Side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Full Text

Побочные эффекты разных лекарственных препаратов обозначили сегодня серьезнейшую медицинскую и социальную проблему, что объясняется [1-6]: • нередко необоснованным их назначением, применением неадекватных дозировок и немотивированной продолжительностью применения; • взаимодействием между разными классами препаратов; • недостаточным пониманием фармакодинамических и фармакокинетических характеристик препаратов; • недостаточным знанием особенностей побочных эффектов разных классов лекарственных препаратов; • отсутствием надлежащего контроля за больными при проведении лекарственной терапии; • запоздалой диагностикой развившихся побочных эффектов, затрудняющей их устранение и повышающей неблагоприятный прогноз; • увеличением частоты госпитализаций и летальных исходов, обусловленных побочными эффектами лекарственных препаратов; • высокими финансовыми затратами, направленными на устранение побочных эффектов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) благодаря их уникальной анальгетической, жаропонижающей и противовоспалительной активности широко и с успехом применяются в разных разделах внутренних болезней, травматологии, отоларингологии, урологии, офтальмологии и педиатрии. Высокая частота (часто необоснованная) назначения НПВП и широкий спектр побочных эффектов (в том числе жизнеопасных), включающих осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, язвы, кровотечения и перфорация верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта), сердечно-сосудистой системы (дестабилизация артериального давления и сердечная недостаточность, повышение риска кардиоваскулярных катастроф), печени и почек, подтверждают сложность и важность изучения данной проблемы. В данном обзоре рассмотрены ренальные и кардиоваскулярные побочные эффекты НПВП. Обсуждение других осложнений, развивающихся при применении НПВП, не является целью нашего сообщения. Частота нефротоксических эффектов НПВП Применение НПВП катастрофически нарастает во всех странах [1]. Так, в Великобритании регистрируется около 15 млн назначений НПВП в год [2]; в США ежегодно выписывается 111 млн рецептов на НПВП и приблизительно 36 млн человек принимают разные анальгетические препараты (в том числе НПВП) без рецептов. При этом используются различные фармакологические формы НПВП - пероральные, парентеральные, гели, свечи [3, 4]. В большинстве сообщений отмечается относительно невысокая частота ренальных побочных эффектов, составляющая 1-4% у лиц, длительно принимающих НПВП. Однако в связи с их широким применением частота неблагоприятных явлений, вызванных НПВП, в структуре всех применяемых лекарственных препаратов составляет 25% в США и 21% - в Великобритании. Высокий удельный вес имеют серьезные побочные эффекты НПВП, требующие госпитализации [5-9]. Л.А.Дударева и М.М.Батюшин побочные эффекты НПВП (в том числе ренальные) рассматривают как «национальную трагедию» [10]. Во многих исследованиях и их метаанализах продемонстрирована связь развития острого повреждения почек (ОПП) с применением НПВП. Так, C.Huerta, J.Castellsaque и соавт. [11] изучили риск развития ОПП у 386 916 больных (возраст 50-84 года). За время наблюдения диагностировано 103 случая ОПП. У больных, получавших НПВП, риск оказался в 3 раза выше по сравнению с контролем (отношение рисков - ОР 3,2, 95% доверительный интервал - ДИ 1,8-5,8). Повышение риска было ассоциировано с увеличением продолжительности терапии и высокими дозами НПВП (ОР 3,4, 95% ДИ 1,6-7,0). В метаанализе, представленном P.Ungprasert и соавт. [12], показано статистически значимое увеличение риска развития ОПП при применении НПВП (ОР от 1,58 до 2,11). При этом отсутствовали различия между отдельными представителями НПВП. Риск оказался несколько ниже, но статистически недостоверным (p≥0,19) у циклооксигеназы (ЦОГ)-2-селективных препаратов. По данным метаанализа, проведенного X.Zhang [5], риск развития ОПП при использовании НПВП в общей популяции был повышен более 50% (ОР 1,73, 95% ДИ 1,44-2,07), а при наличии хронической болезни почек (ХБП) - в 2 раза. Структура нефротоксических эффектов НПВП Ведущее место в развитии ренальных побочных эффектов занимают способность НПВП уменьшать синтез вазодилататорных почечных простагландинов (ПГ), а также иммунные ответы на лекарственный препарат [1, 13, 14]. Физиологические эффекты ПГ НПВП ингибируют ЦОГ, катализирующую процесс синтеза ПГ. Под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты формируется циклический эндопероксид PgG2, который затем конвертируется в PgH2 посредством пероксидации с одновременной продукцией нестабильных токсических кислородных радикалов. PgH2, в свою очередь, конвертируется в PgE2, PgI2, PgF2 и тромбоксан. Активируют синтез ПГ вазоактивные гормоны и цитокины, а также гипоксия, ишемия и клеточные нарушения механической природы [14]. Образование и локализация разных ПГ определяются особенностями экспрессии изоэнзимов - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Экспрессия ЦОГ-1 имеет место в артериолярной гладкой мускулатуре, в мезангиальных и эндотелиальных клетках, париетальных эпителиальных клетках капсулы Шумлянского-Боумена, в клетках кортикальных и медуллярных собирательных трубок. Экспрессия ЦОГ-2 происходит в клетках macula densa, в эпителиальных клетках восходящей толстой части петли Генле, а также в подоцитах и артериолярной гладкой мускулатуре, в медуллярных интерстициальных клетках и в клетках кортикального отдела собирательных трубок и проксимальных канальцев [15-17]. ПГ являются биологически активными липидами, производными жирных кислот и участвуют в широком спектре физиологических и патофизиологических процессов. Они регулируют многочисленные ренальные функции - сосудистый тонус, солевой и водный баланс и освобождение ренина [18]. В почках генерируется преимущественно PgE2 и PgI2 и в меньшей мере PgF2. Вазодилататорный эффект PgI2 и PgE2 играет ведущую роль в регуляции почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), концентрационных процессов, освобождении ренина и экскреции натрия, воды и калия [4, 14, 19]. При эуволемических состояниях физиологическая роль ПГ в поддержании почечного кровотока и СКФ незначительна. При активации вазоконстрикторных гормонов (ангиотензина II, норадреналина, эндотелина и вазопрессина), цитокинов и снижении потребления натрия локальные почечные вазодилататорные PgE2 и PgI2 препятствуют их вазоконстрикторному эффекту [13, 14, 19, 20]. Нефротоксические эффекты НПВП включают [1, 5, 10, 12-14, 21]: • острое обратимое вазомоторное гемодинамическое ОПП; • острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН); • развитие гломерулопатии с минимальными изменениями, фокального сегментарного гломерулосклероза или мембранозной нефропатии; • нарушение экскреции электролитов и воды; • ХБП («анальгетическая нефропатия»); • папиллярный некроз; • нарушение эффективности антигипертензивной и диуретической терапии; • тубулярную обструкцию вследствие депозиции кристаллов; • прогрессирование ХБП. Вазомоторное (гемодинамическое) ОПП НПВП (включая гели) являются наиболее частой причиной развития вазомоторного (гемодинамического) ОПП. Данное осложнение обусловлено блокадой синтеза вазодилатирующих ПГ, ведущей к снижению кровотока в афферентных артериолах, гломерулярного гидростатического давления и СКФ. Часто развитие вазомоторного (гемодинамического) ОПП обусловлено наличием факторов риска, включающих: • гиповолемию; • застойную сердечную недостаточность; • нефротический синдром; • сахарный диабет; • декомпенсированный цирроз печени; • ХБП (независимо от причины, особенно III-IV стадии); • инфекции; • комбинацию НПВП с диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА); • пожилой возраст. Особенности фармакокинетики НПВП могут способствовать риску нефротоксических эффектов. Метаболиты НПВП и сам