Val30Met-transthyrethin amyloid polyneuropathy and cardiomyopathy (review of literature and case report)

Full Text

Наиболее распространенной формой наследственного системного амилоидоза является амилоидоз, обусловленный фибриллогенезом одного из белков плазмы крови и спинномозговой жидкости - преальбумина или транстиретина (ТТР). В настоящее время рекомендуется использовать название «транстиретин», отражающее функции белка транспортировать тироксин и ретинолсвязывающий белок, чтобы избежать путаницы с другими «преальбуминами» (орозомукоид, a1-антитрипсин и др.). ТТР является сывороточным белком с тетрамерной структурой (гомотетрамер), который продуцируется преимущественно в печени, а также синтезируется сетчаткой и сосудистой мозговой оболочкой (plexus). ТТР не только осуществляет транспорт витамина А и гормонов щитовидной железы, но и участвует в их переносе через гематоэнцефалический барьер [1]. Что известно сегодня о проблеме транстиретиновых амилоидных кардиомиопатий? Системный транстиретиновый амилоидоз «дикого» типа [ATTR (wt)] Молекулы ТТР «дикого» типа (wt), а также мутантные (mt) формы этого белка, могут при определенных условиях изменять пространственную организацию или, как принято говорить, конформацию с образованием ненативных аномальных конформеров. Прогрессирование конформационных изменений в молекулах ТТР сопровождается их агрегацией и формированием упорядоченных нитевидных нерастворимых структур - амилоидных фибрилл, которые, накапливаясь в межклеточном пространстве органов и тканей, приводят к развитию системного амилоидоза. Депозиты амилоида преимущественно откладываются в сердце. Заболевание чаще встречается у мужчин. По своим клиническим проявлениям (основные органы-мишени - сердце, сосуды) системный ATTR (wt) амилоидоз сходен с АL-амилоидозом, однако отличается от него меньшей тяжестью поражения и нередким сочетанием с атеросклерозом. Обычно клинически проявляется медленно прогрессирующей сердечной недостаточностью, при этом часто единственный признак экстракардиального поражения - карпальный синдром [2]. Фибриллярные структуры, сформированные ТТР «дикого» типа, находят в основном у пациентов пожилого и старческого возраста, что указывает на существование возрастных триггеров амилоидоза. В соответствии с последней классификацией 2016 г., предложенной Международным обществом по изучению амилоидоза, принят термин «транстиретиновый амилоидоз дикого типа (wt)». Термин «системный старческий амилоидоз» (ССА) не рекомендуют использовать [3, 4]. Системный транстиретиновый амилоидоз «мутантного» типа [ATTR (mt)] В 1969 г. C.Andrade и соавт., наблюдая пациентов из Португалии, впервые описали клиническое течение транстиретиновой семейной амилоидной полиневропатии (ТТР-САП) [5]. В дальнейшем благодаря развитию биохимических и молекулярно-генетических подходов к диагностике TTР-САП была выявлена по всему миру. ТТР-амилоидоз - самая распространенная наследственная форма амилоидоза, вызванная мутациями в соответствующем гене, которые приводят к изменениям структуры и, следовательно, дестабилизации ТТР-белка [6]. Клиническая картина TTР-амилоидоза и степень вовлечения различных систем и органов зависят от конкретной мутации. К настоящему времени описано более 120 мутаций в гене ТТР. Наиболее частой является замена валина на метионин в положении 30-й полипептидной цепи (Val30Met). Все мутации классифицируются как Val30Met и другие менее частые не-Val30Met. Val30Met-мутация чаще обнаруживается в эндемичных регионах и носит семейный характер. Выраженность клинических проявлений зависит от пола, возраста, факторов внешней среды, строения фибрилл. Однако Val30Met-мутация может встречаться и в неэндемичных регионах. Важно отличать диагностический процесс у людей с известным семейным анамнезом амилоидоза, особенно в эндемичных регионах, от людей без семейного анамнеза. Когда наследственность неизвестна, наиболее часто устанавливают диагноз хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии (ХВДП). При ХВДП нередко имеет место дисфункция нервных волокон с медленной скоростью проведения, в цереброспинальной жидкости выявляют высокий уровень содержания белка, и фактически отсутствуют признаки дисфункции автономной нервной системы. Реже преобладают