Transcatheter sympathetic renal denervation for resistant arterial hypertension: the current state

Full Text

Поиск новых эффективных и безопасных методов лечения гипертонической болезни (ГБ) остается актуальной проблемой современной кардиологии. Как показывают популяционные исследования, 30-40% взрослого населения промышленно развитых стран страдают этим недугом и рост заболеваемости медленно, но неуклонно продолжается [1-3]. Общепринятым базовым методом достижения и контроля целевых значений артериального давления (АД) является многокомпонентная лекарственная терапия, воздействующая на основные звенья патогенеза артериальной гипертензии (АГ) [4]. Несмотря на очевидный прогресс патогенетически ориентированной фармакотерапии, у значительной части пациентов контроль уровня АД остается неоптимальным. Часто пациенты вынуждены ежедневно принимать до 5 разных гипотензивных препаратов, что существенно снижает качество жизни. Доля таких больных колеблется в пределах 6-12% и формирует группу так называемой резистентной АГ [5]. Критерии диагностики и патогенез этого состояния продолжают изучаться. Резистентность к терапии определяется как невозможность достижения целевого уровня АД на фоне приема 3 и более гипотензивных препаратов в составе рациональной комбинации в адекватных дозах, включая диуретик [6]. Обязательным условием диагноза резистентной АГ является исключение всех возможных причин вторичной или симптоматической гипертензии [7]. Критерии эффективности гипотензивной терапии становятся все жестче: цифры рекомендуемых целевых значений АД становятся все ниже, тогда как реальная клиническая практика демонстрирует картину, далекую от оптимизма [8]. Достичь целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. едва ли удается в 1/2 случаев (до 58%). В то же время среди пациентов с сахарным диабетом и вторичным поражением почек (где целевые значения АД<130/80 мм рт. ст.) АД удается контролировать в целевом диапазоне лишь в 42% случаев. Данные международного регистра REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry) показали, что среди 53 530 пациентов 6790 характеризовались как резистентные к оптимальной лекарственной терапии, что составило 12,7% [9]. Проведенный мультивариативный анализ 4-летней выживаемости среди этих больных выявил достоверно более высокий риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт и повторные госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности), а также достоверные различия по частоте нефатального ишемического инсульта и хронической сердечной недостаточности [10]. Симпатическая нервная система и патогенез сердечно-сосудистых заболеваний В 1889 г. J.Bradford впервые описал особенности иннервации почечных артериол, показав ведущую роль эфферентных симпатических волокон в функциональной регуляции тонуса сосудов почек [11]. Роль симпатической нервной системы (СНС) в патогенезе АГ изучалась в течение многих последующих лет. Однако только в 1945 г. F.Kottke и соавт. [12] экспериментально доказали, что хроническая стимуляция периартериальных нервов почек приводит к устойчивому повышению АД. В 1933 г. была предложена операция хирургической симпатэктомии с пересечением тораколюмбального чревного нервного сплетения как эффективный метод лечения повышенного АД [13]. Эффективность этой техники на тот момент была подтверждена на достаточно высоком уровне. В 1953 г. R.Smithwick и J.Thompson опубликовали результаты большого нерандомизированного исследования, включавшего 1266 пациентов, которое убедительно продемонстрировало достоверное снижение смертности в группе симпатэктомии, сохранявшееся в течение 5 лет после операции [14]. Однако высокая хирургическая летальность (более 4%) и значительная частота последующих осложнений, таких как выраженная ортостатическая гипотония, коллапс, импотенция и двигательные расстройства, на много лет нивелировали практическое значение этого метода. Экспериментальные исследования доказали, что десимпатизация почек приводит к снижению реабсорбции натрия и увеличению диуреза, приводя к уменьшению объема циркулирующей плазмы и значимому снижению уровня системного АД [15]. Г.Ф.