Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: modern aspects of epidemiology, risk factors, pathogenesis and medication-assisted treatment

Full Text

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - одно из самых распространенных наследственных заболеваний сердца. Согласно современным рекомендациям, ГКМП определяют во всех случаях гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) неясного генеза при условии, что толщина стенок левого желудочка (ЛЖ)≥15 мм в одном или более сегментах миокарда по данным визуализирующих методик (эхокардиографии, магнитно-резонансной томографии - МРТ, компьютерной томографии) [1]. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости заболевания составляет 1:500 (0,2%) в общей популяции, однако с внедрением более чувствительных методов диагностики, генетического тестирования и тщательного семейного скрининга эта частота может оказаться заниженной [2]. По данным современной литературы, ГКМП является генетическим заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, причиной которого являются более 1,400 мутаций как минимум в 11 генах, кодирующих белки саркомера и саркомер-ассоциированные белки, ответственные за контрактильную функцию сердца [3-8]. При этом у 5% пациентов с ГКМП присутствуют 2 и более мутаций в одном гене или разных генах [9-12]. Описанные генетические дефекты характеризуются разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений. Взаимосвязь между генотипом и клиническим фенотипом - предмет активного изучения. К основным видам летальных исходов при ГКМП относятся: внезапная сердечная смерть, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и декомпенсация сердечной недостаточности (СН). Данная патология - одна из самых частых причин внезапной сердечной смерти у молодых людей [13]. Диапазон клинических проявлений при ГКМП крайне велик - от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудно поддающихся медикаментозному лечению форм, сопровождающихся тяжелой симптоматикой. При этом первым и единственным проявлением заболевания может стать внезапная сердечная смерть. Часто пациенты с данной патологией страдают разными нарушениями ритма [14]. В 12-28% случаев, по данным медицинской литературы, ГКМП проявляется фибрилляцией предсердий - ФП [15-19]. ФП - наиболее распространенное нарушение ритма сердца. Распространенность ФП составляет 1-2% в общей популяции и с возрастом увеличивается: от менее 0,5% в 40-50 лет до 5-15% в 80 лет. В Европе ФП страдают более 6 млн человек, а ее распространенность за следующие 50 лет на фоне старения населения увеличится по крайней мере в 2 раза [20]. У мужчин ФП развивается чаще, чем у женщин [20]. Пожизненный риск развития ФП составляет около 25% после 40 лет [21]. Несмотря на очевидный прогресс в профилактике и лечении ФП, это нарушение ритма остается одной из самых главных причин развития ОНМК, СН, внезапной сердечной смерти и сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире [22]. Описана связь ФП с нарушением функции щитовидной железы, ожирением, сахарным диабетом (СД), хронической обструктивной болезнью легких, хронической болезнью почек. ФП также может быть ассоциирована с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с ишемической болезнью сердца (включая инфаркт миокарда), гипертонической болезнью, патологией клапанов, СН, некоторыми врожденными пороками сердца, а также кардиомиопатиями [20, 22]. Проблема ФП при ГКМП полиэтиологична, что диктует необходимость поиска факторов риска и механизмов развития для ранней диагностики и профилактики осложнений. В данной обзорной статье обсуждаются новейшие представления об ассоциации ФП и ГКМП, роли инсулинорезистентности в патогенезе развития ФП при ГКМП, а также современные подходы к лечению данного нарушения ритма при ГКМП. Так, C.Camm, A.Camm в обзорной статье 2017 г. подробно излагают факторы риска возникновения ФП при ГКМП: повышение уровней NT-proBNP в крови, увеличение размера и объема левого предсердия (ЛП), хроническая СН (ХСН) III-IV функционального класса - ФК (New York Heart Association - NYHA), пожилой возраст, обструкция выходного тракта ЛЖ (ВТЛЖ), вовлечение правых отделов сердца, генетические факторы [23]. В работе Н.