Cardioprotective effect of eplerenone

Full Text

Эплеренон, обладая высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов (МКР) у человека, препятствует их связыванию с альдостероном. Основное назначение альдостерона: 1) регуляция объема внеклеточной жидкости; 2) обеспечение гомеостаза калия. На объем внеклеточной жидкости альдостерон действует опосредованно, через влияние на транспорт натрия в почечных канальцах. Действуя на дистальные канальцы коркового вещества, альдостерон увеличивает экскрецию калия и реабсорбцию натрия. Поскольку ионы натрия под действием минералокортикоидов задерживаются в организме, повышается осмотичность плазмы и соединительной ткани, окружающей нефроны почек. Вода пассивно следует за натрием. В итоге формирование мочи замедляется и объем жидкости в организме возрастает. Долгое время высокий уровень минералокортикоидного гормона альдостерона связывался только с задержкой жидкости в организме и стимулированием электролитного дисбаланса с накоплением в организме натрия и потерей калия. Поэтому с середины 1960-х годов на протяжении почти полувека в терапии тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) широко применялся как калийсберегающий диуретик конкурентный антагонист альдостерона спиронолактон в дозах 100-300 мг / сут [1]. Показанием к такому использованию препарата являются наличие декомпенсированной ХСН, гипергидратации и необходимость активной диуретической терапии, которая может провоцировать избыточную потерю калия. Однако в результате многочисленных исследований за последние 30 лет накопились данные, что негативная роль гиперальдостеронизма при ХСН связана не только с задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. Рецепторы альдостерона, или МКР, кроме эпителия почечных канальцев найдены в кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. Обнаружен локальный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов и миокарда [2]. Альдостерон способен оказывать прямое воздействие на гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты, индуцируя фиброз и гипертрофию этих тканей. В результате прямого действия на сосудистую стенку альдостерон может вызывать дисфункцию эндотелия и вазоконстрикцию [3]. Характерное для минералокортикоидов гипертензивное действие происходит не только за счет задержки жидкости в организме и увеличения объема циркулирующей крови. Под влиянием минералокортикоидов снижается продукция эндотелием вазодилататоров, активируются Na+/K+-аденозинтрифосфатазы гладкомышечных клеток сосудов и обеспечивают повышение поляризации мембраны клетки. В итоге порог возбудимости клетки падает и ее реакция на ничтожно малые сосудосуживающие стимулы резко возрастает, приводя к увеличению сосудистого сопротивления. Эндотелий играет важнейшую роль в регуляции тромбообразования. Альдостерон, нарушая его функциональное состояние, способствует активации тромбоцитов, стимулирует образование ингибитора активатора плазминогена I, снижая фибринолитическую активность крови [4]. Выявление эндотелиальной дисфункции является признанным предиктором последующих сердечно-сосудистых событий. Стимуляция альдостероном гипертрофии и фиброза миокарда не только связана с его влиянием на уровень артериального давления, но и является следствием прямой стимуляции рецепторов кардиомиоцитов [5, 6]. При этом блокада МКР сопровождается уменьшением массы миокарда левого желудочка (ЛЖ), улучшением его сократительной функции, а также приводит к параллельному уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) [7]. Альдостерон активирует фибробласты и стимулирует синтез коллагена I и III типа путем активации местных МКР, что способствует развитию диастолической дисфункции [8, 9]. Отмечено, что интенсивное коллагенообразование в миокарде ассоциируется с неоднородностью желудочковой проводимости, желудочковыми аритмиями и предрасположенностью к внезапной сердечной смерти. Накопление фиброзной ткани во внеклеточном пространстве увеличивает время проведения между кардиомиоцитами и создает благоприятные условия для инициации и поддержания реентри [10]. Воспаление и фиброз в периваскулярных областях могут