Ланг, впервые предложивший в 1948 г. термин ГБ, придерживался ее нейрогенной теории [16]. Повышение адренергического влияния рассматривалось как ключевой механизм развития и прогрессирования ГБ от транзиторных подъемов до стойкого повышения АД. Было показано, что повышение уровня норадреналина в плазме характерно для так называемого гиперкинетического типа гемодинамики, наблюдающегося более чем в 30% случаев ГБ. Для этого типа гемодинамики характерно повышение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса в состоянии покоя [17]. В 1972 г. J.Müller и L.Barajas, используя гистохимические технологии и электронную микроскопию, изучили структуру терминальных отделов нейронов почек и описали везикулярные норадреналинсодержащие структуры, находящиеся в непосредственном контакте с мембранами клеток почечных канальцев [18]. Разработка методов оценки процесса локального высвобождения нор-адреналина клетками нервных окончаний позволила детализировать нейрогуморальные механизмы патогенеза АГ и уточнить характер физиологической взаимосвязи между симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) [19]. Активность как эфферентных нервных окончаний, так и афферентных симпатических волокон достоверно возрастает при агрессивном течении АГ и прямо связана с тяжестью течения ГБ [20]. Было доказано, что высокий выброс норадреналина из нервных окончаний в почках, миокарде и скелетной мускулатуре наблюдается более чем у 1/2 (65%) тяжелых гипертоников [21]. Именно через пост-ганглионарные отделы СНС регулирует уровень АД. Гиперреактивность эфферентных нервных окончаний (через стимуляцию a1-адренорецепторов почек) приводит к увеличению реабсорбции натрия и, как следствие, задержке жидкости. Стимуляция b1-рецепторов вызывает секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек, вызывая вазоконстрикцию и редукцию почечного кровотока. Это приводит к дальнейшему повышению активности РААС, вызывает стойкую вазоконстрикцию почечных артериол и повышение АД [22]. С другой стороны, от почки исходят афферентные сигналы, направленные к автономным центрам головного мозга и контралатеральной почке, что приводит к повышению общего симпатического тонуса [23]. Активация центров, расположенных в задних ядрах гипоталамуса, замыкает патогенетический круг и приводит к усилению эфферентного симпатического влияния на функцию почек, сосудистый тонус и водно-электролитный гомеостаз [24, 25]. Поддержание большего объема циркулирующей плазмы крови приводит к увеличению наполнения резистивного звена сосудистой системы и опосредованному повышению сократительной активности сердца, становясь причиной устойчивого повышения АД [26]. Высокая АГ в сочетании с прогрессирующей гиперреактивностью симпатической стимуляции почек приводит к снижению эффективности лекарственной терапии и в конечном итоге к резистентности [27]. Этот порочный круг оказывает существенное влияние не только на патогенез АГ, гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка. Инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые последствия синдрома сонного апноэ также связаны с этим описанным патогенетическим механизмом [28]. Недавно полученные данные раскрывают новые стороны симпатической гиперреактивности. M.Zaldivia и соавт. выявили взаимосвязь высокой активности СНС с активностью системного воспаления. Как следствие было показано, что симпатическая денервация уменьшает активацию моноцитов и агрегацию тромбоцитов, снижает уровень циркулирующих воспалительных цитокинов [29]. Ренальная денервация в лечении резистентной АГ Проблема резистентной АГ заставила исследователей вновь обратиться к изучению роли вегетативной нервной системы в патогенезе ГБ и к разработке новейших малоинвазивных технологий ренальной симпатической денервации. Начало текущего столетия было наполнено новыми и весьма оптимистичными научными данными, касающимися перспектив применения транскатетерной денервации почек в комплексном лечении резистентной АГ [30, 31]. Интенсивно исследовался и продвигался на рынок целый ряд технологий и устройств для выполнения процедуры ренальной денервации (РД), задачей которой является селективная деструкция и/или функциональная модификация эфферентных и афферентных симпатических нервных волокон, расположенных в адвентициальной и периваскулярной зоне сосудистой ножки почки [32]. Исследования проводились в двух направлениях - термическая (гипертермическая и гипотермическая) аблация и прямое химическое/биохимическое воздействие на нервные окончания (табл. 1). Радиочастотная аблация (РЧА) - наиболее изученный метод на сегодняшний день. Для РЧА используется радиочастотный ток 350-500 кГц, вызывающий направленное термопроведение и термопродукцию в глубине ткани и контролируемый нагрев до 40-60ºС, что приводит к термокоагуляции нервных волокон [33]. Среди разработанных систем РЧА денервации можно выделить монополярные моноэлектродные