The use of a-lipoic acid in ischemic stroke associated with diabetes mellitus

Abstract

The review presents current information on the molecular mechanisms of the neuroprotective and neuroproliferative effects of a-lipoic acid. The data of domestic and foreign studies on the efficacy and safety of the use of a-lipoic acid as a neuroprotector in ischemic stroke are presented, including in patients with diabetes mellitus.

Full Text

Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) имеют достоверно более высокие риски развития кардиоваскулярных осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт. Заболеваемость инсультом среди больных СД 2, по разным данным, в 2-6 раз выше, чем среди лиц, им не страдающих [1, 2]. При этом число заболевших СД в мире в 2011 г. составило порядка 360 млн человек, из них 95% имеют СД 2. Предполагается рост заболеваемости диабетом к 2030 г. до 552 млн человек [3]. С учетом числа пациентов в Республике Крым и Севастополе официальный показатель распространенности СД в Российской Федерации на 01.01.2015 - 4,094 млн больных и составляет 2,8% населения РФ, что не соответствует эпидемиологическим исследованиям Эндокринологического научного центра, согласно которым СД болеют около 7% населения [4, 5]. Несмотря на очевидные успехи в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, влияние СД на результат сердечно-сосудистых заболеваний остается высоким и продолжает возрастать. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения макрососудистых осложнений возрастает с выраженностью гипергликемии, что говорит о линейности связи между метаболическими нарушениями и повреждением сосудов [6]. В возрасте до 40 лет при непродолжительном течении СД при развитии гипогликемической комы у пациентов может развиваться кровоизлияние в мозг, однако в 90% случаев имеет место инфаркт мозга. У большинства пациентов с СД инсульт развивается вследствие атеросклеротического поражения макро- и микроциркуляторного русла [7]. Чаще отмечаются микрососудистые осложнения СД, в числе которых невропатия, ретинопатия, нефропатия. В основе их развития лежит гипергликемия, которая вызывает избыточное образование токсичных промежуточных и конечных продуктов гликирования, активных форм кислорода, приводит к внутриклеточному истощению функции эндогенной антиоксидантной системы [8]. Макрососудистые изменения появляются позднее и ассоциированы в большей мере с инсулинорезистентностью. Атеросклеротические поражения отличаются от наблюдаемых при возрастном атеросклерозе [9]. При СД рано возникают эндотелиальная дисфункция, а также дисфункция тромбоцитов и отдельных звеньев системы гемостаза [10-12]. Микроэндотелиальные нарушения проявляются повреждением комплекса интима-медиа с дистрофией мышечной стенки мелких сосудов. Артериолы, капилляры, венулы поражаются по типу кальцинации их медиальной оболочки (медиальный склероз Менкеберга) [13]. Известно, что вслед за формированием ядерной зоны некроза при развитии ишемического повреждения важную роль играет дальнейший каскад патологических механизмов, участвующих в «доформировании» очага повреждения. В патогенезе инсульта при СД ведущее значение имеют метаболические изменения - в первую очередь оксидантный стресс с избыточным накоплением первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов [14]. Оксидантный стресс - нарушение баланса между продукцией свободных радикалов и механизмами антиоксидантного контроля, сопровождающееся повышенной скоростью образования свободных радикалов, что приводит к процессам деструкции, деполяризации клеточных мембран, воспалению, апоптозу, некрозу [15]. Составляя всего 2% от общей массы тела, мозг утилизирует 20-25% получаемого кислорода, и переход в свободнорадикальную форму даже 0,1% метаболизируемого нейронами кислорода оказывается токсичным для мозговой ткани [16]. Инсульт при СД отличается более тяжелым течением, развитием обширных инфарктов мозга на фоне полиорганной дисфункции, нарушения процессов гемостаза [17, 18]. Реабилитация у пациентов с СД, перенесших инсульт, затрудняется наличием сопутствующих заболеваний и других осложнений СД, таких как полинейропатия, энцефалопатия. Полинейропатия сопровождается нарушением глубокой и поверхностной чувствительности, болевым синдромом, развитием трофических нарушений, нарушением равновесия, походки и падениями. При этом частота диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полинейропатии, самого частого варианта диабетической нейропатии, составляет более 50% у больных СД 1 и СД 2 [19]. Особенности терапии ишемического инсульта у больных СД Лечение ишемического инсульта включает в себя базовую и реперфузионную терапию. В последние десятилетия рассматривается возможность нейропротективной терапии, направленной на вторичные повреждающие агенты, такие как система возбуждающих нейромедиаторов, интерлейкины, оксидантный стресс. При сопутствующем СД, наряду с базовой терапией, необходимо поддержание оптимальных цифр глюкозы крови, контроль за введением препаратов, влияющих на углеводный обмен (гепарин, ацетилсалициловая кислота, тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы) [12]. В качестве нейропротектора с выраженной антиоксидантной активностью рассматривается применение a-липоевой (тиоктовой) кислоты при ишемическом поражении головного мозга. У больных СД a-липоевая кислота также является «золотым стандартом» патогенетического лечения полинейропатии. Накапливаясь в нервных волокнах, a-липоевая кислота снижает содержание свободных радикалов, увеличивает эндоневральный кровоток, нормализует содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки. Тиоктовая кислота снижает уровень общего холестерина, улучшает эндотелиальную функцию, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности, снижает