Diagnosis and differential diagnosis of disseminated lung lesions in patients with HIV infection (review)

Full Text

Диссеминированные поражения легких - гетерогенная группа заболеваний, объединенная рентгенологическим синдромом двухсторонней диссеминации [1-4]. У больных с ВИЧ-инфекций диагностика и дифференциальная диагностика диссеминированных поражений легких крайне сложны. Однако наиболее часто такие поражения у больных с ВИЧ-инфекцией развиваются при количестве CD4+ лимфоцитов 200 кл/мкл крови и менее. В большей степени это проявляется у больных с наркоманией, имеющих, как правило, низкие мотивацию и приверженность комплексному лечению. В этой клинической ситуации наиболее частыми инфекционными вторичными заболеваниями являются туберкулез, нетуберкулезные микобактериозы и пневмоцистная пневмония, составляющие более 90% случаев от всех диссеминированных поражений легких. Атипичные пневмонии, вызывающие данные поражения (грибковые, вирусные, паразитарные), встречаются довольно редко - менее чем у 10% пациентов [5-7, 11, 12]. Именно среди этих диссеминированных процессов в легких в клинических условиях проводится дифференциальная диагностика, трудности которой связаны с тем, что у одного больного может быть сразу несколько данных заболеваний [5-15]. Диссеминированный туберкулез легких (ДТЛ) у больных с ВИЧ-инфекцией, вызываемый Mycobacterium tuberculosis (МБТ), свидетельствует, как правило, о генерализации туберкулезной инфекции, которая возникает на фоне глубокой иммуносупрессии и снижения количества CD4+ лимфоцитов до 200 кл/мкл и ниже. Одновременно с поражением легких у таких пациентов развиваются и внелегоч-ные формы туберкулеза: экссудативный плеврит, выпот-ной перикардит, туберкулез внутригрудных и периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, мозговых оболочек, вещества мозга и др. [16-31]. ДТЛ у больных с ВИЧ-инфекцией существенно не отличается от такового у ВИЧ-отрицательных пациентов, основные особенности касаются интоксикационного синдрома [4, 14]. Температура тела у больных ДТЛ с ВИЧ-инфекцией часто достигает высоких цифр - 38-39°С, длительно удерживается, не реагирует на антибиотики широкого спектра действия, снижается на непродолжительное время после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак и др.). Нередко именно фебрильная температура тела, которая тянется неделями и даже месяцами и может сочетаться с кишечными расстройствами (диареей), потерей массы тела, несильным кашлем, заставляет больного обратиться за медицинской помощью. При этом на стандартных рентгенограммах до определенного периода изменений в легких может не быть, удается заметить усиление легочного рисунка и/или увеличение внутригрудных лимфатических узлов. В это время только компьютерная томография (КТ) позволяет выявить синдром мелкоочаговой диссеминации [9, 10, 14, 15, 18, 24, 29, 30-32]. Как и у ВИЧ-отрицательных больных, одышка не является характерным признаком ДТЛ у ВИЧ-инфицированных лиц. Этот симптом имеет значение для дифференциальной диагностики диссеминированного туберкулеза с атипичными пневмониями, которые развиваются на последних стадиях ВИЧ-инфекции и также могут проявляться синдромом диссеминации. Наличие тяжелой дыхательной недостаточности свидетельствует против туберкулезной этиологии процесса, однако при этом следует исключить другие причины ее возникновения (тяжелая анемия, сердечная недостаточность, пневмо- и гидроторакс), а также сочетание туберкулеза с атипичной (пневмоцистной) пневмонией [7, 9, 12, 14, 15, 18, 24, 27, 30]. Выявление синдрома диссеминации иногда расценивается врачами как пневмония, и пациентам в течение нескольких недель проводят лечение неспецифическими антибактериальными средствами. Под влиянием данных средств изменения в легких остаются стабильными или же наблюдается прогрессирование процесса, которое может происходить быстрее, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов. При этом особенностью температуры тела у больных ДТЛ с ВИЧ-инфекцией является ее упорное сохранение на высоких цифрах даже на фоне лечения противотуберкулезными препаратами. При успешном