управляемые (Symplicity Flex, Terumo Iberis) и мультиэлектродные монополярные катетеры (Symplicity Spyral, EnligHTN) с автоматической регуляцией температуры и импеданса ткани. На рынке представлены и баллондоставляемые РЧА электроды с биполярным воздействием, например система Vessix (Boston Scientific). Перспективным методом может стать гипертермическая аблация с использованием высокоэнергетического направленного ультразвука. Ультразвуковые генераторы создают волны с частотой 1-10 мГц и направленное энергетическое воздействие мощностью более 1000 Вт/см2. Направленный ультразвук обеспечивает передачу энергии в глубину тканей без прямого контакта и воздействия на стенку сосуда. Теоретическими преимуществами ультразвуковой технологии являются глубокое проникновение, отсутствие повреждения сосудистой стенки, потенциальная возможность выполнения аблации через ранее имплантированный стент, массивный атероматоз, кальциноз стенки артерии. Обсуждается возможность воздействия через нижнюю полую вену, вены почек, мочеточник или из просвета аорты. Клинические исследования ультразвуковой РД единичны, а доказательная база пока отсутствует [34, 35]. Технологии использования микроволновой энергии и лазерного излучения в настоящее время остановились на уровне экспериментальных разработок. Несмотря на очевидные преимущества и широкое применение криотехнологий в медицине, холодовая аблация для РД также остается на уровне экспериментальных и доклинических разработок [36]. Она продемонстрировала обнадеживающие результаты, касающиеся ее эффективности и безопасности. Альтернативой физическим технологиям РД является прямое фармакологическое селективное нейролитическое воздействие. Разработаны специализированные катетеры, которые позволяют проводить пункцию артериальной стенки микроиглами и вводить нейротропный препарат в структуры с максимальной плотностью залегания нервных волокон. В качестве нейролитического препарата изучаются различные агенты. Одним из наиболее доступных является этанол, более 100 лет назад использовавшийся для лечения невралгии тройничного нерва [37]. Более 25 лет назад была описана возможность лечения тяжелой АГ путем чрескожной пункции и введения этанола в область сосудистой ножки почки [38]. Среди прочих - препараты разных групп: нейротропный яд ботулотоксин А типа (Ботокс) [39], симпатолитик гуанетидин [40], цитостатик винкристин [41, 42]. Продолжаются исследования нейролитического препарата NW2013, вызывающего селективный апоптоз нейронов. Технологии использования периваскулярных микроинъекций находятся на уровне экспериментальных разработок и доклинических исследований [43]. Основные системы РД представлены в табл. 2. Функциональная микроанатомия симпатической иннервации почек Симпатическая иннервация почек осуществляется плотной сетью эфферентных нервных волокон, отходящих от торакоабдоминального симпатического сплетения. Сплетение образовано 10-12 крупными ганглиями (узлами), расположенными паравертебрально, а также множеством межузловых соединений. Ганглии расположены в непосредственной близости к аорте, ее висцеральным ветвям и полой вене [44]. Афферентные волокна исходят от механо- и барорецепторов капсулы почки [45]. Фундаментальные исследования микроанатомии симпатической иннервации почек показали потенциальную возможность транскатетерного разобщения/отключения почек от влияния СНС, а также возможность прерывания избыточной афферентной активности. Определяющим фактором является расстояние от просвета сосуда до волокон, расположенных в составе сосудисто-нервного пучка. Было показано, что большинство этих волокон залегает на расстоянии 2-4 мм от эндотелиального слоя артерий почек, имея неравномерное распределение (табл. 3) [46]. K.Sakakura и соавт., применив новейшие технологии гистоиммунохимии, установили следующие факты [47]: 1. Распределение нервов характеризуется пространственной неравномерностью (рис. 1). Максимальная плотность симпатических нервных волокон выявлена в проксимальном и среднем сегментах сосудистой ножки. В дистальном сегменте артерии концентрация симпатических окончаний минимальная (рис. 2). 2. Среднее расстояние от эндотелиального слоя артерии до симпатических нервов больше в проксимальном и среднем сегментах. В дистальном сегменте расстояние от стенки артерии до симпатических нервных волокон минимальное. 3. Циркулярное распределение нервных окончаний также неравномерное. Максимальная их концентрация наблюдается в вентрально-апикальном отделе, минимальная - в дорзальном. 