уменьшить приток кислорода и питательных веществ с увеличением патологической реакции ремоделирования [11]. У пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) было показано, что повышение альдостерона сопровождается окислительным взрывом в мышце сердца и выраженной активацией CaM-киназы, приводящей к перегрузке митохондрий кальцием, нарушению образования энергии, что ведет к гибели клеток и развитию сердечной недостаточности (СН) [12]. Активация альдостероном МКР приводит к развитию интерстициального фиброза предсердий и фибрилляции предсердий (ФП) [13-15]. Патогенная роль альдостерона подтверждается тем, что при лечении спиронолактоном отмечено уменьшение продукции коллагена в сердечной мышце больных с СН [16]. Терапия антагонистами альдостерона приводит и к изменению вариабельности сердечного ритма, снижает ее и предупреждает утреннее увеличение числа сердечных сокращений у этой группы больных [17]. С начала 1980-х годов в комплексной терапии ХСН появились и стали широко использоваться ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), способные контролировать ангиотензинзависимый синтез альдостерона [18]. Сочетанное применение ИАПФ с высокими дозами спиронолактона (≥75-100 мг/сут) в значительной мере увеличивало риск ухудшения функции почек и возникновения гиперкалиемии [19]. Поскольку ренин-ангиотензиновая система считается одним из основных регуляторов уровня альдостерона, предполагалось, что терапия ИАПФ устранит гиперальдостеронизм. В результате антагонисты МКР (АМКР) стали постепенно вытесняться из комплекса терапии ХСН. Однако вскоре оказалось, что у 50% больных развивается так называемый феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона уже через полгода от начала терапии [20-24]. При развитии этого феномена наблюдается постепенное увеличение активности альдостерона, что связано как с активацией альтернативных стимулов его синтеза, так и с наличием дополнительных путей, обеспечивающих реактивацию ангиотензина II, а также в связи с активацией альдостероновых рецепторов альтернативными лигандами, в частности кортизолом [25, 26]. Недостаточная способность ИАПФ (даже в максимальных дозах) контролировать активность альдостерона при длительном применении у больных с ХСН явилась основанием для комбинации ИАПФ с другими нейрогормональными модуляторами. Совместное применение ИАПФ и b-адреноблокаторов (b-АБ) достаточно эффективно подавляет секрецию ренина в почках и более надежно контролирует активность основных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Однако невозможность эффективной блокады синтеза альдостерона даже посредством комбинации ИАПФ с b-АБ поставила вопрос о целесообразности применения малых доз АМКР в качестве третьего нейрогормонального модулятора в терапии больного с ХСН [27]. Таким образом, признание альдостерона одним из ключевых гормонов сердечно-сосудистой системы наряду с открытием феномена «ускользания» блокады синтеза альдостерона легло в основу возрождения интереса к АМКР со стороны клиницистов и организации ряда масштабных клинических проектов у больных с ХСН и острым ИМ (ОИМ). В исследовании RALES (Randomized Aldacton Evalution Study) впервые было показано, что назначение 12,5-50 мг / сут (в среднем 27 мг) АМКР спиронолактона больным с ХСН III-IV функционального класса (ФК) в дополнение к оптимальной терапии, включавшей ИАПФ и у 10 % пациентов - b-АБ, позволяло достоверно снижать риск смерти на 27 %, причем как внезапной, так и связанной с обострением декомпенсации [28]. Продемонстрированы значительные аддитивные эффекты спиронолактона у пациентов, уже получавших и ИАПФ, и b-АБ, такие как способность АМКР уменьшать выраженность фиброза миокарда [16], препятствовать ремоделированию сердца и увеличивать фракцию выброса (ФВ) ЛЖ [29]. Ретроспективный анализ результатов исследования RALES показал, что спиронолактон был одинаково эффективным у больных, которые получали более низкие и более высокие дозы ИАПФ. В то же время обращается внимание на то, что действие спиронолактона не было связано со снижением системного артериального давления, поскольку не отмечалось его динамики, а также не было связи с