лечении туберкулеза нормализация температуры происходит постепенно, снижаясь вначале на десятые доли градуса. Также более быстро наступает и рассасывание очагов в легких на фоне лечения противотуберкулезными препаратами [18, 24, 29-32]. Данные объективного обследования бронхолегочной системы не отличаются от результатов ВИЧ-отрицательных пациентов, больных ДТЛ. Со стороны других органов часто выявляются периферическая лимфаденопатия, кандидоз-ное поражение полости рта, гепатоспленомегалия, пастоз-ность или отеки нижних конечностей. Иногда наблюдается желтуха, обусловленная сопутствующими гепатитами, токсическим действием лекарственных препаратов, туберкулезным поражением печени [8, 9, 11, 14, 16, 20, 24, 28, 30]. Рентгенологические особенности ДТЛ с ВИЧ-инфекцией заключаются в заметном усилении легочного рисунка, который имеет «сетчатый» характер, частом наличии увеличенных лимфатических узлов в корнях, преимущественной локализации очагов в средних и нижних отделах легких. ДТЛ отличается более частым развитием прикорневой аденопатии, милиарных высыпаний, наличием преимущественно интерстициальных изменений и образованием плеврального выпота. В то же время у больных достоверно реже поражаются верхние отделы легких, не столь часто формируются характерные для туберкулеза каверны и ателектазы. Нередко вместо милиарных высыпаний на рентгенограммах легких обнаруживаются диффузные сливающиеся инфильтративные изменения, протекающие по типу бронхолобулярной казеозной пневмонии. [4, 14, 28, 30, 33]. При лабораторном исследовании почти у всех больных ДТЛ с ВИЧ-инфекцией обнаруживаются лейкопения, лим-фопения, повышение СОЭ [14, 30]. В то же время при ДТЛ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, данные кожных реакций на 2 ТЕ ППД-Л и Диаскинтест практически у всех больных дают отрицательный результат, что характерно при выраженном иммунодефиците, преимущественно у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов 200 кл/мкл крови и менее. В этих случаях проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л и Диаскинтест диагностического и клинического значения не имеют, определенное диагностическое значение имеет иммуноферметный анализ (ИФА) антител к МБТ [14, 30, 34, 35]. При микроскопии мазка мокроты МБТ выявляются редко, однако посев мокроты на питательные среды повышает частоту выявления МБТ. Большой информативностью в выявлении МБТ обладает посев крови на питательные среды, учитывая наличие микобактеримии при диссеми-нированных специфических поражениях. Более информативной является полимеразная цепная реакция (ПЦР) выявления МБТ в мокроте и крови [14, 18, 30, 35]. Нередко диссеминированный туберкулез принимает генерализованное течение с внелегочными поражениями за счет развития туберкулезной микобактеримии, которая осложняется инфекционно-токсическим шоком с полиорганным нарушением функции многих органов и систем, в том числе с развитием туберкулезного менингита или ме-нингоэнцефалита, что в большинстве случаев приводит к летальному исходу [11, 15, 16, 18, 20-22, 27, 30]. Таким образом, диагностика туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, осуществляется на основании стандартных методов обязательного клинического обследования: • изучение жалоб и анамнеза пациента; • объективное обследование; • анализы крови и мочи; • лучевые методы исследования (рентгенография и КТ) органов грудной клетки и других органов; • трехкратное микроскопическое исследование мокроты и крови, их посев на питательные среды и определение лекарственной чувствительности МБТ; • ИФА антител/антигенов к МБТ; • ПЦР выявления ДНК МБТ в мокроте и крови; • ИФА антител/антигенов к ВИЧ; • определение вирусной нагрузки - по количеству копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови при помощи тест-системы Abbot Real Time HIV-1 (линейный диапазон от 40 до 107 копий в 1 мл); • определение количества CD4+ лимфоцитов методом проточной цитометрии [14, 30, 36, 37]. Трудности диагностики диссеминированного туберкулеза возникают в основном в стадии вторичных заболеваний, которые проявляются в основном в 4Б и 4В стадии