С.Крыловой, А.Е.Демкиной и соавт. от 2015 г. была выявлена связь наличия ФП/трепетания предсердий с увеличением возраста, выраженностью клинической симптоматики, увеличением размера ЛП, выраженностью легочной гипертензии, величиной максимального градиента в ВТЛЖ. По результатам исследования авторы предложили модель прогнозирования риска развития ФП/трепетания предсердий у больных ГКМП с использованием трех предикторов: возраста больного, диаметра ЛП и максимального градиента давления в ВТЛЖ [24]. Заслуживают внимания результаты исследования E.Gruver, D.Fatkin и соавт. 1999 г., в котором доказана связь мутации Arg663His (rs371898076) в гене MYH7 и высокой частоты ФП у пациентов с ГКМП [25]. Также описана ассоциация мутаций ангиотензинпревращающих ферментов (АПФ) с развитием ФП при ГКМП [26]. В табл. 1 представлены данные зарубежной литературы, посвященные факторам риска возникновения ФП при ГКМП. Клиническому и прогностическому значению ФП при ГКМП посвящено большое количество зарубежных и отечественных исследований. В эпидемиологическом исследовании B.Maron, I.Olivotto и соавт., которое включало 744 пациента с ГКМП, 13% всех летальных исходов приходилось на ОНМК, ассоциированное с ФП (возраст 73±14 лет) [34]. W.Yang и соавт. в своей работе 2009 г. продемонстрировали, что ФП является фактором риска развития разных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ГКМП (включая внезапную сердечную смерть, госпитализацию в связи с декомпенсацией СН и ОНМК) при однофакторном анализе; тем не менее многофакторный анализ не показал, что ФП - независимый предиктор данных событий [35]. С точки зрения патофизиологии этот феномен можно объяснить следующими причинами: 1 - систолическая дисфункция вследствие потери предсердной систолы; 2 - уменьшение наполнения желудочков, увеличение обструкции ВТЛЖ вследствие увеличения частоты сердечных сокращений; 3 - ОНМК [37]. Кроме того, опубликованы данные, что у пациентов после хирургического лечения обструкции ВТЛЖ возникновение постоперационной ФП ассоциировано с повышенным риском комбинированных конечных точек (смерти от кардиальных причин, разрядки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, реанимационных мероприятий по случаю внезапной сердечной смерти, ОНМК, госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности) [36]. Анализ данных, проведенный I.Olivotto, F.Cecchi и соавт. в 2001 г. на комбинированной когорте больных из Италии и США (480 больных ГКМП, из них 107 - ГКМП с ФП), показал, что появление ФП при ГКМП приблизительно в 4 раза повышало риск ГКМП-ассоциированных летальных исходов (в результате декомпенсации сердечной недостаточности и ОНМК), по сравнению с группой больных ГКМП с синусовым ритмом. При этом у больных ГКМП взаимосвязи между клинически подтвержденной ФП и внезапной сердечной смертью выявлено не было. Также у когорты больных ГКМП с ФП в 8 раз возрастал риск ишемического ОНМК, по сравнению с больными ГКМП с синусовым ритмом (21% против 2,6%) [29]. Эти результаты находят подтверждение в других международных исследованиях. Так по данным T.Tian, Y.Wang и соавт. от 2013 г., наличие ФП при ГКМП достоверно ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности (уровень значимости p<0,001), тяжелой ХСН (p<0,001) и ишемического ОНМК (p<0,001). При этом, по данным многофакторного анализа, ФП является независимым предиктором ОНМК-ассоциированной смерти (р=0,03), СН высокого ФК (р=0,04) и ишемического ОНМК (p<0,001) у пациентов с ГКМП [38]. Однако, несмотря на достижения молекулярной биологии и генетики, не существует