увеличением диуреза. Итоги RALES были первым обоснованием целесообразности сочетания трех нейрогормональных модуляторов (ИАПФ+b-АБ+АМКР) для лечения больных с тяжелой ХСН III-IV ФК, что нашло отражение в Рекомендациях Общества специалистов по сердечной недостаточности по лечению ХСН уже в первой редакции 2003 г. Спиронолактон (Spironolactone, Verospirone, Aldactone) относится к производным прогестерона (см. рисунок). Препарат был создан на основании данных о том, что прогестерон способен подавить фармакологические эффекты альдостерона. Действие спиронолактона связывают с его способностью оккупировать как МКР, так и андрогеновые рецепторы, препятствуя их активации эндогенными минералокортикоидами и андрогенами. Это обусловливает наличие у него выраженных нежелательных эффектов, таких как гинекомастия и боль в грудных железах. Данные симптомы на фоне приема спиронолактона напрямую зависят от дозы, и при применении высоких доз (≥150 мг/сут) их частота может достигать 50% [30]. В исследовании RALES эти симптомы отмечены у 10% пациентов. Большим шагом вперед явилось появление в клинической практике селективного АМКР эплеренона, практически полностью лишенного нежелательных эффектов, обусловленных взаимодействием с андрогенными и прогестероновыми рецепторами (гинекомастия, масталгия, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла). Аффинность к этим рецепторам у эплеренона 100-кратно ниже, чем у спиронолактона. Эплеренон хорошо абсорбируется после приема внутрь. Прием пищи не изменяет его абсорбцию. Связь эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%. Биодоступность препарата - 67%. Эплеренон преимущественно биотрансформируется при участии цитохрома Р450 (СYР3А4) до неактивных метаболитов. Средние значения пиковых концентраций эплеренона в плазме крови достигаются примерно через 1,5 ч после перорального приема. Период полувыведения препарата составляет 4-6 ч. Элиминация эплеренона осуществляется с мочой (67%) и фекалиями (32%). Только 6,8% препарата выводится в неизменном виде. У эплеренона сродство к МКР в 20 раз меньше, чем у спиронолактона, но блокирующий эффект в отношении МКР сопоставим со спиронолактоном. Объяснение этого факта, вероятно, связано с тем, что эплеренон значительно меньше связывается с белками крови, чем спиронолактон, связывает МКР более длительно и сильнее, чем их естественный агонист альдостерон. При этом наблюдается увеличение плазменной концентрации альдостерона, особенно в начале применения препарата, а впоследствии синтез альдостерона подавляется по механизму отрицательной обратной связи. Эплеренон обладает высокой степенью селективности в отношении МКР. Этим объясняются лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов. Метаболизм эплеренона изменяется у пациентов старших возрастных групп при нарушениях функции почек и печени, а также при ХСН. При этих состояниях увеличивается концентрация эплеренона, что требует более частого контроля эффектов препарата, включая гиперкалиемию. Первое крупное исследование эффективности эплеренона у пациентов с ХСН, развившейся после ИМ, - EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [31]. В исследование включили 6632 пациентов, которые поровну были рандомизированы в группы эплеренона и плацебо. Основными критериями включения служили ИМ в анамнезе, ФВ ЛЖ≤40%, появление симптомов ХСН в течение 3-14 дней после ОИМ. Все пациенты получали адекватную терапию, а также при наличии показаний им проводилась коронарная реваскуляризация. Исследование было прекращено после регистрации 1012 смертельных исходов. За период наблюдения 16 мес продемонстрировано, что применение эплеренона в дозах 25-50 мг / сут у больных, перенесших ОИМ и имеющих дисфункцию ЛЖ (ФВ ЛЖ<40 %) и в 90 % симптомы ХСН, позволяет снизить риск общей смертности на 15 % и внезапной смерти - на 21 %. Причем уже на 30-й день после рандомизации в группе эплеренона смертность от всех причин была ниже на 31% (p=0,004), а сердечно-сосудистая смертность - на 32% (p=0,003) [32]. Наибольший эффект терапии отмечался в группе лечения пациентов с ФВ ЛЖ<30 % и симптомами ХСН [33]. При этом отмечена высокая безопасность