аксональные повреждения. Транстиретиновый амилоид депонируется в основном в периферических и вегетативных нервах. Основным клиническим признаком ТТР-САП является прогрессирующая аксональная сенсомоторная невропатия, развивающаяся по принципу от дистального к проксимальному [7-9]. Val30Met-транстиретиновый амилоидоз При Val30Met-транстиретиновом амилоидозе описаны ранний и поздний дебюты и выделяют неврологический, смешанный и кардиологический варианты течения [10]. У пациентов с ранним дебютом заболевания (до 30 лет) и мутацией Val30Met чаще наблюдаются вегетативная невропатия и проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Поздний дебют заболевания обычно происходит на пятом десятилетии жизни и может включать парестезию ног с легкими симптомами вегетативной дисфункции, часто наблюдается поражение сердца [11-13]. Независимо от возраста дебюта (20-70 лет) большинство пациентов с Val30Met-транстиретиновым амилоидозом страдают сенсорной и моторной невропатией. Заболевание характеризуется прогрессирующей аксональной сенсорной автономной (вегетативной) и двигательной невропатией. В первую очередь страдают нервы нижних конечностей. Амилоид поражает тонкие немиелинизированные нервные волокна, отвечающие за болевую и температурную чувствительность, в связи с чем первыми симптомами могут быть дискомфорт, жжение, онемение и спонтанные боли невропатического характера. При обследовании выявляется снижение температурной и тактильной чувствительности в стопах. При этом сила мышц и сухожильные рефлексы могут быть не изменены. Типичен синдром аллодинии - возникновение болевых ощущений в ответ: • на легкое прикосновение ватой или кисточкой (механическая аллодиния); • прикосновение холодным предметом (холодовая, температурная аллодиния). Со временем развивается дизестезия, т.е. аномальные болевые ощущения: • чрезмерная болевая реакция на локальные воздействия (гиперестезия); • снижение чувствительности на любое раздражение (гипестезия). Характерно одновременное присутствие снижения (гипоалгезия) и повышения (гипералгезия) восприятия болевых ощущений. Через несколько месяцев нарушения поверхностной чувствительности распространяются проксимально, а в дистальных отделах нижних конечностей появляются парезы и присоединяются расстройства глубокой вибрационной и суставно-мышечной чувствительности. Развивается шаткость при ходьбе, нарушается равновесие (сенситивная атаксия). Невропатические боли сопровождаются чувством жжения с характерным усилением ночью. С течением времени сенсомоторные нарушения распространяются и на верхние конечности [11-13]. Дисфункция автономной нервной системы представлена трофическими расстройствами в виде мышечных атрофий, снижения массы тела. Потеря болевой чувствительности при снижении мышечной силы приводит к безболезненным травмам, подошвенным язвам и остеоартропатиям [7-9]. Специальное неврологическое исследование включает: • консультацию специалиста по невромышечной патологии; • электромиографию с оценкой всех стандартных параметров функций нервов и мышц; • игольчатую биопсию скелетной мышцы. Системный характер поражения при ТТР-САП является ключом к постановке правильного диагноза. Данный диагноз необходимо предполагать в следующих ситуациях [9, 13]: 1. Семейный анамнез заболевания с ведущим синдромом периферической полиневропатии и дисфункцией автономной нервной системы, особенно при сочетании их с нарушениями ритма и синдромом хронической сердечной недостаточности (ХСН). 2. Невропатические боли или прогрессирующие полиневропатические нарушения чувствительности неясной этиологии. 3. Синдром карпального канала без видимых причин, особенно двусторонний и требующий хирургической коррекции. 4. Нарушения моторики ЖКТ или дисфункция автономной нервной системы неясной этиологии (эректильная дисфункция, ортостатическая гипотония). 