бозентаном и синтетическим аналогом простациклина илопростом, вводимым внутривенно, способствовала значимому восстановлению структуры и функции микроциркуляторного русла независимо от тяжести заболевания - у пациентов отмечались прогрессивное увеличение количества капилляров и перфузия пальцев, уменьшение эпизодов феномена Рейно, при этом значения диффузионной способности легких и систолическое ДЛА не изменялись [44]. Согласно исследованию, проведенному в 44 регионах России и включавшему 198 больных с разными вариантами ЛАГ, 68% больным была назначена ЛАГ-специфиче- ская терапия. Из них 66,7% принимали 1 препарат, 31,7% - 2 и 1,6% - 3. Из пациентов, получавших ЛАГ-специфиче- скую терапию, силденафил принимали 75,4% (51,1% от всей когорты), в том числе 31,2% в комбинации с бозента- ном, 7,5% - с илопростом и 4,3% больных - с препаратом клинического исследования. Бозентан принимали 40,4% пациентов (27,4% от всей когорты), илопрост - 9,5% (6,5% от всей когорты) и 9,6% пациентов получали препарат в рамках исследований (6,5% от всей когорты). Для сравнения, в американском регистре REVEAL все классы ЛАГ- специфических препаратов имеют сопоставимую частоту назначения: силденафил получали 49%, бозентан 47%, простаноиды 42%, илопрост 9,7% больных. Различия в доле назначаемых препаратов связаны с лекарственным обеспечением и стоимостью препаратов в стране [45]. Заключение Таким образом, бозентан является наиболее изученным препаратом из группы АРЭ. Препарат рекомендован к применению у больных ИЛАГ, ЛАГ вследствие ССД и при синдроме Эйзенменгера уже при начальных стадиях ЛГ. Показано, что при ЛАГ этот препарат положительно влияет на функциональные, клинические и гемодинамические параметры, увеличивает продолжительность и качество жизни этой тяжелой группы больных ЛГ. Препарат эффективен как в монотерапии, так и при комбинированном назначении.

About the authors

N. A Shostak

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shostakkaf@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A. A Klimenko

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aaklimenko@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

N. A Demidova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ndemidova03@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files