лечения. Частота серьезной гиперкалиемии (>6 ммоль / л) составила всего 1,6 %. Терапия эплереноном ассоциировалась с уменьшением частоты гипокалиемии на 4,7 % [31]. Высокое содержание альдостерона в моче и плазме у больных с ОИМ выявляется уже в первые часы, достигая максимума к 3-му дню, и сохраняется на высоком уровне более чем у 1/2 пациентов при выписке из стационара [34]. «Быстрые эффекты» альдостерона очень важны для постинфарктного ремоделирования сердца. Высокие уровни альдостерона могут рассматриваться как предикторы выживаемости пациентов после ОИМ. Так, у больных с высоким (≥141 пг/мл) уровнем альдостерона в крови риск смерти после ИМ в 2 раза выше, чем у пациентов с низким (<83,2 пг/мл) его содержанием [35]. Из потенциальных механизмов, объясняющих эффективность АМКР в снижении внезапной сердечной смерти, следует выделить меньшую распространенность желудочковых аритмий вследствие: 1) предотвращения гипокалиемии; 2) уменьшения симпатической активации (АМКР улучшают вариабельность сердечного ритма, функцию барорецепторов и дисперсию QT); 3) предотвращения активации альдостероном CaM-киназы II, интенсифицирующей ток кальция в митохондрии, нарушающего их функцию, что повышает вероятность гибели клеток, развития СН и разрыва миокарда. Анализ эффективности эплеренона с учетом сроков назначения препарата больному: менее 7 дней (раннее назначение) или более 7 дней (позднее назначение) [36] - показал, что достоверное снижение риска смерти от всех причин (на 31%), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (на 24%) и внезапной сердечной смерти (на 34%) происходило только при назначении эплеренона в ранние сроки (от 3 до 7 дней) после развития ИМ. Эплеренон оказывал положительное действие на прогноз у пациентов с СН после ИМ вне зависимости от выполнения чрескожного коронарного вмешательства и наличия или отсутствия элевации сегмента ST [37, 38]. В исследование REMINDER (Randomized Double-Blind Reminder Study) [39] были включены 1012 больных с ОИМ с подъемом сегмента ST, без СН в анамнезе или признаков текущей СН. Лечение начиналось в течение первых 12-24 ч после появления симптомов болезни. Пациенты получали эплеренон 25-50 мг/сут или плацебо на фоне стандартной терапии. К концу исследования 88,6% пациентов в группе эплеренона получали 50 мг. Комбинированная первичная конечная точка включала: сердечно-сосудистую смертность, увеличение длительности данной или повторную госпитализацию в связи с развитием СН, устойчивую желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков, а также снижение ФВ ЛЖ<40% или повышение уровня натрийуретических пептидов через 1 мес после рандомизации. BNP обладает высокой отрицательной прогностической ценностью (>90%) в диагностике СН, поэтому этот показатель использовался как суррогатный маркер дисфункции ЛЖ. В результате через 10,5 мес наблюдения первичная конечная точка снизилась с 29,4% (149 случаев) в группе плацебо до 18,2% (92 случая) в группе эплеренона (p<0,0001) со значительным 42% снижением относительного риска. Натрийуретические пептиды (BNP и N-терминальный фрагмент BNP) оказались повышенными через 1 мес у 25,9% в группе контроля и у 16% пациентов, получавших эплеренон (p<0,0002). Таким образом, благоприятное изменение профиля натрийуретических пептидов свидетельствует о том, что раннее назначение эплеренона способно предотвращать появление признаков СН у пациентов после ОИМ. В исследовании REMINDER также был выявлен отличный профиль безопасности эплеренона. Не было разницы по уровню гиперкалиемии ни в группе эплеренона, ни в группе плацебо, а в группе контроля (плацебо) было больше гипокалиемии (р=0,0002). Таким образом, больным после ИМ показано раннее назначение не только ИАПФ и b-АБ, но и АМКР, поскольку устранение негативных эффектов альдостерона в сердце сопровождается блокадой процессов постинфарктного ремоделирования, снижением уровня натрийуретических пептидов - маркеров неблагоприятного прогноза при СН. Целью исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) было оценить оправданность применения АМКР у пациентов с умеренными симптомами ХСН [40]. В исследование включены 2737 