4. Плотность эфферентной иннервации существенно превышает афферентную. Соотношение количества эфферентных и афферентных волокон остается постоянным в дистальном, среднем и проксимальном сегментах артерии почки. 5. Добавочные почечные артерии (ПА) также имеют выраженную симпатическую иннервацию. При этом частота встречаемости добавочных и перфорантных ветвей может составлять до 38%. 6. Анатомические характеристики распределения симпатической иннервации не различаются у гипертоников и нормотензивных индивидуумов. Последующие исследования выявили ряд неизвестных ранее особенностей структуры почечного симпатического сплетения, имеющего пространственные межнейрональные связи. Было доказано, что сплетение состоит из «ганглионарного кольца», расположенного в проксимальной трети ПА, из сети нервных волокон, распространяющихся в направлении ворот почки, а также из небольших дополнительных ганглиев, расположенных по ходу симпатических волокон [48]. Наличие диагональных нервных волокон - межганглионарных коммуникантов - может нивелировать результаты процедуры аблации [49]. Частота вариативной анатомии ПА может достигать 50%. Например, полюсные добавочные артерии, входящие в паренхиму почки минуя ее ворота, выявлены в 33% случаев. Эти артерии имеют ту же анатомическую структуру симпатической иннервации, а следовательно - те же возможности в реализации механизмов регуляции АД [50, 51]. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что для того, чтобы добиться устойчивого снижения количества высвобождающегося из симпатических нервных окончаний норадреналина, необходимо «выключить» не менее 40% от общего количества окончаний [51]. При этом около 60% нервных волокон находятся в пределах потенциальной досягаемости для большинства технологий РД (рис. 3) [47, 49]. Патоморфологические исследования убедительно подтвердили эффективность транскатетерных технологий денервации. Продемонстрировано развитие коагуляционного некроза, последующей вакуолизации, воспаления и дезинтеграции нервных симпатических волокон (рис. 4). По данным гистохимических исследований в отдаленный период после процедуры денервации отмечены достижение стойких дегенеративных изменений, снижение или полное прекращение функциональной активности нейронов [52]. Патофизиологические механизмы РД Данные ранних постмаркетинговых клинических исследований эффективности радиочастотных технологий РД достаточно убедительно показали тренд постепенного снижения уровня АГ у пациентов, резистентных к проводимой лекарственной терапии [53]. Рандомизированное исследование II поколения Symplicity HTN-2 [54] также подтвердило клиническую эффективность РД (рис. 5). Сходные позитивные результаты были получены ранее для всех основных систем РЧА. Физиологические механизмы эффекта этого воздействия продолжали активно изучаться. В ряде работ были доказаны снижение концентрации норадреналина и его метаболитов в венах почек, падение сосудистого сопротивления почечного артериального русла, снижение секреции ренина и улучшение показателей центральной гемодинамики у пациентов, перенесших процедуру РД [26, 55]. В качестве доказательства выключения афферентной симпатической активности рассматривалось снижение общего периферического артериального сопротивления как основного механизма гипотензивного эффекта РД [56]. Однако прямых научных доказательств так и не было получено. Важным фактом, установленным в одном из исследований, было более чем 50% снижение показателя мышечной симпатической активности. Этот показатель с высокой достоверностью отражает уровень общего симпатического тонуса. Деактивация афферентной импульсации представляется наиболее важным эффектом РД [57]. В ряде публикаций достоверно установлены факты снижения общей массы миокарда левого желудочка, его гипертрофии, улучшение чувствительности к инсулину после успешной процедуры РД. При этом выявлены улучшение показателей гемодинамики, повышение чувствительности к гиперкапнии и улучшение качества сна у пациентов с ночным апноэ, что может также являться косвенным доказательством ослабления избыточного влияния симпатической гиперреактивности [58]. Тем не менее последующие публикации были не столь оптимистичны. G.Grassi и соавт., исследовав уровень мышечной симпатической активности до и после РД, не нашли снижения этого показателя, несмотря на достоверное снижение АД [59]. Появилось понимание неоднородности популяции пациентов, выбранных для процедуры. Какой тип пациента является РД-респондером и какие лабораторные данные могли бы