единого мнения о механизмах, обусловливающих развитие ФП при ГКМП. Патофизиологические механизмы, приводящие к нарушению электропроводимости, хорошо изучены. Выделяют несколько групп патофизиологических изменений в ткани предсердий, ассоциированных с развитием ФП: повреждения ионных каналов, миоцитов, эндотелиальные и сосудистые повреждения, изменения автономной нервной системы, экстрацеллюлярного матрикса, функции фибробластов и жировых клеток [22]. В этой связи особый интерес представляет метаболический синдром (МС), вклад которого в развитие ФП подробно описан [39-41]. Общеизвестно, что МС - это кластер факторов кардиометаболического риска. Он характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [42]. В ретроспективном исследовании Е.И.Барановой и соавт. от 2013 г., в ходе которого были проанализированы истории болезни пациентов с ФП, госпитализированных в клинику факультетской терапии ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова» за 2 периода - с 1985 по 1990 г. и с 2005 по 2010 г., обращает на себя внимание значительное увеличение числа больных с ФП и МС, имеющих сочетание АГ с избыточной массой тела и СД типа 2 [43]. Вопрос о том, является ли МС самостоятельным фактором риска ФП или этот риск складывается из отдельных компонентов МС, остается на сегодняшний день открытым [44]. Так, если говорить об одном из компонентов МС - ожирении, ведущими патогенетическими механизмами развития ФП являются диастолическая дисфункция ЛЖ, увеличение активности симпатической нервной системы, воспаление и повышение жировой инфильтрации предсердий [45]. Инсулинорезистентность - один из ведущих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [46]. В то же время роль инсулинорезистентности в патогенезе ФП до конца не исследована. По данным медицинской литературы, инсулинорезистентность ассоциирована с системным хроническим воспалительным ответом, характеризуемым повреждением продукции цитокинов и активацией воспалительного сигнального пути [47]. Таким образом, одним из возможных патогенетических механизмов развития ФП при инсулинорезистентности являются воспаление и оксидативный стресс. В ряде научных работ уже описано повышение уровней СРБ и оксидантов у пациентов с ФП [48, 49]. K.Murakami, Y.Shigematsu и соавт. [50] в своей статье 2004 г. изучают роль инсулинорезистентности при ГКМП. В исследование были включены 3 группы больных: 1-я группа - 55 пациентов с ГКМП и отсутствием СД (средний возраст 57±10 лет), 2-я группа - 35 пациентов с эссенциальной гипертензией и отсутствием СД (средний возраст 56±9 лет), 3-я группа (контроль) - 15 человек с нормальным уровнем артериального давления (средний возраст 53±15 лет). Оценка инсулинорезистентности производилась с помощью индекса HOMA-IR. По результатам индекс HOMA-IR был значительно выше в 1-й группе (ГКМП) по сравнению со 2 и 3-й группами. Этот показатель с высокой степенью достоверности коррелировал с индексом массы миокарда ЛЖ. Многофакторный регрессионный анализ показал, что независимыми детерминантами индекса HOMA-IR явились градиент давления в ВТЛЖ в покое, толщина межжелудочковой перегородки, индекс массы тела в группе ГКМП. Таким образом, по мнению авторов, у пациентов с ГКМП без наличия СД или артериальной гипертензии присутствует инсулинорезистентность [50]. Существуют данные, что особенностью инсулинорезистентности при ГКМП является корреляция с фактором некроза опухоли a [51]. В исследовании Y.Shigematsu, M.Hamada и соавт. 