5. Поражение сердца - диспропорциональное увеличение толщины стенок левого (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ) в отсутствие артериальной гипертензии и особенно при прогрессирующей ортостатической гипотонии. Дифференциальный диагноз с другими часто встречающимися формами системного амилоидоза [AL, ATTR (wt)] Дифференциальный диагноз ТТР-САП, ATTR(wt) и AL-амилоидоза требует: определения содержания легких цепей иммуноглобулинов в крови и моче, проведения иммуногистохимического окрашивания биоптатов пораженного органа с целью выявления белка - предшественника амилоида, генетического анализа ДНК. Поражение сердца Неврологическая симптоматика часто обусловливает раннюю инвалидизацию больных и маскирует проявления со стороны сердца. Вовлечение сердечно-сосудистой системы (ССС) является наиболее значимым после нервной системы. Если есть подозрение или установлен диагноз системной амилоидной транстиретиновой полиневропатии, необходимо активно искать признаки поражения ССС, включая начальные признаки «необъяснимой» гипертрофии ЛЖ и ПЖ, а также осуществлять мониторинг показателей ремоделирования миокарда. В далекозашедшей стадии - сердечную недостаточность, нарушения ритма и проводимости, ортостатическую гипотонию, обмороки, ассоциированные с фенокопией гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) [14, 15]. Степень вовлечения сердца в патологический процесс может варьировать даже у членов одной семьи, что обусловлено различной способностью сердца к накоплению амилоидных масс. В целом с точки зрения поражения сердца, прежде всего темпов прогрессирования симптомов, наследственный транстиретиновый амилоидоз является менее «злокачественным», чем первичный системный AL-амилоидоз [16, 17]. При позднем дебюте и смешанном варианте течения клинические симптомы поражения сердца наблюдаются на более поздних стадиях заболевания. Ведущими в клинической картине могут быть опасные для жизни желудочковые и наджелудочковые нарушения сердечного ритма, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады с абсолютными показаниями для постановки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора и быстро прогрессирующая сердечная недостаточность [14]. Амилоид способен инфильтрировать стенки сосудов малого калибра. Клинически это может проявиться болевой (синдромом микроваскулярной стенокардии) и безболевой ишемией миокарда [10, 18, 19]. Поражение почек при ТТР-САП встречается относительно редко, проявляется чаще микроальбуминурией и умеренной азотемией и анемией. Однако может быть прогрессирование протеинурии вплоть до нефротического синдрома, прогрессирующей почечной недостаточности [8, 20]. При ряде мутаций описано вовлечение глаз, что проявляется помутнением стекловидного тела, приводящим к постепенной потере зрения, непроходимостью слезного канала, что может привести к хронической открытоугольной глаукоме [8]. У пациентов с генетической мутацией Val30Met TTP-САП обычно манифестирует в 30-летнем возрасте. Вследствие значительной вариабельности симптомы могут проявиться в возрастном интервале от 20 до 70 лет. Большинство больных с генетической мутацией Val30Met страдают сенсорной нейропатией [21, 22]. Поздний дебют заболевания обычно происходит на пятом десятилетии жизни и может включать парестезию ног с легкими симптомами вегетативной дисфункции. Поражение сердца наблюдается часто. Течение TTP-САП при позднем дебюте может быть более тяжелым и быстрее приводить к нетрудоспособности, чем при заболевании с ранним дебютом [8, 23]. Нередко у пациентов с поздним дебютом диагноз ставится на такой стадии, когда у них уже наблюдается сильно выраженная потеря способности к передвижению [24]. Клиническое наблюдение Больная К. 72 лет неоднократно госпитализировалась в различные стационары в связи с прогрессированием бивентрикулярной, преимущественно правожелудочковой, ХСН и периферической полиневропатией. Диагноз при поступлении: ишемическая болезнь сердца (ИБС): кардиосклероз, инфаркт миокарда неизвестной давности. Синдром слабости синусового узла (СССУ - транзиторная синоатриальная блокада 2-го типа 3-й степени. Постоянный электрокардиостимулятор - ПЭКС в режиме AAIR). ХСН, IV функциональный класс (ФК) по NYHA (гидроторакс, асцит, анасарка). Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия нижних и верхних конечностей с 2000 г. (9 лет). Жалобы при поступлении: • выраженная одышка при минимальной нагрузке и в покое; • отеки стоп, голеней, бедер, увеличение в объеме живота; • ежедневные пресинкопальные и синкопальные состояния, преимущественно при переходе из горизонтального положения в вертикальное*; • прогрессирующая артериальная гипотония и падение артериального давления (АД) в ортостазе*; • ощущение покалывания в конечностях, спонтанные умеренные, грызущие, жгучие боли в коже по всему телу, но преимущественно в дистальных отделах нижних конечностей, усиливающиеся в ночное время и возникающие при механическом раздражении кожных покровов*; • сниженная чувствительность внутренней поверхности стоп (не чувствует пол и обувь, иногда в тапочках ложится на кровать)*; • атрофия мышц плечевого пояса; • гипотрофия мышц рук и значительное снижение силы в дистальных отделах рук: не может застегнуть пуговицы, трудно держать ложку; • неустойчивость стула (по нескольку раз в день и отсутствие 3-4 дня)*; • потеря аппетита, тошнота, снижение массы тела (похудела за 2 последних года на 13 кг, без учета периферических отеков); • ежедневные пресинкопальные и синкопальные состояния, преимущественно при переходе из горизонтального положения в вертикальное; • «ощущение» языка*. История заболевания, с учетом поражения систем и органов Нервная система. В возрасте 45 лет (1981 г.) появились онемение нижних конечностей, задержка мочеиспускания, боли в поясничной области. По результатам обследования, включающего данные исследования ликвора, диагностирован лимфоцитарный цереброспинальный менингорадикулит. В дальнейшем периодически беспокоило умеренно выраженное онемение нижних конечностей, поясницы, которое длилось по несколько дней. С 2006 г. (в возрасте 70 лет) быстрое прогрессирование симптоматики с восходящим типом онемения и парестезий в левых стопе и кисти и дальнейшим распространением аналогичных сенсорных расстройств на правую стопу и руку. В это же время появились шаткость при ходьбе, поперхивание жидкой пищей при глотании. По результатам электронейромиографии - признаки негрубого аксонального поражения периферических нервов. В последующем сенестопатии и онемение распространились на ягодичную область и промежность. Из-за явлений механической аллодинии приходилось сидеть то на правой, то на левой ягодице. Появились и быстро прогрессировали гипотрофия мышц и слабость в дистальных отделах ног и рук. По данным повторной электронейромиографии от января 2009 г. - признаки грубой сенсорной и моторной аксональной и демиелинизирующей полиневропатии нижних и верхних конечностей. Наряду с прогрессированием полиневритических расстройств участились и стали ежедневными приступы ортостатических пресинкопальных и синкопальных состояний, выраженной артериальной гипотензии, прогрессировали симптомы сенситивной атаксии и дисфагии. Пациентке был поставлен диагноз ХВДП. Рекомендована терапия глюкокортикостероидами. Последний месяц АД поддерживается на уровне 70/40 и 85/50 мм рт. ст. (на фоне приема 10 мг преднизолона). Сердечно-сосудистая система. Считает себя больной с 2005 г., когда развился эпизод полной потери сознания по типу приступа Морганьи-Адамса-Стокса (транзиторная синоатриальная блокада 2-го типа 3-й степени). Больной был поставлен ПЭКС в режиме AAIR. С 2005 по август 2009 г. пациентка наблюдалась с диагнозом: ИБС, постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда неизвестной давности). СССУ - транзиторная синоатриальная блокада 2-го типа 3-й степени, ПЭКС в режиме AAIR, ХСН II-III ФК. Легочная гипертензия 1-й степени. В ноябре 2007 г. течение заболевания осложнилось тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии, в связи с чем назначен варфарин под контролем международного нормализованного отношения. Однако в январе 2008 г. возникли желудочно-кишечное кровотечение, острая язва желудка, варфарин отменен. По данным фиброгастродуоденоскопии от августа 2008 г. язва зарубцевалась. В ноябре-декабре 2008 г. у больной появились приступы стенокардии при небольшой физической нагрузке (пациентка инвалид III группы, двигательная активность резко ограничена из-за полиневропатии и мышечной атрофии верхних и нижних конечностей). С начала 2009 г. на фоне выраженной артериальной гипотензии, ежедневных приступов ортостатических пресинкопальных и синкопальных состояний прогрессировали симптомы застойной ХСН (одышка, увеличение отеков, появление гидроторакса, асцита, анасарки), появились приступы удушья в ночное время, дискомфорт за грудиной. 