препарат экскретируются преимущественно почками за счет клубочковой фильтрации и проксимальной канальцевой секреции. При снижении функции почек повышаются сывороточные уровни НПВП и их метаболитов, а следовательно, риск развития побочных эффектов. Снижение общего объема жидкости и/или гипоальбуминемия (50-90% НПВП и их метаболитов соединяются с альбумином крови) ведут к увеличению уровней НПВП и пролонгации их выведения, что приводит к снижению синтеза ПГ [14]. Наличие одного из этих факторов обычно обусловливает развитие вазомоторного (гемодинамического) ОПП, характеризующегося умеренной ретенцией натрия и воды, снижением диуреза, увеличением массы тела (обычно на 1-2 кг). В ряде случаев наблюдаются незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина и калия сыворотки крови, снижение СКФ. При гемодинамическом ОПП обычно отсутствуют протеинурия и гематурия (могут выявляться гиалиновые цилиндры), а также артериальная гипертензия. При своевременной диагностике гемодинамического ОПП и незамедлительной отмене препарата прогноз обычно благоприятный [13, 14, 22]. Острый тубулоинтерстициальный нефрит В последние годы отмечается существенное увеличение распространенности ОТИН, обусловленного применением разных лекарственных препаратов, обозначаемого как лекарственный. Одно из ведущих мест в его развитии отводится НПВП. По данным прижизненного морфологического исследования почек, лекарственный ОТИН составляет 15-25% среди всех случаев ОПП [23-27]. Риск развития ОТИН, обычно сопровождаемого ОПП, показан во многих исследованиях и метаанализах, ряд которых приведен ранее. Патогенез лекарственного ОТИН Патогенез лекарственного ОТИН недостаточно изучен [25, 28, 29]. Разные лекарственные препараты продуцируют неоднозначные иммунные ответы. Так, если антибиотики часто вызывают системную аллергическую реакцию, включающую лихорадку, кожную сыпь, эозинофилию и артралгии, то НПВП индуцируют клеточно-модифицированный иммунный ответ, нередко протекающий без системных проявлений, т.е. лихорадки, эозинофилии и кожной сыпи [23, 30, 31]. Нефритогенный иммунный ответ представляет многоступенчатый комплексный процесс, включающий 4 этапа: распознавание антигена, его презентация, иммунная реакция и эффекторная фаза [32]. Ряд аргументов свидетельствует о ведущей роли иммунных механизмов в развитии лекарственного ОТИН [19, 25, 33]: • развитие ОТИН наблюдается у незначительного процента больных, принимающих лекарственные препараты; • ОТИН не является дозозависимым; • ОТИН может сопровождаться экстраренальными проявлениями реакции гиперчувствительности. Рецидив ОТИН наблюдается при повторном применении «причинного» препарата. Развитие лекарственного ОТИН обусловлено гиперчувствительной реакцией замедленного типа, направленной против структур интерстиция и тубулярных клеток [23, 31]. Нарушение синтеза ПГ под влиянием НПВП снижает их ингибиторные эффекты на функцию Т-клеток, активируя иммунную реакцию и освобождение цитокинов. Наличие в интерстициальных инфильтратах почек Т-клеток свидетельствует о роли клеточно-модифицированных иммунных механизмов. Ингибиция ЦОГ также может вести к нарушению метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути, в результате чего активируется альтернативный липооксигеназный путь ее окисления, что приводит к увеличению продукции провоспалительных лейкотриенов [6, 14, 19, 34]. Морфологическая картина лекарственного ОТИН Макроскопически почки при лекарственном ОТИН нередко отечны и увеличены. При микроскопическом исследовании выявляются нарушения нормальной почечной архитектоники вследствие лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция с вовлечением в патологический процесс канальцевого аппарата, что именуется тубулитом, который характеризуется повреждением тубулярной базальной мембраны, дистрофическими изменениями и некрозом тубулярных эпителиальных клеток. Тубулиты могут быть фокальными или диффузными. В интерстициальных