ВИЧ-инфекции. Преобладание в этот период диссемини-рованных и внелегочных форм туберкулеза с резким уменьшением числа случаев распада легочной ткани существенно уменьшает число больных, у которых в мокроте при микроскопии и посеве мокроты на питательные среды выявляются МБТ. Однако необходимо учитывать, что в этот период течения ВИЧ-инфекции практически у всех больных определяется микобактеримия и выявление возбудителя методом посева периферической крови является важнейшим диагностическим тестом [36]. Учитывая высокую частоту внелегочных поражений у больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией, немаловажная роль в диагностике отводится биопсиям лимфатических узлов, селезенки, печени, костного мозга и других органов, где в биоптатах методом посева и ПЦР более чем у 70% пациентов удается обнаружить МБТ. Исследование туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л с препаратом Диаскинтест и ИФА определения противотуберкулезных антител и антигенов МБТ имеют ограниченную диагностическую значимость в виду иммуносупрессии у больных генерализованным диссеминированным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Нетуберкулезные микобактериозы, вызванные нетуберкулезными микобактериями, могут являться основными этиологическими факторами развития диссеминирован-ных процессов в легких у ВИЧ-инфицированных больных. У ВИЧ-неинфицированных людей атипичные микобакте-риозы встречаются исключительно редко, только при наличии иммунодефицита, связанного, например, с приемом кортикостероидов, иммунодепрессантов и т.д. К нетуберкулезным микобактериям относятся Mycobacterium avium, М. intracellular, М. Kanzasii, M. fortuitum, М. xenopsi и пр. Основную часть (до 90%) составляют М. avium и М. intracellular, которые объединены в группу, называемую М. avium-complex (МАК). У больных с ВИЧ-инфекцией диссеминированные процессы, обусловленные М. avium, встречаются значительно чаще, чем вызванные М. intracel-lular. Из известных 28 серотипов M. avium, выделенных от больных с ВИЧ, 4-й тип обнаруживается в 40% случаев, 8-й - в 17%, 1-й - в 9% [37-41]. Указанные микроорганизмы - сапрофиты, имеющие эндемичное распространение среди водоплавающих птиц и широко распространенные в окружающей среде - воде и почве. Особенно вероятно присутствие МАК в системе водоснабжения больниц, что может быть причиной заражения восприимчивых больных. Пациентам с высокой степенью риска заражения следует избегать пить сырую воду - это является частью стратегии предупреждения болезни [37, 39, 42-44]. Диссеминированная МАК-инфекция развивается, как правило, уже после установления диагноза ВИЧ-инфекции, вслед за другими оппортунистическими инфекциями или опухолями. Наиболее значимый показатель, свидетельствующий о риске развития МАК-инфекции, - уровень СD4-лимфоцитов: больные с уровнем CD4+ клеток менее 100 кл/мкл подвержены высокому риску заболевания. У большинства больных заболевание развивается при уровне CD4+ клеток менее 50 кл/мкл. По данным других исследователей, больные, перенесшие пневмоцистную пневмонию или имеющие низкий показатель гематокрита, также подвержены высокому риску заболевания. Инфекцию, вызванную МАК, исключают у всех больных с ВИЧ-инфекцией с бактериемией. Выявление возбудителя в кале и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, не служит абсолютным показанием к лечению, поскольку может быть следствием носительства, а не инфекции. Об инфекции обычно свидетельствует повторное выявление возбудителя в одном и том же органе, например в легких или желудочно-кишечном тракте [45]. У большинства людей, у которых отмечается колонизация организма МАК, клинические симптомы отсутствуют. Наибольшее значение как резервуар МАК в организме имеют органы дыхания и желудочно-кишечный тракт. У ВИЧ-отрицательных больных микобактериозы в основном поражают легкие, на рентгенограмме выявляются инфильтраты и имеется тенденция к образованию каверн. У больных с ВИЧ-инфекцией МАК-инфекция обычно протекает в виде диссеминированного процесса, а каверны - достаточно редкое явление. У большинства больных с ВИЧ-инфекцией, у которых выделяли культуру МАК из дыхательных путей или кала, в последующем развивалась диссеминированная инфекция. Мокрота или промывные воды, полученные при бронхоальвеолярном лаваже при обследовании на пневмо-цистоз, нередко содержат МАК, и в дальнейшем у таких больных можно ожидать диссеминации процесса [46]. Наиболее характерными клиническими признаками диссеминированной МАК-инфекции являются: 1. Лихорадка - отмечается почти у всех больных и может достигать очень высоких цифр (до 41-42°С). 