Assessment of measured in multiparametric magnetic resonance imaging diffusion coefficient potential for low malignancy score determination in PC after radical prostatectomy

Full Text

Введение Индекс Глисона при раке предстательной железы (РПЖ) статистически связан с клиническим течением заболевания и является прогностическим фактором [1]. Высокое значение Глисона соответствует повышенной агрессивности опухоли и риску локального и отдаленного метастазирования с худшим прогнозом заболевания. Однако у большинства мужчин с РПЖ выявляются неагрессивные опухоли с низкой суммой Глисона, которые редко развиваются в клинически значимое заболевание, не влияют на морбидность и не приводят к смерти. Таким образом, в определении индивидуального плана лечения важна точная классификация агрессивности РПЖ на диагностическом этапе по группам риска. На сегодняшний день РПЖ в целом считается мультифокальным заболеванием с доминантным/основным очагом поражения и одним или несколькими отдельными очагами малого объема. С клинической точки зрения важна дискриминация двух подтипов РПЖ: клинически незначимого благоприятного течения (Глисон 6) и клинически значимого (Глисон ≥7), так как несвоевременный или неадекватный выбор тактики лечения клинически значимого РПЖ может повлечь за собой ухудшение онкологических результатов и качества жизни пациента [2]. Возможность классификации РПЖ Глисон 7 (3+4) как низкого риска в данный момент обсуждается [3]. В качестве альтернативы шкале Глисона с целью улучшения стратификации пациентов по рискам и устранения расхождения результатов была предложена система грейд-групп (ГГ) [4]. Определение степени агрессивности РПЖ по результатам рутинной ТРУЗ-биопсии может быть неточным ввиду ошибок выборки, это подтверждается тем, что у каждого 3-го пациента степень злокачественности опухоли после радикальной простатэктомии (РПЭ) повышается [5]. Неточное определение степени Глисона при биопсии предстательной железы может привести к неверной стратификации риска и повлечь за собой гипер- или гиполечение. При диффузионно-взвешенном исследовании раковая ткань имеет более низкое значение измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) опухоли, чем доброкачественная ткань простаты (ИКД доброкачественной ткани). Также в нескольких исследованиях выявлена зависимость от степени Глисона [6-11]. Однако ввиду различных методологий МР-исследования существуют расхождения данных (значение b-фактора, способы подсчета ИКД, оборудование, сила магнитного поля). ИКД зон предстательной железы имеет различные показатели. Более того, показатели ИКД в зависимости от зон предстательной железы также могут различаться между пациентами. Как следствие, показатель среднего значения ИКД опухоли при вышеописанных причинах может существенно не совпадать при мультицентровом подходе, что влечет за собой невозможность адекватной оценки групп риска по степени Глисона на долечебном этапе. Таким образом, пока нет договоренности об абсолютных пороговых значениях ИКД опухоли для разделения групп риска. В качестве попытки устранения расхождений результатов и улучшения предсказательной ценности мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (мпМРТ) был введен ИКД отношения (определяющийся как соотношение ИКД опухоли к ИКД доброкачественной ткани из неракового участка простаты аналогичной зоны), который может быть более полезным и предсказательным в определении степени Глисона путем уменьшения разброса показателей. Мы изучили когорту пациентов с РПЖ, которым была выполнена мпМРТ органов малого таза с контрастированием до РПЭ. Цель исследования - выявить связь между измерениями ИКД (ИКД опухоли и ИКД отношения) при расчете диффузно-взвешенного изображения (ДВИ) опухолевого очага и суммой Глисона при итоговом патоморфологическом исследовании. Материалы и методы Ретроспективно были оценены данные 988 пациентов, которым была выполнена РПЭ в нашей клинике в период с 2012 по 2017 г. Среди общего числа пациентов были выделены 150 пациентов, прошедших предоперационное мпМР-исследование в одном лечебно-диагностическом центре. Критерии исключения: наличие в анамнезе у пациентов гормональной терапии, отсутствие контрастного МР-исследования и наличие выраженных постбиопсийных изменений на Т1 и Т2-взвешенных изображениях. Таким образом, конечному анализу подверглись 118 пациентов, мпМР-исследования которых были оценены по шкале PIRADS 2,0≥3. Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография Всем пациентам проводилась мпМРТ до РПЭ на томографе (Siemens Magnetom Verio 3 Tesla). Были получены Т2-взвешенные изображения (Т2ВИ) в трех проекциях органов малого таза. Далее было выполнено изотропное ДВИ в аксиальной плоскости с двумя значениями b-фактора (b0, b1500) с последующим построением карт ИКД, а также Т1-взвешенное изображение (Т1ВИ) с динамическим контрастным усилением до, во время и после внутривенного двухфазного болюсного введения 7,5 мл гадобутрола («Гадовист», Байер Фарма АГ, Германия) с физиологическим раствором 3 мл/c. Анализ изображений Подозрительные участки в отношении опухоли оценивались, согласно критериям классификации PIRADS 2.0, опубликованным ESUR [12], опытным специалистом по МРТ и урологом. Доконтрастные Т1ВИ изучались для исключения постбиопсийных кровоизлияний как областей с высокой интенсивностью сигнала для исключения ложноположительных результатов. Карта ИКД изучалась вместе с ДВИ (b1500) и Т2ВИ. Для анализа отбирался срез карты ИКД с наибольшим размером опухоли, область интереса (ОИ) избиралась по центру опухоли без включения ее краев (рис. 1). Далее высчитывался средний ИКД опухоли с фиксированием значения для анализа. Сопоставление с гистологической картиной Препараты простаты окрашивались и фиксировались в формалине. Базис, включая основания семенных пузырьков и апекс, разрезались в сагиттальной плоскости. Остальные части простаты разрезались на секции в простой плоскости перпендикулярно прямой кишке, что соответствует аксиальной плоскости при мпМРТ. Препараты нарезались на секции и окрашивались гематоксилином, эозином. Раковые очаги были оценены патоморфологами, отмечавшими зональную принадлежность и сумму Глисона очагов поражения. Если у пациента было множество очагов поражения, разделенных между собой нераковой тканью, для анализа избирался наиболее доминантный агрессивный очаг. Сумма Глисона каждого очага разделялась на 5 групп риска: низкого (Глисон 3+3, ГГ 1), средне-низкого (Глисон 3+4, ГГ 2), средневысокого (Глисон 4+3, ГГ 3), высокого (Глисон 8, ГГ 4) и очень высокого (Глисон>8, ГГ 5). Данные патоморфологического исследования соотносились с изображениями мпМРТ в Т2ВИ и ДВИ/ИКД режимах. Для соответствия очаг поражения должен был располагаться в одной области как по данным гистологии, так и по данным мпМРТ. Подсчет значений ИКД доброкачественной ткани осуществлялся в пределах здоровых тканей той же зоны предстательной железы, что и ИКД опухоли (периферической или транзиторной); ОИ отмечалась с ориентированием на гистологические характеристики. Если очаг поражения занимал целую область простаты, то соответствующая ОИ отмечалась в ближайшем участке нераковой ткани, желательно с той же стороны и обязательно в той же зоне (периферической или транзиторной). ИКД отношения рассчитывался путем деления значения ИКД опухоли на значение ИКД доброкачественной ткани. Для анатомической ориентировки анализировались исключительно Т2ВИ в трех проекциях, а не ОИ на карте ИКД. Специалист при соотнесении очага поражения и расчета ИКД не знал о степени дифференцировки опухоли. Статистический анализ Отмечались демографические данные, такие как возраст, уровень простатического специфического антигена (ПСА), клиническая стадия (сТ), патологическая стадия (рТ), группа риска и характеристики ракового поражения (табл. 1). До проведения статистического анализа все числовые параметры проверялись на нормальность распределения. Для определения прямой корреляции между ИКД и степенью дифференцировки РПЖ использовался коэффициент корреляции Спирмена. Для расчета отношения ИКД сравнивались средние значения ИКД опухоли и ИКД доброкачественной ткани. Анализ общего уравнения использовался для оценки связи между средними значениями ИКД и группами риска. Разработаны диаграммы размаха для значений