воспалительных инфильтратах доминируют лимфоциты, включающие CD4+ Т-клетки и в меньшей мере CD8+ Т-клетки, плазматические клетки, натуральные киллеры и макрофаги [19, 24, 28, 31, 35, 36]. У больных с большой протеинурией и развитием нефротического синдрома изменения в гломерулах напоминают таковые при гломерулопатии с минимальными изменениями или мембранозной гломерулопатии. Механизм развития большой протеинурии связывают с высвобождением лейкотриенов, ведущих к повышению гломерулярной проницаемости для белка. По данным М.Radford [37], более 10% случаев мембранозной нефропатии обусловлены приемом НПВП [31, 38, 39]. Клиническая картина НПВП-индуцированного ОТИН ОТИН обычно развивается после длительного применения (недели, месяцы) НПВП в отличие от b-лактамных антибиотиков, где время его развития часто составляет 10-14 дней [40]. Клинические проявления НПВП-индуцированного ОТИН варьируют от классического аллергического варианта, протекающего с лихорадкой, кожной сыпью, эозинофилией и артралгиями, до субклинического течения, характеризующегося преимущественно изменениями лабораторных параметров. В отличие от антибиотиков, экстраренальные проявления при НПВП-индуцированном ОТИН наблюдаются реже. Частота их составляет 10-20% [23, 24]. При развитии ОТИН нередко наблюдаются общая слабость, недомогание, тошнота/рвота, боль в поясничной области, повышение уровней креатинина сыворотки, снижение СКФ, патологические изменения в моче, а также анамнестические указания на предшествующие аллергические реакции лекарственного генеза (в том числе на НПВП). Снижение концентрационной способности почек является одним из первоначальных лабораторных признаков ОТИН. Показатели общего анализа мочи включают протеинурию разной выраженности, «стерильную» лейкоцитурию, лейкоцитарные цилиндры, эозинофилурию и гематурию. Эозинофилурия позволяет подтвердить диагноз ОТИН, обладая чувствительностью 67% и специфичностью 83%. Однако ее отсутствие не отрицает наличие ОТИН [13, 31, 41, 42]. Артериальное давление обычно не повышено. Возможно развитие артериальной гипертензии при олигурическом варианте ОПП [43]. В одних случаях наблюдается умеренное повышение уровней креатинина сыворотки и снижение СКФ, в других - тяжелая клиническая картина ОПП с олигурией, часто (более чем в 40% случаев) требующей проведение гемодиализа. При своевременной диагностике ОТИН и немедленной отмене НПВП необходимость в гемодиализе наблюдается реже [25]. Диагностика НПВП-индуцированного ОТИН Развитие приведенных клинических и/или лабораторных изменений у больного, принимающего НПВП, позволяет предположить ОТИН. «Золотым стандартом» в диагностике ОТИН является прижизненное морфологическое исследование почек. Воспалительные изменения, описанные в разделе «Морфология почек при ОТИН», включают интерстициальное воспаление и тубулит [23, 31, 35, 36, 44]. Лечебная тактика и прогноз НПВП-индуцированного ОТИН При своевременной диагностике ОТИН и немедленной отмене препарата у части больных возможно самостоятельное восстановление почечной функции, что более вероятно при продолжительности ОПП менее 2 нед. Неблагоприятный прогноз обычно наблюдается при более длительных сроках ОПП. Восстановление почечной функции нередко неполное и характеризуется персистенцией повышенных сывороточных уровней креатинина и снижением СКФ, относительной плотности мочи, протеинурией, лейкоцитурией и гематурией, что обозначается как ХБП [25, 31]. Учитывая, что НПВП-индуцированный ОТИН представляет эффект класса, повторное назначение другого представителя НПВП не рекомендуется. При необходимости показаны мероприятия, направленные на нормализацию водного и электролитного гомеостаза и артериального давления. Показаниями для проведения гемодиализа являются неконтролируемая гиперкалиемия, прогрессирующая азотемия и нарастание интоксикационного синдрома [24, 25, 31]. Иммунный ответ, лежащий в основе НПВП-индуцированного ОТИН, предполагает