2. Ночные поты - наблюдаются почти так же часто, как и лихорадка. 3. Уменьшение массы тела. Диарея, боли в животе могут быть обусловлены непосредственным поражением стенки кишечника микобактериями. 4. Лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. Наиболее характерные лабораторные признаки: 1. Анемия, при которой требуются гемотрансфузии. 2. Снижение показателя гематокрита. 3. Повышение активности щелочной фосфатазы. В терминальной стадии регистрируют локализованную или генерализованную форму заболевания. При локализованной МАК-инфекции обнаруживают абсцессы кожи и поражения лимфатических узлов, а при генерализованной - общеинтоксикационный и желудочно-кишечный синдромы, а также синдром экстрабилиарной обструкции. Признаки общеинтоксикационного синдрома: лихорадка, астенизация, снижение массы тела, тяжелая анемия, лейкопения, повышение активности аланиновой трансаминазы в сыворотке крови. При желудочно-кишечном синдроме возникают хроническая диарея, боли в животе: отмечают гепатоспленомегалию, мезаденит и синдром мальабсорбции. Экстрабилиарная обструкция обусловлена перипортальным и перипанкреатическим лимфаденитом, приводящим к билиарному блоку и токсическому гепатиту. Прогноз при атипичных микобактериозах у ВИЧ-инфицированных пациентов неблагоприятный, при этом средняя продолжительность жизни больных после выделения из крови МАК составляет в среднем 100-140 дней. Только около 13% больных живут более 1 года. Диагноз нетуберкулезных микобактериозов на основании только клинических данных невозможен. В то же время информация о природе возбудителя важна в связи с разной чувствительностью микобактерий и растущей полирезистентностью микробов к противотуберкулезным препаратам [45, 46]. Поставить диагноз путем микроскопического исследования мазков мокроты при микроскопии нельзя, так как кислотоустойчивые МАК не отличаются по внешнему виду от МБТ или других атипичных микобактерий. Диагноз микобактериозов может быть поставлен только путем выделения возбудителя не столько из мокроты, сколько (и главным образом) из других материалов, например из крови, пунктатов костного мозга, селезенки, лимфатических узлов и т.д. [41-46]. Получение возбудителя из культуры кала скорее указывает на колонизацию, чем на болезнь. Подтверждением диссеминированной МАК-инфекции является выделение возбудителя из культуры крови. Существует несколько приемлемых методов для выделения из крови МАК, включая прямое введение в меченный изотопами раствор бульона или лизис крови с последующей концентрацией и внесение в твердый бульон, помещенный на чашки Петри. В большинстве лабораторий используют либо жидкую, либо твердую среду, хотя применение обоих методов одновременно повышает частоту положительных результатов. Использование лизис-центрифугирования в сочетании с меченным изотопами бульоном позволяет получить положительную культуру в течение 5-7 дней (а при использовании традиционных методов - в течение 3 нед). Используя метод ПЦР, можно в течение нескольких часов отдифференцировать ДНК различных микобактерий [38, 41, 42]. Пневмоцистная пневмония у больных с ВИЧ-инфекцией на фоне глубокой иммуносупрессии и снижения количества CD4+ лимфоцитов до 200 кл/мкл и ниже может проявляться в диссеминированном поражении легких. С 1938 г. в литературе описываются случаи интерстици-альной пневмонии, сопровождающейся особыми клиническими симптомами и возникновением инфильтрации в межальвеолярных перегородках при патоморфологиче-ском исследовании. Со временем было установлено, что возбудителем заболевания является Pneumocystis carini (современная таксономия: Pneumocystis jirovecii), выделенная в 1909 г. С 