10.06.2009 выполнена эхокардиография (ЭхоКГ) и выявлена гипертрофическая кардиомиопатия. ЖКТ: последние 6-7 лет отмечается потеря аппетита, тошнота, неустойчивость стула (по нескольку раз в день и отсутствие 3-4 дня), снижение массы тела. Сопутствующие заболевания: хронический атрофический гастрит, дуоденит. Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Гинекологический анамнез. Была замужем весь детородный период. Родов и беременностей не было (поэтому неоднократно обследовалась, все попытки забеременеть имели отрицательный результат). Менопауза с 45-47 лет. Липома матки в стадии регрессии. Наследственность. Сведения о родителях отсутствуют. Со слов больной, родная сестра в возрасте 71 года перенесла инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, ПЭКС от 2000 г. в связи с полной атриовентрикулярной блокадой, до настоящего времени наблюдается с основным клиническим диагнозом ИБС. Объективный статус. Состояние средней тяжести. Питание понижено. Атрофия и снижение мышечной силы мышц верхних и нижних конечностей. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Бледна. Кожные покровы сухие, болезненны при дотрагивании. Визуально слегка набухшие шейные вены. Пульс - 76 уд/мин, АД лежа справа 105 и 60 мм рт. ст., АД сидя справа 95 и 50 мм рт. ст., АД стоя справа на 1-й минуте - 85 и 40 мм рт. ст., АД стоя справа на 3-й минуте - 70 и 40 мм рт. ст. и сопровождается потемнением в глазах, оглушенностью, дискомфортом за грудиной. Тоны сердца приглушены, I тон на верхушке ослаблен. Акцент II тона над легочной артерией. Дыхание жесткое, в нижних отделах ослаблено, больше справа. Язык увеличен в размерах. Живот увеличен в объеме за счет асцита. Печень выступает из-под края реберной дуги на 6-7 см. Умеренно плотная, болезненная при пальпации. Отеки стоп, голеней. Варикозное расширение вен обеих конечностей. В неврологическом статусе преобладал полиневритический синдром с грубым периферическим тетрапарезом преимущественно в дистальных отделах конечностей и грубыми нарушениями поверхностной и глубокой чувствительности, явлениями механической аллодинии. С учетом особенностей клинического течения заболевания, а именно сочетанного тяжелого поражения нервной системы, ССС и ЖКТ, высказано предположение о системном амилоидозе. Таким образом, план обследования пациентки был составлен с учетом необходимости проведения дифференциального диагноза между различными формами системного амилоидоза: системным генетическим амилоидозом, AL-амилоидозом и, что менее вероятно, системным транстиретиновым (wt) амилоидозом. План обследования: клинический и биохимический анализы крови, протеинограмма, общий анализ мочи, комплексное функциональное обследование почек, ЭхоКГ, электрокардиография (ЭКГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, рентгенограмма органов грудной клетки, анализ крови и мочи на содержание легких цепей каппа и лямбда, биопсия слизистой щеки и окраска гистологических препаратов конго красным, иммуногистохимическое, генетическое исследование. Результаты лабораторных и инструментальных исследований Характеристика основных биохимических показателей представлена в табл. 1. Клинически значимых отклонений не выявлено. Содержание каппа и лямбда цепей в крови и моче, определенное методом free light chains (FLCs) assay, в пределах нормальных значений. В биоптате слизистой щеки обнаружен амилоид. На ЭКГ (16.06.2009). Эффективная работа электрокардиостимулятора. Частота сердечных сокращений - 80 в мин. Блокада передневерхнего разветвления левой ножки пучка Гиса. Признаки псевдоинфарктных изменений ЭКГ переднеперегородочной локализации (патологический QS, элевация сегмента ST, (±) T в отведениях V1-V5), что продемонстрировано на рис. 1. При холтеровском мониторировании ЭКГ (проводилось 15.06.2009-16.06.2009): регистрируются наджелудочковые аритмии, нехарактерные для здоровых лиц, в том числе пароксизм наджелудочковой тахикардии с частотой сердечных сокращений от 113 до 120 уд/мин. Регистрируется полиморфная политопная желудочковая экстрасистолия III-IV градации по LOWN. ЭхоКГ от 11.06.2009 (рис. 2). Выраженная дилатация левого и правого предсердий, преимущественно левого (42 и 56 мл/м2 соответственно). Желудочки не расширены (конечно-диастолический размер ЛЖ - 38,7 мм). Выраженная концентрическая гипертрофия ЛЖ (толщина МЖП - 1,8 см, толщина задней стенки ЛЖ - 1,9 см, индекс массы миокарда ЛЖ - 220 г/м2; относительная толщина стенок - 0,97). Гипертрофия ПЖ (толщина передней стенки ПЖ - 0,7 см). Существенное повышение ультразвуковой плотности миокарда желудочков. Глобальная сократимость ЛЖ не снижена (фракция выброса ЛЖ по Simpson ≈62%). Относительная гипокинезия нижней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки. Показатели деформации миокарда всех сегментов ЛЖ, за исключением переднего и бокового верхушечных, снижены. Стенки аорты уплотнены, утолщены, восходящий отдел расширен до 3,0 см. Легочный ствол расширен до 2,6 см. Створки аортального, митрального, трикуспидального и пульмонального клапанов уплотнены, утолщены, с участками кальциноза. Межпредсердная перегородка утолщена. Утолщение листков перикарда, количество жидкости в его полости не превышает физиологическое. Допплеркардиография. Скорость кровотока в выносящем тракте ЛЖ не увеличена (максимальный градиент - 6 мм рт. ст.). Митральная регургитация 1-й степени, трикуспидальная регургитация 1-й степени, приклапанная пульмональная регургитация. Давление в легочной артерии повышено (42 мм рт. ст.). Псевдонормальный тип наполнения ЛЖ. Нарушение диастолической функции ПЖ. Значительное снижение систолической скорости движения миокарда всех сегментов ЛЖ, снижена систолическая скорость движения фиброзного кольца митрального клапана (S’=0,3-0,4 см/с). Сократимость ПЖ, оцененная посредством тканевой допплерографии, на нижней границе нормы (систолическая скорость движения фиброзного кольца трикуспидального клапана S' = 11 см/с). Заключение. Выраженная симметричная гипертрофия ЛЖ. Атриомегалия. Нарушение диастолической функции ЛЖ и ПЖ. Легочная гипертензия. В нуклеотидной последовательности 2-го экзона гена ТТР пациентки обнаружена мутация - гетерозигота Val30Met. При генетическом исследовании сестры пробанда получен отрицательный результат. Проведенное обследование показало, что причиной поражения периферической нервной системы, проводящей системы сердца, инфильтративной кардиомиопатии, осложненной ХСН, явилось наличие мутации в гене ТТР (гетерозигота Val30Met). Смерть больной в возрасте 73 лет наступила внезапно на фоне прогрессирующей ортостатической гипотонии и желудочковых нарушений сердечного ритма высоких градаций. Клинический диагноз: транстиретиновый Val30Met- амилоидоз, поздний дебют, смешанный вариант с поражением нервной системы и сердца: синдром полиневропатии с периферическими глубокими парезами верхних и нижних конечностей, преимущественно дистальных отделов, и нарушением поверхностной и глубокой чувствительности, синдром вегетативной дисфункции (ортостатическая гипотензия). Амилоидная гипертрофическая кардиомиопатия: желудочковая эктрасистолия, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, СССУ, преходящая синоаурикулярная блокада 2-3-й степени. ПЭКС (2005 г.). ХСН IIБ IV ФК. Таким образом, несмотря на классическое течение Val30Met-транстиретинового амилоидоза, в течение двух десятилетий больная наблюдалась под кодами других заболеваний (ХДВП, ИБС, ГКМП). Фенокопия ГКМП, прогрессирующее нарушение сердечного ритма и проводимости характерны для транстиретинового (mt) амилоидоза [7, 14]. У пациентов с ТТР-САП скорость проводимости нерва часто несколько уменьшается, и содержание белка в цереброспинальной жидкости может быть также повышено. Эти обстоятельства увеличивают сходство ХВДП и ТТР-САП. В таких случаях выявление конгофильных депозитов при биопсии нерва позволяет дифференцировать ТТР-САП амилоидоз и ХВДП. Вместе с тем при своевременной диагностике и надлежащем лечении современная медицина может помочь таким пациентам, продлить жизнь на годы, десятки лет и улучшить ее качество. Современные подходы к терапии системного транстиретинового (mt) амилоидоза Первые 30 лет после появления описаний первых случаев ТТР (mt)-САП преобладало устойчивое мнение о его неизлечимости. Врачебная тактика базировалась на симптоматической терапии. Симптоматическое лечение ТТР-САП и кардиомиопатии представлено в табл. 2. В 1990 г. выполнена первая трансплантация печени, и до настоящего времени этот подход является современным стандартом лечения ТТР (mt)-САП. Однако трансплантация печени не помогает