проведение иммуносупрессивной терапии. К сожалению, мы не располагаем ни одним контролируемым рандомизированным исследованием (КРИ), посвященным оценке эффективности глюкокортикоидов и препаратов цитотоксического действия (азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, микофенолата мофетил) при ОТИН, индуцированном НПВП, антибиотиками или ингибиторами протонной помпы. В связи с этим отношение к проведению иммуносупрессивной терапии и оценке ее эффективности сегодня базируется на результатах обычных клинических исследований (в большинстве своем ретроспективных), результаты которых неоднозначны [24, 25, 31]. В одних исследованиях установлен благоприятный эффект глюкокортикоидов [45, 46], в других - его отсутствие [47]. Препараты цитотоксического действия применялись у малого числа больных с ОТИН лекарственного генеза, в связи с чем их эффективность остается неопределенной и требует дальнейшего изучения. Как и в случае с глюкокортикоидами, необходимо проведение КРИ для определения возможностей иммуносупрессивной терапии при лекарственном ОТИН [23-25, 31]. Нам представляется заслуживающей внимания позиция авторитетных французских и американских нефрологов [25, 31] относительно лечебной тактики у больных с лекарственным ОТИН. По их мнению: • Препарат, индуцировавший развитие ОТИН, должен быть незамедлительно отменен, после чего в части случаев наблюдается спонтанное выздоровление в течение 3-7 дней. Если этого не произошло, следует рассматривать вопрос о биопсии почки для верификации диагноза. • При отсутствии улучшения функции почек в течение 1 нед после отмены препарата показано назначение глюкокортикоидов (преднизолон перорально по 0,5-1,0 мг/кг в сутки) в течение 3-4 нед с последующим медленным снижением первоначальной дозы и отменой в течение 3 мес. Улучшение клинической картины обычно наблюдается в первые 2 нед от начала глюкокортикоидной терапии. • При отсутствии заметного улучшения функции почек в течение 3-4 нед или непереносимости глюкокортикоидов возможно назначение препаратов цитотоксического действия (микофенолата мофетил, циклофосфамид, циклоспорин). НПВП и хроническая болезнь почек Данные о влиянии НПВП на развитие и прогрессирование ХБП довольно противоречивы. В одних исследованиях и метаанализах не установлено неблагоприятного влияния НПВП на течение ХБП или ее развитие. Так, P.Nderitu и соавт. [48] не выявили существенного влияния регулярного применения НПВП на прогрессирование ХБП (отношение шансов - OШ 0,96, 95% ДИ 0,86-1,07). Только при их высоких дозировках наблюдалось увеличение темпов прогрессирования (снижение СКФ≥15 мл/мин на 1,73 м2 в течение 2-летнего периода) снижения функции почек на 26% (OШ 1,26, 95% ДИ 1,06-1,50). Авторы данного исследования считают, что при III-IV стадии ХБП приемлемо применение низких дозировок НПВП. J.Kohlhagen и соавт. [49] сравнили распространенность ХБП у ревматологических больных, принимавших регулярно НПВП, и группы контроля. ХБП имела место у 1 из 5 ревматологических больных, длительно принимавших НПВП, но не превышала таковую у сравниваемых пациентов, не получавших НПВП. L.Agodoa и соавт. [50] также не выявили отчетливой связи между регулярным применением НПВП и повышенным риском развития ХБП. J.Yaxley, T.Litfin [51] проанализировали результаты 9 исследований (12 418 больных), посвященных изучению влияния НПВП на развитие ХБП, и отметили отсутствие доказательств риска развития «анальгетической» нефропатии, т.