1980 г. ранее отнесенная к простейшим пневмоциста была отнесена уже в класс, занимающий промежуточное положение между грибами фагомицетами и высшими грибами, о чем свидетельствуют общие биохимические свойства и морфология [47, 48]. Пневмоцистная пневмония у больных с ВИЧ-инфекцией часто сочетается с другими бактериальными инфекциями, в том числе с туберкулезом и нетуберкулезным мико-бактериозом. У некоторых пациентов болезнь протекает под маской острого респираторного заболевания. Клинически она проявляется заметным диффузным цианозом, акроцианозом, одышкой, возникающей при незначительной физической нагрузке, разговоре, и даже в покое. Кашель при пневмоцистной пневмонии часто непродуктивный или с выделением небольшого количества слизистой мокроты, которая иногда напоминает нежную пену (пенистая мокрота). МБТ в мокроте всеми методами микроскопии и в посеве мокроты на питательные среды обычно не находят. Клиническая картина пневмоцистной пневмонии может проявляться выраженным инфекционно-токсическим синдромом (лихорадка, интоксикация) и склонностью к затяжному и хроническому течению заболевания. Диагностика проводится с помощью лабораторно-ин-струментальных исследований. В общем анализе крови отмечаются выраженный лейкоцитоз и увеличение лимфоцитов, моноцитов, эозинофи-лов, умеренная анемия - снижение гемоглобина, СОЭ может быть в норме или измененным до 50 мм/ч. Рентгенологически (стандартная рентгенография и КТ) определяются двусторонние интерстициальные изменения, множественные очаговые тени и/или мелкие инфильтраты с преимущественной локализацией в прикорневых отделах, могут располагаться справа и слева (встречается и одностороннее поражение), чередоваться с участками повышенной прозрачности (так называемые явления компенсаторной эмфиземы) и характеризоваться усилением сосудистого рисунка (синдром «вуали» или «хлопья падающего снега»). В отличие от ДТЛ для пневмоцистной пневмонии нехарактерно поражение верхушек легких [49]. Уточнить диагноз помогает определение сатурации кислорода, которая отражает уровень насыщения артериальной крови кислородом и определяется методом пульсо-ксиметрии - неинвазивного измерения процентного содержания оксигемоглобина в артериальной крови (SpO2). Норма насыщения крови кислородом для здорового человека: Sp02 - 95-99%. В отличие от туберкулеза при пневмоцистной пневмонии показатель сатурации кислорода опускается ниже 90%, наиболее часто диагностический интервал составляет 85-75%, снижаясь в тяжелых случаях до 75-55% и ниже [49]. Атипичные пневмонии составляют особую группу заболеваний, этиологическим фактором которых являются возбудители разнообразных оппортунистических инфекций (грибковых, вирусных, паразитарных). Чаще всего эти инфекции развиваются в организме ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых количество CD4+ лимфоцитов снижается до 100 кл/мкл и ниже [50-52]. Атипичные пневмонии протекают с поражением интер-стициального пространства легких, развитием диссемини-рованных поражений легких, что сопровождается развитием выраженной интоксикации, бронхолегочными проявлениями и тяжелой дыхательной недостаточностью. Для выяснения этиологии пневмонии используют серологические, иммунологические, вирусологические и бактериологические методы исследований, для проведения которых необходимы специальные лаборатории [5, 7-9, 12, 15, 50-52].

About the authors

V. Yu Mishin

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; Central Research Institute of Tuberculosis

Email: mishin.vy@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 107564, Russian Federation, Moscow, lauzskaia alleia, d. 2

A. E Ergeshov

Central Research Institute of Tuberculosis

Email: cniit@ctri.ru
107564, Russian Federation, Moscow, lauzskaia alleia, d. 2

A. V Mishina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; Moscow Scientific-Practical Center for Tuberculosis of the Department of Health of Moscow

Email: av.mishina@yandex.ru
Branch in EAD and NEAD 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 127229, Russian Federation, Moscow, ul. Dokukina, d. 18

References

Supplementary files