Prostate cancer: when need testosterone therapy?

Full Text

Введение До недавнего времени считалось аксиомой, что терапия тестостероном противопоказана больным раком предстательной железы (РПЖ) [1]. Это было основано на прочных исторических традициях и немногочисленных исследованиях с малой степенью доказательной базы. Все большая актуализация вопросов дефицита андрогенов, в особенности у пожилых мужчин, определяет необходимость более детального изучения влияния тестостерона на процессы дифференцировки и пролиферации злокачественных клеток, а также возможности назначения заместительной терапии тестостероном пациентам с раком простаты [2-4]. РПЖ является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний среди мужчин [5]. В развитии процессов интраэпителиальной неоплазии ткани железы играют роль разные факторы, в том числе и уровень андрогенов [6]. Одним из важнейших открытий в области изучения этих сложных взаимоотношений послужила работа C.Huggins, который в 1941 г. показал, что хирургическая кастрация и инъекции эстрогенов приводят к значительному регрессу опухоли, о чем свидетельствовало снижение уровня кислой фосфатазы в сыворотке крови [7]. Это исследование послужило введению андроген-депривационной терапии в качестве стандартного метода лечения при раке простаты. Попытки исследования роли андрогеновых рецепторов в онкогенезе предпринимаются уже давно. На сегодняшний день известно около 60 различных вариантов мутаций андрогеновых рецепторов, которые описаны у пациентов с верифицированным раком простаты. На мышах в эксперименте было показано, что у животных со сверхэкспрессией нормальных андрогеновых рецепторов развивались предраковые процессы, в частности интраэпителиальная неоплазия ткани железы, но само заболевание не возникало. В то же время Han и соавт. установили, что экспрессия мутантного варианта адрогеновых рецепторов E231G приводила к развитию аденокарциномы [8]. Глубинные молекулярные механизмы воздействия андрогенов на онкогенез до сих пор мало изучены. Наиболее распространенной является теория так называемого злокачественного переключателя, также основанная на мутациях андрогеновых рецепторов и нарушениях их экспрессии. Во время злокачественной трансформации нормальный паракринный механизм действия гормона заменяется на аутокринный. Андрогензависимые процессы пролиферации эпителиальных клеток становятся автономными, и эти клетки перестают зависеть от андрогенных влияний [9]. Влияние уровня самих андрогенов на онкогенез могут косвенно подтвердить и данные некоторых генетических исследований, продемонстрировавших ассоциацию рака простаты с увеличением экспрессии таких белков, как цитохром Р450с17, 17b-гидроксистероиддегидрогеназа, участвующих в синтезе андрогенов [10]. Интересно, что по результатам современных экспериментальных исследований к увеличению риска рака простаты приводит как повышенный уровень андрогенов, так и его снижение. Y.Zhou и соавт. установили, что любое отклонение уровня тестостерона от нормальных физиологических значений влечет увеличение вероятности предраковых состояний и РПЖ [11]. Основополагающей моделью понимания процессов, лежащих в основе взаимоотношений андрогенов с опухолевыми клетками, стала модель накопления, описанная А.Morgentaler и А.Traish [12]. Эта модель подчеркивает наличие парадоксального участия в развитии рака простаты как слишком высоких концентраций андрогенов, так и слишком низких. О связи уровня тестостерона с развитием РПЖ говорят многие ретроспективные исследования. В работе P.Stattin и соавт. были проанализированы данные по сывороточному уровню тестостерона более 2 млн европейцев и оценены риски возникновения рака простаты. Более высокий уровень циркулирующего тестостерона оказался связан с уменьшением риска возникновения заболевания [13]. Недавно два исследования наглядно продемонстрировали защитный эффект увеличения сывороточного тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. Интересно, что по данным D-J.Yassin и соавт., в группе пациентов с гипогонадизмом, получавших терапию эндогенным тестостероном, степень злокачественности рака была ниже, в то же время низкие уровни тестостерона в сыворотке были ассоциированы с увеличением риска возникновения РПЖ [14]. Особого внимания требует проблема назначения тестостерона пациентам с диагнозом РПЖ. Часто урологи отказываются от данного вида терапии ввиду определенных опасений по поводу рецидива рака. Сопутствующие андрогенному дефициту состояния, указанные ранее, существенно снижают качество жизни больных и приводят к усилению депрессии. В исследовании P.Agarwal и соавт. [15] не было обнаружено случаев рецидива РПЖ у пациентов, получавших андрогенную терапию. M.Khera и соавт. [16] также не обнаружили случаев рецидива рака в группе из 57 мужчин с гипогонадизмом, получавших гормональную терапию. А.Pastuszak и соавт. [17] исследовали больных с гипогонадизмом после перенесенной простатэктомии (n=152), из которых 103 человека принимали гормональную заместительную терапию тестостероном, а 43 - вошли в группу сравнения. Все пациенты основной группы получали трансдермальный тестостерон в течение 36 мес. Следует отметить, что деление существовало и внутри основной группы: 77 человек имели низкий/средний риск рака простаты, а 26 - высокий. Значительное повышение уровня простат-специфического