концентрацию глюкозы в плазме крови [20]. Благодаря своим антиоксидантным свойствам препарат защищает клетки от повреждения их продуктами распада, уменьшает образование конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования белков в нервных клетках при СД, улучшает микроциркуляцию и эндоневральный кровоток, повышает физиологическое содержание антиоксиданта глутатиона. Таким образом, применение тиоктовой кислоты оказывает антиоксидантное, нейротрофическое действие, улучшает метаболизм липидов [21]. Доказательная база Нейропротективные свойства a-липоевой кислоты при ишемическом инсульте были изучены в ряде исследований, посвященных ее применению в раннем восстановительном периоде, в остром периоде, в том числе после проведения тромболитической терапии. СД не входит в число абсолютных противопоказаний к проведению тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом. Однако известно, что гипергликемия является независимым фактором повышения смертности и возрастания частоты возможных геморрагических осложнений при внутривенной тромболитической терапии [22]. В экспериментальной работе на модели ишемически-реперфузионного повреждения головного мозга после транзиторной окклюзии средней мозговой артерии было выявлено нейропротективное действие a-липоевой кислоты. В группе животных, которые до развития ишемии получали нейропротективное лечение a-липоевой кислотой, отмечались лучший неврологический исход, значимое уменьшение размеров инфаркта головного мозга. Наряду со снижением уровня маркеров оксидантного стресса и каспазы-3 (фермента, индуцирующего процессы апоптоза) отмечался рост нейротрофических факторов, с которыми связывали механизм нейропротективного действия a-липоевой кислоты [23]. Еще одним возможным путем нейропротективного действия a-липоевой кислоты может быть активация сиртуинзависимого (Silent mating type information regulation 2 homolog 1 - SIRT1) коактиватора рецептора пролиферации пероксисом PGC-1a (peroxisome proliferator-activated receptor-g co-activator-1a), обладающего антиоксидантными свойствами [24]. Kang-Ho Choi и соавт. продемонстрировали на модели ишемического инсульта нейрорепаративные и нейропролиферативные свойства a-липоевой кислоты [25]. На фоне введения препарата в остром периоде инсульта у крыс было выявлено значимое снижение размера инфаркта через 1 нед после развития инсульта, уровня провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли a, интерлейкина-1b, macrophage inflammarory protein 1. Для верификации пролифирирующих клеток был использован аналог тимидина - 5-бромо-2-дезоксиуредин (5-bromo-2′-deoxyuridine - BrdU), в настоящее время являющийся «золотым стандартом» для измерения нейрогенеза. Иммунохимически визуализированные с помощью BrdU клетки показали повышенную астроглиальную пролиферацию (p<0,001) в группе животных, принимавших a-липоевую кислоту, по сравнению с контрольной группой. У получавших лечение a-липоевой кислотой крыс было значительно большее число положительных клеток, меченных BrdU, по сравнению с контрольными крысами через 2 нед после окклюзии средней мозговой артерии. Кроме того, была выявлена способность a-липоевой кислоты стимулировать синтез глутатиона, способствовать ангиогенезу и уменьшать образование глиальных рубцов [26]. В клиническом исследовании также были показаны лучшие исходы тромболитической терапии на фоне приема a-липоевой кислоты. Ретроспективно были оценены 172 пациента с ишемическим инсультом, страдающих СД, которым проводилась тромболитическая терапия, 47 пациентов из которых принимали a-липоевую кислоту в остром периоде инсульта. Функциональное восстановление по шкале Рэнкин было достоверно лучшим у пациентов, принимающих a-липоевую кислоту. Многофакторный анализ также показал, что использование a-липоевой кислоты было связано с благоприятными исходами как через 3 мес, так и через 1 год [27]. У пожилых пациентов с СД 2, осложненном развитием ишемического инсульта, применение a-липоевой кислоты в дозировке 600 мг на 250 мл физиологического раствора 1 раз в день в течение 3 нед показало положительные результаты [28]. Для объективизации лечения a-липоевой кислотой оценивался уровень супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГТП) - антиоксидантных ферментов и малонового диальдегида (МДА) - маркера оксидантного стресса. В результате терапии было выявлено повышение СОД, ГТП, снижение уровня МДА, что говорит в пользу антиоксидантных свойств a-липоевой кислоты и соответствует литературным данным. Отмечалось достоверное снижение балла по шкале NIH у пациентов, получавших a-липоевую кислоту. Кроме того, a-липоевая кислота оказывала влияние на углеводный и липидный обмен. Так, значимо снизились уровень глюкозы, гликозилированного гемоглобина и дозировка назначаемого инсулина у пациентов в группе a-липоевой кислоты, улучшилось функционирование b-клеток островка поджелудочной железы, что выражалось снижением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR и повышением функциональной способности b-клеток поджелудочной железы HOMA-b. Было показано более значимое снижение общего холестерина, триглицеридов и холестеринов низкой плотности при приеме a-липоевой кислоты на фоне стандартной гиполипидемической терапии статинами. Таким образом, экспериментальные и клинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность применения a-липоевой кислоты при ишемическом инсульте и сопутствующем СД. a-Липоевая кислота обладает нейропротективными, антиоксидантными, нейропролиферативными свойствами, улучшает функционирование b-клеток поджелудочной железы, нормализует липидный и углеводный обмен. Интересным представляется дальнейшее изучение нейропротективных свойств a-липоевой кислоты при тромболитической терапии у пациентов с острым ишемическим инсультом. СВЕДЕНИ