2011 г. [52] впервые упоминается о риске развития ФП при ГКМП в контексте инсулинорезистентности. Из 88 пациентов с ГКМП, включенных в исследование, у 34 была выявлена ФП (у 22 - постоянная форма ФП, у 12 - пароксизмальная), у 54 пациентов был документирован синусовый ритм. У 27 (31%) пациентов, включенных в исследование, была обнаружена инсулинорезистентность. Индекс HOMA-IR также с высокой степенью достоверности коррелировал с размером ЛП и диастолической дисфункцией ЛЖ. Индекс HOMA, размер ЛП и отношение E/e' у пациентов с ГКМП и постоянной формой ФП были достоверно выше (уровень значимости p<0,01) по сравнению с больными с ГКМП и синусовым ритмом. Кроме того, частота случаев инсулинорезистентности (уровень значимости p<0,05) у пациентов с ГКМП и постоянной/пароксизмальной формой ФП была значительно выше, чем у больных с ГКМП и синусовым ритмом. Однофакторный логистический анализ данных показал, что инсулинорезистентность, увеличение размеров ЛП и нарушение диастолической функции ЛЖ - детерминанты ФП. В ходе многофакторного регрессионного анализа было выявлено, что важнейшей детерминантой размера ЛП является HOMA-индекс (р=0,0005), независимо от отношения E/e', конечно-диастолического объема ЛЖ, конечно-систолического объема ЛЖ и фракции выброса (ФВ) ЛЖ. HOMA-индекс (р=0,0019) и плазменный уровень BNP (р=0,0001) - независимые детерминанты отношения E/e'. Взаимосвязь HOMA-индекса и отношения E/e' (одного из основных эхокардиографических показателей диастолической дисфункции ЛЖ), независимая от параметров гемодинамики ЛЖ и структуры, дает возможность предположить, что прямые гемодинамически независимые эффекты инсулинорезистентности на миокард могут играть существенную роль в развитии повреждения диастолической функции ЛЖ при ГКМП. Таким образом, авторы делают выводы о том, что инсулинорезистентность может лежать в основе высокой распространенности ФП при ГКМП. Возможным механизмом, с помощью которого инсулинорезистентность влияет на развитие ФП, является взаимосвязь с увеличением размера ЛП и диастолической дисфункцией [52]. Для дальнейшего изучения роли инсулинорезис-тентности в патогенезе развития ФП при ГКМП необходимы дополнительные клинические исследования. Изучение механизмов, лежащих в основе высокой распространенности ФП при ГКМП, позволит по-новому взглянуть на данную проблему, разработать критерии стратификации риска, методы профилактики осложнений и эффективного лечения. Тактика ведения пациентов с ГКМП и ФП основана на следующих основополагающих документах: рекомендациях ESC (Европейское общество кардиологов - European Society of Cardiology) и ACCF (American College of Cardiology Foundation)/AHA (American Heart Association) по ФП и ГКМП [1, 53]. При назначении терапии ФП необходимо учитывать особенности ГКМП. У пациентов со впервые появившейся или плохо контролируемой ФП восстановление синусового ритма и адекватный контроль ритма - приоритетные задачи. Их следует рассматривать до решения вопроса об инвазивной терапии (класс рекомендаций IIa C) [1]. Немедленная прямая электрическая кардиоверсия рекомендуется у гемодинамически нестабильных пациентов [1] Эффективность b-адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов в терапии ФП доказана многими клиническими исследованиями, и в настоящее время эти классы препаратов являются необходимыми и обязательными компонентами как неотложной, так и поддерживающей терапии ФП при ГКМП у гемодинамически стабильных пациентов [1]. Раннее и агрессивное лечение у пациентов со структурно неизмененным сердцем повышает шансы восстановления и дальнейшего сохранения синусового ритма [54]. Из антиаритмических препаратов амиодарон следует рассматривать для контроля ритма или для поддержания синусового ритма после прямой электрической кардиоверсии (класс рекомендаций IIa В) [1]. J.Moore, L.Trager и соавт. в статье 2018 г. [55] изучали возможности применения дофетилида для контроля ритма у пациентов с ГКМП и ФП. Дофетилид хорошо переносился пациентами и в целом способствовал лечению ФП у 21 (84%) из 25 больных. Для изучения безопасности и эффективности дофетилида в терапии ФП у пациентов с ГКМП необходимы дальнейшие исследования. У пациентов с размером ЛП≥45 мм каждые 6-12 мес показано проведение 24-часового холтеровского мониторирования электрокардиограммы для выявления