ИКД в зависимости от степени дифференцировки по Глисону для всех групп риска (рис. 2). Для оценки возможности ИКД различать Глисон 6 (3+3) от Глисон ≥ 7 рассчитывались ROC-кривые и AUC. Отмечалось значение ИКД с наибольшей AUC. Принято статистически значимым p<0,05. Статистический анализ выполнялся на базе программы SPSS. Результаты Ретроспективно отобраны 118 пациентов, средний возраст 64 (44-77) года, средний ПСА 9 (1,09-46), которым выполнено мпМРТ до РПЭ. Демографические данные представлены в табл. 1. Выявлена статистическая значимая связь (р<0,001) между средним значением ИКД опухоли и средним ИКД доброкачественной ткани. Связь между измерениями ИКД и ГГ показала отрицательную корреляцию по Спирмену при изучении значений ИКД опухоли и ИКД отношения соответственно (табл. 3). В целом ИКД отношения показал более выраженную корреляцию по сравнению с ИКД опухоли. Средние значения обоих показателей ИКД в зависимости от ГГ приведены в табл. 2. Диаграммы размаха средних ИКД в зависимости от ГГ представлены на рис. 2. В ROC-анализе (рис. 3) дискриминации РПЖ Глисон 6 от Глисон ≥ 7 площадь под ROC-кривой (AUC) для ИКД опухоли составила 0,898 (95% доверительный интервал - ДИ 0,835-0,961) и для отношения ИКД - 0,950 (95% ДИ 0,909-0,992). При использовании в качестве критерия определения Глисон 6 (ГГ 1) значения ИКД опухоли ≥ 0,78 чувствительность составила 78%, специфичность - 98%. При использовании значения отношения ИКД≥0,4501 чувствительность и специфичность составили 92 и 93% соответственно. Обсуждение Мы выявили, что опухолевый очаг, по данным мпМРТ, имеет заметно меньшее значение ИКД по сравнению с нераковой тканью (ИКД доброкачественной ткани) независимо от зоны расположения. В некоторых исследованиях сообщалось о корреляции между средним ИКД и клеточной плотностью и о значимой разнице в среднем значении ИКД при дифференцировке злокачественной и доброкачественной ткани с диагностической целью [6, 13-17]. В нашем исследовании мы получили значимую отрицательную корреляцию между средним ИКД опухоли и ГГ при итоговом патоморфологическом исследовании. В соответствии с другими исследованиями более низкое значение ИКД опухоли соответствует более высокой степени злокачественности по шкале Глисона. В ретроспективном исследовании T.Hambrock и соавт. [9] получили значимую отрицательную корреляцию между ИКД опухоли и суммой Глисона для опухолей периферической зоны, S.Jung и соавт. [11] получили такие результаты для опухолей транзиторной зоны. В нашем исследовании снижение среднего значения ИКД отношения связано с более высокой суммой Глисона. Это продемонстрировало несколько лучшую корреляцию с суммой Глисона по сравнению с ИКД опухоли. Насколько нам известно, только в некоторых исследованиях были получены схожие результаты при подсчете ИКД отношения предстательной железы для лучшей корреляции с суммой Глисона. H.Vargas и соавт. [10] выявили значимую отрицательную корреляцию с суммой Глисона при определении ИКД опухоли и ИКД отношения. G.Thormer и соавт. [18] также получили высокую дискриминационную силу (AUC=0,90) нормализованного ИКД (эквивалента ИКД отношения) между раком низкого и среднего/высокого риска. Данные результаты подтверждены A.Lebovici и соавт. [19], которые предположили, что ИКД отношения более предсказателен, чем анализ только ИКД опухоли. Однако исследование включало всего 22 пациента, и для сравнения использовались материалы биопсии предстательной железы. В нашем исследовании, напротив, было включено большее число пациентов. Для сравнения использовались патоморфологические характеристики после РПЭ, которые демонстрируют истинную (послеоперационную) сумму Глисона, ввиду известных ошибок выборки при биопсии предстательной железы [5]. A.Rosenkrantz и соавт. [20], наоборот, не получили разницы для AUC при анализе нормализованного ИКД по сравнению с ИКД опухоли для дифференцировки доброкачественной и злокачественной ткани в периферической зоне. Мы выяснили, что общая AUC для ИКД опухоли составляет 0,898 при разделении опухолей Глисон 6 (3+3) от Глисон ≥ 7. AUC для ИКД отношения составила 0,950 (95% ДИ 0,909-0,992), что соответствует