антигена (ПСА) наблюдалось в обеих подгруппах основной группы, но не было зафиксировано в группе сравнения, в то же время в данной группе было в 2 раза больше случаев рецидива заболевания. Несмотря на то что эти данные предварительные, они позволяют предположить отсутствие взаимосвязи между назначением гормональной терапии и увеличением количества рецидивов заболевания, однако требуются больший набор пациентов и лучшие условия рандомизации. Более серьезную проблему представляет назначение тестостерона больным после лучевой терапии. Хорошо известны феномены, встречающиеся у пациентов, получающих лучевую терапию после РПЖ, когда периодическое увеличение уровня ПСА может приводить к ошибкам и путанице в отношении диагностики рецидивов опухоли [18]. Исследовательской группой во главе с Baylor [19] были проанализированы данные 13 пациентов с гипогонадизмом, принимавших тестостерон после брахитерапии (БТ) или лучевой терапии. Четверо пациентов имели низкий риск рецидива, 7 - средний и 2 - высокий. Значительных изменений уровня ПСА не было зафиксировано в течение 6,73 года (медиана - 2,5 года). Важно отметить, что обсуждается возможность значения поддержания уровня андрогенов на постоянном уровне, что может стать лучшим способом в контроле рака простаты и предотвращении его развития. M.Khera и W.Song [20] показали в экспериментальных условиях, что поддержание постоянного уровня тестостерона на нормальных физиологических значениях приводит к ингибированию роста тканей железы. Это и некоторые другие исследования были положены в основу андрогенной терапии для лечения кастрационно-резистентного РПЖ. На сегодняшний день остро ощущается нехватка рандомизированных исследований, которые бы позволили раз и навсегда поставить точку в проблеме назначения гормональной терапии и ее связи с развитием РПЖ. По существующим рекомендациям NCCN (Национальная онкологическая сеть США) необходимо с осторожностью назначать гормональную терапию у пациентов с высоким риском рецидива опухоли [21]. В обзоре 2014 г. М.Khera и соавт. [22] сформулировали критерии, которые важно учитывать перед назначением терапии тестостероном у мужчин, больных раком простаты, в анамнезе: • тестостероновый дефицит должен быть установлен клинически и подтвержден лабораторными показателями; • необходимо сохранять определенный уровень тестостерона; • необходимо получить информированное согласие пациента; • не должно быть медицинских противопоказаний (к примеру, эритроцитоз); • уровень ПСА должен быть стабильным или не определяться; • важно учитывать возможный рецидив рака; • использовать тестостероновую терапию у мужчин с высоким риском рецидива или прогрессии рака возможно лишь в крайних случаях. Не рекомендуется применять терапию тестостероном у лиц, которые получают сопутствующую андроген-депривационную терапию. На сегодняшний день остается вопрос отношения самих урологов к проведению терапии тестостероном. Излишние опасения, основанные на устаревших данных, приводят к снижению качества жизни больных. В Германии было проведено ретроспективное исследование, которое должно было показать отношение урологов к проведению тестостероновой терапии на основании их врачебного опыта [23]. Среди 193 опрошенных только 32 использовали терапию тестостероном при раке простаты, что, скорее всего, говорит об опасениях и нежелании специалистов вводить новые методы в обыденную клиническую практику. Результаты работ, описывающих опыт проведения терапии тестостероном у пациентов с РПЖ в анамнезе, отражены в таблице. Заключение Дефицит тестостерона и РПЖ достаточно распространены у пожилых мужчин и могут отражаться на общем состоянии здоровья и качестве жизни. До 25% пожилых мужчин испытывают дефицит тестостерона, а распространенность рака простаты в развитых странах равна примерно 14%. Терапия тестостероном является эффективным методом лечения клинически значимого дефицита андрогенов в организме мужчины, однако на сегодняшний день серьезной проблемой среди врачей является вопрос о том, может ли терапия тестостероном провоцировать прогрессию скрытых форм РПЖ у практически здоровых пациентов с дефицитом тестостерона или привести к рецидиву и быстрому прогрессированию рака у мужчин с поставленным диагнозом РПЖ. В нашем обзоре мы показали, что устоявшиеся в последние годы заблуждения относительно невозможности проведения тестостероновой коррекции устарели. Существует большое количество исследований, которые не только опровергают это положение, но и придают огромное значение необходимости поддержания концентрации тестостерона на постоянном уровне с целью профилактики рака и поддержания высокого уровня качества жизни больных. Данный вопрос требует дальнейшего проведения больших рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

About the authors

S. O Sukhikh

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: docsukhikh@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. O Vasilyev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexvasilyev@me.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. V Govorov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dr.govorov@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. Yu Pushkar

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pushkardm@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files