ФП и определения риска внезапной смерти (класс IIA) [22, 57]. В статье E.Ammirati, R.Contri и соавт. от 2016 г. обобщены основные рекомендации по медикаментозной терапии ГКМП [56]. Лекарственные препараты, применяемые в терапии ФП при ГКМП, представлены в табл. 2. В связи с тем, что развитие ФП у пациентов с ГКМП ассоциировано с высоким риском смерти, оральная антикоагулянтная терапия должна быть назначена даже после одного эпизода возникновения ФП, несмотря на шкалу CHA2DS2VASc [18, 29, 57]. Варфарин является препаратом выбора. C.Camm, A.Camm в своей обзорной статье 2017 г. [23] отразили основные положения антикоагулянтной терапии при ФП и ГКМП. Современные международные рекомендации по назначению антикоагулянтов представлены в табл. 3. О целесообразности проведения радиочастотной катетерной аблации ФП больным с ГКМП до сих пор существуют противоречивые мнения. В статье Д.С.Лебедева, Е.Н.Михайлова и соавт. от 2008 г. описан клинический пример успешной катетерной аблации хронической ФП у пациента с ГКМП и значительным расширением ЛП [61]. H.Ikenaga, Y.Nakano и соавт. в работе 2017 г. [62] утверждают, что радиочастотная катетерная аблация ФП способствует снижению среднего давления в ЛП сразу после проведения вмешательства. Частота ранних рецидивов (в течение первых 30 дней после аблации) несколько выше в группе пациентов с ГКМП в сравнении с пациентами без ГКМП, однако уровень поздних рецидивов (более 30 дней после аблации) практически одинаков между группами. По мнению R.Providencia, P.Elliott и соавт. в статье от 2016 г. [63], радиочастотная катетерная аблация ФП у пациентов с ГКМП менее успешна, чем у больных без ГКМП. Пациентам с ГКМП и ФП чаще требуются проведение повторных процедур и назначение антиаритмической терапии для предотвращения рецидивов аритмии. Предикторами неэффективности лечения являются: дилатация ЛП, обструкция ВТЛЖ, длительность ФП. В работе P.Maagh, G.Plehn и соавт. от 2016 г. [64] криобаллонная аблация не может быть рекомендована пациентам с ГКМП в связи с высокой частотой рецидивов аритмии. Л.А.Бокерия, О.Л.Бокерия и соавт. в своей статье 2016 г. [65] описывают клинический случай, концепцией врачебной тактики которого являлась одномоментная коррекция обструкции ВТЛЖ, SAM-синдрома (переднесистолического движения передней створки митрального клапана) и устранение ФП. Коррекция нарушений ритма сердца с использованием криоаблации, по мнению авторов, не удлиняла продолжительности хирургического пособия и предотвращала развитие нежелательных гемодинамических эффектов после таких операций, как протезирование митрального клапана и миоэктомия. Таким образом, ФП является широко распространенным коморбидным состоянием или осложнением ГКМП. Высокая распространенность ФП при ГКМП, повышенный риск тромбоэмболических осложнений определяют все возрастающий интерес к данной проблеме. На сегодняшний день не существует единого мнения о механизмах, обусловливающих развитие ФП при ГКМП. Своевременное выявление больных ГКМП с высоким риском данного нарушения ритма, а также поиск возможных механизмов развития ФП при этой патологии могут стать ключом к определению медикаментозных подходов в лечении данной патологии.

About the authors

A. A Streltsova

V.A.Almazov National Medical Research Center

Email: anikas1985@gmail.com
197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2

A. Ya Gudkova

V.A.Almazov National Medical Research Center; I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: alexagood-1954@mail.ru
197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2; 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

A. A Kostareva

V.A.Almazov National Medical Research Center; I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: akostareva@hotmail.com
197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2; 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8

References