помочь прогнозировать адекватный ответ на симпатическую денервацию? Как определить эффективность выполненной процедуры? Ответов на эти вопросы по-прежнему нет. Надежные критерии отбора больных и оценки непосредственной эффективности процедуры, пригодные для клинического применения, до сих пор отсутствуют [60]. Воодушевленная впечатляющими результатами двух клинических исследований Symplicity HTN-1 и Symplicity HTN-2 компания Medtronic в 2011 г. инициировала первое масштабное многоцентровое рандомизированное исследование эффективности РД с использованием монополярной катетерной технологии Symplicity HTN-3. Уникальной особенностью исследования было включение дополнительной специфической контрольной группы пациентов, которым выполнялась имитация процедуры РД (sham - RDN procedure) в сочетании с базовой гипотензивной терапией [61]. Однако полученные результаты внесли существенный дисбаланс не только в перспективы освоения рынка медицинских услуг в США, но и в перспективы рутинного применения РД в целом. Статистический анализ показал, что в течение 6-месячного периода наблюдения средний уровень «офисного» систолического давления снизился со 180 до 166 мм рт. ст. в группе РД (Δ=-14,1±23,9 мм рт. ст.; p<0,001) и c 180 до 168 мм рт. ст. в группе имитации процедуры (sham group); Δ=-11,7±25,9 мм рт. ст. (p<0,001). При этом достоверных различий между группой РД и группой имитации выявлено не было (Δ=-11,7±25,9 мм рт. ст. (рис. 6). Эти данные повергли в шок сторонников продвижения технологии РД, существенно изменили отношение к рекомендациям данного вида лечения и заставили пересмотреть перспективы дальнейшего развития. Многие компании свернули разработки в данном направлении. Альтернативной реакцией были тщательный анализ данных, продолжение исследований, задачей которых было добиться понимания ситуации. Одновременно заметим, что реакция медицинской общественности, исторически знакомой с результатами эффективности применения любого плацебо, была, на наш взгляд, излишне эмоциональной. Анализ эффективности РЧА почек в исследовании Symplicity HTN-3 Данные исследования Symplicity HTN-3 заставили большинство исследователей начать пересмотр доказательной базы, патогенетических основ и возможностей РД. Были тщательно проанализированы подгруппы пациентов, критерии включения, режимы лекарственной терапии и техника самой процедуры [61]. Было выявлено несколько существенных недостатков в этом исследовании, которые могли привести к ошибочным выводам: 1. Несовершенство техники катетерной аблации, не позволяющей обеспечить так называемый гарантированный результат. В исследовании использовалась управляемая монополярная одноэлектродная система РЧА Symplicity, требующая серьезных навыков, опыта и соблюдения правильного протокола воздействия. В выполнении процедур РД принимали участие 137 специалистов, 31% из них выполнили лишь одну процедуру РЧА. Только 26 (19%) операторов имели опыт выполнения более 5 процедур. При раздельном анализе данных была выявлена взаимосвязь между количеством точек РЧА и уровнем снижения АД (рис. 7). При количестве точек денервации от 8 до 16 тренд снижения АД между группами РЧА и плацебо-процедуры (sham) становился статистически достоверным (p value = 0,01). Аналогичная тенденция просматривалась при анализе циркулярности воздействия РЧА. Среднее снижение уровня офисного систолического АД (САД) в течение 6 мес составило 24,4 мм рт. ст. в подгруппе двух последовательных циркулярных воздействий против 14,2 мм рт. ст. в группе, где аблация была нециркулярной. Эти данные вновь заставили исследователей обратиться к дальнейшему изучению функциональной микроанатомии симпатической иннервации почек в свете техники транскатетерной РД. 2. Дизайн Symplicity HTN-3 соответствовал критериям высокой достоверности. Это было проспективное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование. Тем не менее детальный анализ данных выявил ряд недостатков, способных отрицательно повлиять на результаты. При отборе пациентов значительная их доля не относилась к группе резистентных. Пациенты хоть и получали современное многокомпонентное лечение, но состав терапии менялся в течение периода наблюдения. Частота смены гипотензивной терапии составила 39% в группе РД и 44% в группе имитации процедуры. В 69% случаев смена препарата мотивировалась медицинскими показаниями. Около 70% пациентов получали терапию в максимальной дозировке, в 201 случае препараты отменялись или заменялись из-за побочного действия. Кроме того, значительная доля пациентов из группы плацебо-процедуры (101 из 171 - 59%) были подвергнуты процедуре РД через 6 мес наблюдения из-за невозможности приемлемого контроля АД. Частота смены режима терапии в этой группе в течение последующих 6-12 мес составила 51%! Немаловажен факт гетерогенности групп по ряду предикторов неудовлетворительного ответа на РД, таких как изолированная систолическая гипертензия, низкая эластичность сосудистой стенки и базовый уровень «офисного» АД<180 мм рт. ст. [62]. В исследованных группах пациентов доля афроамериканцев, например, составляла 33-35%. В этой подгруппе отмечена наиболее высокая частота неэффективности вмешательства [61, 62]. Установлено, что в данной популяции гипертоников существенно реже встречается высокая активность ренина плазмы, что, вероятно, объясняет низкую эффективность препаратов, модулирующих РААС, как и отсутствие ожидаемого ответа на РД. 3. Несовершенство монополярной системы Symplicity и низкая воспроизводимость эффекта РЧА периваскулярных нервных волокон. Как известно, технология РЧА широко применяется в медицине уже более 20 лет. Наилучшие результаты были продемонстрированы в аритмологии [63]. В основе метода - направленное воздействие током, приводящее к контактному резистивному воздействию в области радиочастотного электрода, направленному термопроведению и термопродукции в глубине ткани. Цель воздействия - контролируемый нагрев до 40-70ºС, что вызывает повреждение и термокоагуляцию клеток. Отсутствие репаративного потенциала у аксонов симпатических волокон приводит к их функциональному выключению. Факторы, определяющие РЧА при процедуре РД [63, 64]: • Температура нагрева ткани. Чем выше нагрев, тем больше степень повреждения. Однако избыточное термическое воздействие неизбежно сопровождается повреждением эндотелия и окружающих тканей. Данные обстоятельства диктуют необходимость автоматического ограничения уровня нагрева до оптимального. • Длительность воздействия (экспозиция). Длительность воздействия радиочастотным током также сопряжена с большей частотой нежелательного повреждения окружающих тканей. Длительность экспозиции и мощность обусловливают необходимость охлаждения электрода. • Площадь контакта электрода с сосудистой стенкой связана прямой зависимостью с контактным сопротивлением и доставляемостью энергии. • Качество контакта электрода с сосудистой стенкой и локальное сопротивление (импеданс). Этот параметр является интегральным, качество передачи энергии в глубину ткани могут обеспечить ирригация поверхности электрода и автоматический контроль подаваемого напряжения. • Гистологическая структура ткани и возможности потери эффекта из-за высокого теплоотведения. Среди факторов, способствующих потере энергии, можно выделить интенсивность микроциркуляции, наличие артериальных или венозных сосудов на пути к нервам, а также атероматозные изменения самой ПА. Эти факторы могли бы быть преодолены как совершенствованием самой технологии РЧА, так и развитием альтернативных и комбинированных подходов и методик, возможно - дополнительного использования высокоэнергетического направленного ультразвука и периневральных инъекций [65]. Дальнейшие перспективы РД С учетом недостатков монополярной технологии Symplicity flex I поколения разработан новый 4-контактный монополярный катетер Spyral. Особенностью этой системы является одномоментное воздействие РЧА в четырех квадрантах артерии без прерывания кровотока. Низкоэнергетическая радиочастотная энергия доставляется в течение 60 с, может использоваться в артериях диаметром от 3 до 6 мм. Эти характеристики позволили реализовать новый технический подход, заключающийся в комбинации проксимальной РЧА ствола ПА и дистальных ветвей второго порядка, а также добавочных артерий диаметром более 3 мм. С использованием новой технологии были инициированы крупные исследования, задачей которых является оценка эффективности РД, выполненной на новом техническом уровне. The Global SYMPLICITY Registry - крупный межконтинентальный многоцентровой проспективный нерандомизированный регистр, объединивший клинические данные более чем 3 тыс. пациентов с резистентной АГ [66]. Применяются обе технологии - моноэлектродная и четырехэлектродная, что позволит сравнить результаты. В настоящее время доступны данные 3-летнего наблюдения у 1199 пациентов после РД с использованием одноэлектродной системы, а также результаты лечения 122 больных после РД системой Spyral. Полученные результаты доказывают высокий профиль безопасности обеих технологий, а также эффективное