е. ХБП, развивающейся при длительном применении анальгетиков. Однако авторы отмечают, что конечной точкой большинства исследований, включенных в метаанализ, являлась терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН), а не «анальгетическая» нефропатия или какая-либо другая стадия ХБП. Любые результаты, основанные на таких данных, будут сомнительны, поскольку «анальгетическая» нефропатия переходит в ТСПН относительно нечасто. Результаты других исследований свидетельствуют о нефротоксичности НПВП, проявляющейся ухудшением функции почек [52]. Yu-Kang Chang и соавт. [53] продемонстрировали прогрессирующее снижение СКФ у больных с ТСПН. Авторы данного исследования пришли к заключению, что применение НПВП может быть «последней каплей», усугубляющей ТСПН, требующей проведения гемодиализа. По их мнению, даже кратковременное применение НПВП у больных с ТСПН является неприемлемым (OШ 2,73, 95% ДИ 2,62-2,84 для неселективных НПВП и ОШ 2,17, 95% ДИ 1,83-2,57 для целекоксиба). По сравнению с оральными формами значительно больший риск наблюдался при парентеральном применении НПВП (ОШ 8,66, 95% ДИ 6,12-20,19), особенно при использовании в течение 2 нед. Результаты исследования Yu-Kang Chang и соавт. [53] также указали на повышение нефротоксичности НПВП у пациентов, которым проводилась экскреторная урография с применением контрастного вещества (OШ 5,89). В ретроспективном исследовании A.Schwarz и соавт. [54] морфологически подтвержденных случаев ОТИН (1068 биопсий почек с 1968 по 1997 г.) было выявлено, что анальгетики, особенно НПВП, являются факторами риска развития ХБП. Нарушение почечной функции было обратимо в 69% и необратимо в 31% случаев, при этом НПВП стали причиной развития ХБП в 56% случаев. Данные Y.Ingrasciotta и соавт. [55] свидетельствуют о статистически значимом увеличении риска ХБП при применении НПВП. Было обнаружено значительное увеличение риска ХБП при краткосрочном использовании кеторолака (OШ 2,54, 95% ДИ 1,45-4,44), мелоксикама (ОШ 1,98, 95% ДИ 1,01-3,87) и пироксикама (OШ 1,95, 95% ДИ 1,19-3,21). Авторы предполагают, что применение НПВП с большим периодом полувыведения, таких как оксикамы, связано с повышенным риском ХБП. НПВП и артериальное давление ЦОГ-1/ЦОГ-2-зависимый синтез ПГ играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса. ПГ взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и антидиуретический эффекты ангиотензина II. ПГ поддерживают гомеостаз артериального давления посредством эффектов на почечный сосудистый тонус (в частности, прегломерулярных и постгломерулярных артериол) и почечный транспорт жидкости и натрия. У здоровых лиц применение НПВП может сопровождаться незначительным (≈5 мм рт. ст.) повышением артериального давления или отсутствием такового. В то же время у больных артериальной гипертензией НПВП могут вести как к значимому повышению артериального давления, так и нарушать антигипертензивный эффект ИАПФ, БРА, b-адреноблокаторов и диуретиков [4, 13, 14, 21, 56]. НПВП и гиперкалиемия У здоровых лиц применение НПВП может ассоциироваться с незначительным повышением сывороточных уровней калия. У больных с факторами риска развития ОПП, у пожилых, при комбинированном приеме НПВП с ИАПФ, БРА, антагонистами альдостерона имеет место риск существенного повышения сывороточных значений калия. Так как PgE2 и PgI2 стимулируют почечное освобождение ренина, то ингибиция их синтеза, обусловленная НПВП, ведет к снижению секреции ренина и освобождения альдостерона, формируя гипоренинемический гипоальдостеронизм с развитием присущей ему гиперкалиемии. Кроме того, НПВП непосредственно нарушают секрецию калия в дистальных сегментах нефрона [1, 4, 14, 20]. НПВП и ретенция натрия ПГ ингибируют реабсорбцию NaCl в толстом восходящем отделе петли Генле и в собирательных трубках. Кроме того, они ингибируют эффект вазопрессина в собирательных трубках [14]. Нарушение этих механизмов, наблюдаемое под влиянием НПВП, может провоцировать развитие отеков или усугублять их при застойной сердечной недостаточности, нефротическом синдроме и декомпенсированном циррозе, а также снижать эффективность диуретиков [1-4, 13, 14, 19]. Заключение

About the authors

A. I Dyadyk

M.Gorky Donetsk National Medical University

83003, Donetsk, pr. Illicha, d. 16

T. E Kugler

M.Gorky Donetsk National Medical University

Email: kugler2@mail.ru
83003, Donetsk, pr. Illicha, d. 16

References

Supplementary files