при транстиретиновом (wt) амилоидозе [25], который возникает вследствие отложения ТТР «дикого» типа. Трансплантация печени при раннем дебюте Val30Met-транстиретиновой амилоидной полиневропатии увеличивает медиану выживаемости в 2 раза. При не Val30Met-транстиретиновой амилоидной полиневропатии эффект трансплантации печени значительно менее выражен [26, 27]. Стабилизация тетрамерной структуры ТТР При своевременной диагностике и надлежащем лечении современная медицина в состоянии помочь пациентам с ТТР (mt)-амилоидозом. Исследование фибриллогенеза ТТР in vitro показало, что олигомеризация молекул ТТР требует диссоциации нативных тетрамеров до мономеров, которые далее, формируя межмолекулярные b-структуры, образуют фибриллы. Поэтому соединения, стабилизирующие тетрамерную структуру молекул ТТР, потенциально могут служить лекарственными средствами для предотвращения амилоидогенеза. Работы в этом направлении уже привели к рекомендации использования таких соединений в клинической практике. Наиболее эффективными тетрамер-стабилизаторами оказались дифлунисал и тафамидис. Было показано, что они снижают развитие транстиретинового амилоидоза у больных САП. Благодаря разработке антиамилоидной терапии стали известны новые достижения в лечении Val30Met-транстиретиновой амилоидной полиневропатии. Во Франции (2011 г.) выдано положительное заключение по препарату тафамидис (Виндакель, Phizer, Нью-Йорк, США), в России препарат зарегистрирован в 2017 г. При назначении тафамидиса учитывают стадию заболевания, возраст пациента, тяжесть поражения сердца. Тафамидис (Tafamidis meglumine [Vyndaquel®]) - химически синтезированная новая запатентованная молекула, которая, как было показано in vitro, может связываться с Т4-связывающим сайтом на тетрамере TTР и ингибировать фибриллогенез как «нативного» TTР, так и мутантных его вариантов. Эффективность тафамидиса была продемонстрирована на пациентах с ТТР-САП. Тафамидис снижает скорость прогрессирования полиневропатии, и в 2011 г. был одобрен Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency) для лечения ранних стадий САП (I стадия), а в 2013 г. Японским медицинским агентством (Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) - для лечения ТТР-САП любой стадии [28, 29]. Дифлунисал - хорошо известный нестероидный противовоспалительный препарат, который, как было показано in vitro, может связываться с Т4-связывающим сайтом на тетрамере TTР и ингибировать фибриллогенез как «нативного» TTР, так и мутантных его вариантов [30-32]. Тафамидис и дифлунисал стали 1-й линией антиамилоидной терапии на I стадии ТТР-САП. Оба препарата замедляют прогрессирование заболевания. Мы ждем результатов клинических исследований на разных стадиях заболевания и других терапевтических стратегий, которые нацелены на улучшение качества и продление жизни пациентов [33, 34]. СВЕДЕНИЯ

About the authors

A. Ya Gudkova

I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexagood-1954@mail.ru
197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

A. V Amelin

I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: avamelin@mail.ru
197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

A. N Krutikov

I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ankrutikov@yandex.ru
197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

A. A Poliakova

I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: lica.polyakova@mail.ru
197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

N. V Safyanova

I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nsafyanova@yandex.ru
197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

M. M Shavlovskiy

Almazov National Medical Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation; Institute of Experimental Medicine

Email: mmsch@rambler.ru
197376, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Pavlova, d. 12

K. A Khmelnitskaya

I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

D. E Korzhevsky

Institute of Experimental Medicine

197376, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Pavlova, d. 12

E. N Semernin

I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: e.semernin@yandex.ru
197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

References

Supplementary files