более высокой точности. Возможность дифференцировать опухоли низкого риска от промежуточного/высокого риска важна для оценки клинической ситуации и выбора тактики лечения. При этом D.Langer и соавт. [21] сообщают, что маленькие низкозлокачественные опухоли в периферической зоне склонны расти в нормальной простатической ткани в разбросанном порядке и иметь ИКД опухоли, близкий к нормальной ткани, что осложняет дифференцировку Глисон 6 и Глисон 7 (3+4), особенно с маленьким объемом компонента 4. Измерение ИКД может использоваться для определения агрессивности РПЖ в качестве дополнения к другим клиническим параметрам, таким как кинетика ПСА, плотность ПСА, время удвоения ПСА и клиническая Т-стадия при отборе и наблюдении пациентов по протоколу АН. Измерение ИКД может повторяться и сравниваться с течением времени и быть альтернативой повторным биопсиям. Однако несмотря на значимую разницу между средними значениями ИКД и ГГ, мы наблюдали некоторое перекрытие значений в разных группах. В течение последних 25 лет мужчинам с повышенным уровнем ПСА или ненормальной картиной при пальцевом ректальном исследовании обычно выполняется трансректальная биопсия под контролем ультразвука. При этом предстательная железа на данный момент является единственным солидным органом, диагностика которого производится «слепыми» биопсиями всего объема. А мпМРТ обеспечивает улучшенную анатомическую визуализацию. Одноцентровые исследования показывают, что выявление клинически значимого РПЖ при только таргетной биопсии под МР-контролем имеет аналогичные или более высокие показатели. В известном исследовании PRECISION [22] в группе пациентов клинически значимый РПЖ по данным таргетной МР-биопсии определялся у 38% пациентов, в то время как в группе пациентов с рутинной ТРУЗ-биопсией только у 26%. В исследовании PRECISION подчеркивается ценность выполнения мпМРТ до биопсии предстательной железы. Стоит отметить, что ограничением нашего исследования был ретроспективный характер без использования данных биопсии предстательной железы. Вопрос использования в урологической практике не только качественных, но и количественных показателей при мпМРТ остается открытым. Тем не менее, по данным Международного сообщества по изучению магнитного резонанса ISMRM (2016 г.), оценка среднего ИКД при разграничении низкой степени злокачественности РПЖ от высокой актуальна. Стоит отметить, что в предоперационной диагностике РПЖ большое значение имеет мультидисциплинарный подход (урологов, лучевых диагностов, патоморфологов). Заключение Значение ИКД в значительной степени коррелирует с итоговой суммой Глисона. ИКД отношения показал лучшую корреляцию по сравнению с ИКД опухоли, что радикально улучшает точность при дифференцировке опухолей Глисон 6 (3+3) от Глисон ≥7. При определении ИКД можно получить важную информацию о гистопатологической агрессивности РПЖ, что на диагностическом этапе при оценке рисков может помочь планировать индивидуальный план лечения пациента.

About the authors

D. A Goncharuk

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: gonch.urology@yandex.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

E. I Veliev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; S.P.Botkin City Сlinical Hospital of the Department of Health of Moscow

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1; 125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr-d, d. 5

E. A Sokolov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; S.P.Botkin City Сlinical Hospital of the Department of Health of Moscow

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1; 125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr-d, d. 5

I. V Shabunin

Medical and diagnostic center “Patero-Clinic”

129226, Russian Federation, Moscow, pr. Mira, d. 211, k. 2

O. V Paklina

S.P.Botkin City Сlinical Hospital of the Department of Health of Moscow

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr-d, d. 5

G. R Setdikova

S.P.Botkin City Сlinical Hospital of the Department of Health of Moscow

125284, Russian Federation, Moscow, 2-i Botkinskii pr-d, d. 5

References

Supplementary files