пациентов с ХСН II класса по NYHA (New York Heart Association) и ФВ ЛЖ<35%, которые были поровну рандомизированы в группы эплеренона 25 мг и плацебо - прием 1 раз в сутки. Все пациенты получали терапию b-АБ, ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II в максимально переносимых дозировках. Средний период наблюдения составил 21 мес. Выявлено, что частота достижения комбинированной первичной конечной точки (смертность от сердечно-сосудистых причин или госпитализация из-за ХСН) была достоверно ниже в группе эплеренона, чем плацебо, - 18,3 и 25,9% соответственно (р<0,001). Сердечно-сосудистая смертность в группе эплеренона и группе сравнения составила 10,8 и 13,5% соответственно (р=0,01). Таким образом, прием эплеренона у пациентов с умеренной ХСН также приводит к улучшению прогноза. Важной находкой этого исследования явился тот факт, что в средней дозе 39,1 мг / сут эплеренон не вызывал достоверного прироста гиперкалиемии, в том числе и опасной (>6 ммоль / л), и нарушения функции почек. Применение эплеренона улучшает функциональное состояние желудочков сердца у больных с ХСН [41, 42]. Подобные эффекты позволяют проявляться антиаритмическим свойствам АМКР. У больных с ХСН II ФК эплеренон на 42 % снижает риск развития новой фибрилляции предсердий [43]. Кроме того, метаанализ исследований с применением АМКР подтвердил их способность достоверно снижать риск внезапной смерти у больных с ХСН [44]. В последнее 10-летие большую значимость стали придавать проблеме диастолической СН или ХСН с сохранной ФВ ЛЖ. В исследовании Aldo-DHF (Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure) оценивалась способность спиронолактона повышать толерантность к физической нагрузке, уменьшать выраженность симптоматики и улучшать качество жизни у пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ>50% [45]. В этой работе не удалось получить доказательств достоверного изменения данных показателей на фоне назначения АМКР, однако отмечено, что по данным эхокардиографии диастолическая функция в группе блокатора МКР значимо улучшалась. В 2013 г. завершилось крупное исследование - ТОРСАТ (Treatment Of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone anTagonist), в которое были включены более 3 тыс. пациентов из США, России и Южной Америки, рандомизированные поровну в группы АМКР и плацебо [46]. Частота достижения комбинированной первичной конечной точки, включавшей в себя сердечно-сосудистую смерть, госпитализации вследствие ХСН и жизнеугрожающие нарушения ритма, в группе исследуемого препарата не отличалась от таковой в группе плацебо. Однако частота госпитализаций на фоне приема АМКР достоверно снижалась (р=0,04), что может косвенно свидетельствовать об уменьшении выраженности симптоматики ХСН. Заключение Альдостерон является одним из ключевых гормонов сердечно-сосудистой системы, играющим важнейшую роль в патогенезе СН. Исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF доказали, что присоединение АМКР к стандартной терапии ИАПФ и b-АБ дополнительно улучшает клиническое течение и прогноз больных с ХСН. Раннее назначение эплеренона больным с ИМ с подъемом сегмента ST позволяет снизить частоту развития ХСН. Согласно современным рекомендациям по лечению ХСН начиная со II ФК рекомендуется применение именно тройной нейрогормональной блокады - комбинации блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II) с b-АБ и АМКР. Такая схема ведения больного с ХСН (включая назначение по показаниям диуретиков и сердечных гликозидов) позволяет улучшить не только качество жизни тяжелых больных, но и прогноз. По терапевтической эффективности спиронолактон и эплеренон считаются эквивалентными. В клинической практике эплеренон предпочтительнее вследствие лучшей его переносимости из-за меньшего количества побочных эффектов. Однако широкое применение его тормозится достаточно высокой ценой. Доступность препарата повышает появление аналогов, цена которых ниже (например, препарат Эспиро).

About the authors

A. A Kirichenko

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: andrey.apollonovich@yandex.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files