снижение уровней «офисного» и мониторного АД. К достижению 3-летнего периода средний уровень «офисного» САД снижался на 16,5 мм рт. ст. К 12 мес после РД Spyral снижение АД достигает 16,3 мм рт. ст. Многоцентровое рандомизированное sham-контролируемое исследование SPYRAL HTN-OFF MED - первая составляющая глобальной исследовательской программы SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program. Исследование должно оценить профиль безопасности процедуры с применением нового катетера и сравнительную динамику снижения САД в течение 36 мес последующего наблюдения без гипотензивной терапии. Критерии включения были достаточно либеральны и открыты: 1. Уровень «офисного» САД без гипотензивной терапии более 150 и менее 180 мм рт. ст. 2. Уровень «офисного» диастолического АД (ДАД)>90 мм рт. ст. 3. Уровень амбулаторного среднего систолического давления при 24-часовом мониторировании более 150 и менее 170 мм рт. ст. Критерии исключения: 1. Неподходящая вариативная артериальная анатомия - наличие дополнительных перфорантных артериальных ветвей малого диаметра (менее 3 мм). 2. Почечная недостаточность со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин/1,73 м2. 3. Декомпенсированный сахарный диабет типа 1 и 2 с уровнем гликированного гемоглобина более 8%. 4. Вторичные причины АГ. Из 353 предварительно отобранных пациентов для включения в исследование были включены всего 80 (22,7%). Среди причин отказа были неустойчивый характер АГ, стойкое повышение «офисного» САД>180 мм рт. ст., что не позволяло отменить терапию, отказ от прекращения приема лекарств, появление других клинических или анатомических критериев исключения. Недавно опубликованы первые обнадеживающие промежуточные 3-месячные результаты, доказавшие гипотензивную эффективность РД более чем у 75% включенных пациентов [67]. Снижение уровня мониторного САД составило 5 мм рт. ст., а показателя «офисного» САД - 7,7 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо-процедуры (p<0,05). Достигнутый уровень снижения АД соответствует 20% снижению вероятного риска серьезных кардиальных осложнений. Исследование подтвердило безопасность самой процедуры РД, несмотря на то, что объем вмешательства был существенно увеличен. Не было отмечено случаев стенозирования ПА, значимых сосудистых осложнений, нарушения функции почек и прочих сердечно-сосудистых событий, ассоциированных с инвазивным вмешательством [68]. Многоцентровое рандомизированное sham-контролируемое исследование Spyral HTN-ON MED - вторая составляющая глобальной исследовательской программы SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program. Цель SPYRAL HTN-ON MED - оценка безопасности процедуры РД и эффективности снижения АД у тяжелой категории пациентов, находящихся на оптимальной гипотензивной терапии, включающей тиазидный диуретик, антагонист ангиотензинпревращающего фермента и блокатор кальциевых каналов. Период наблюдения - 36 мес. В ожидании результатов исследования SPYRAL HTN-ON MED появляются весьма интересные данные независимых исследований, которые доказывают важность ориентации на знание микроанатомии симпатической иннервации почек [69, 70]. K.Fengler и соавт. [70] опубликовали результаты двухцентрового исследования, сравнивающего эффективность спиральной РЧА только ствола ПА (рис. 8, а) с комбинацией РЧА ствола ПА и дистальных ее ветвей (рис. 8, б). Все пациенты соответствовали критериям резистентности к оптимальной гипотензивной терапии. При анализе 3-месячных данных выявлено достоверное преимущество комбинированного подхода. Снижение показателей среднего систолического и диастолического суточного (24-часового) АД в группе комбинированной РЧА составило 8,5±9,8 и 7,0±10,7, р<0,001/0,003 соответственно; среднего дневного АД - 9,4±9,8 и 7,1±13,5 мм рт. ст., р<0,001/0,016. В группе изолированного РЧА ствола ПА эти показатели составили 3,5±11,1 и 2,0±7,6 и -2,8±10,9/-1,8±7,7 мм рт. ст. при p=0,19/0,20 и 0,19/0,24 соответственно (рис. 9). Уровень изолированного дневного САД также был достоверно ниже после комбинированной РЧА (p=0,033). Важные вопросы, на которые необходимо получить ответы: является ли АГ резистентной к проводимой терапии, в какой степени исчерпаны ее возможности и насколько терапия влияет на эффективность РД? Исследование DENERHTV (Optimum and stepped care standardized antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension) - это попытка получить ответ на эти вопросы [71]. Это первое многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с новым дизайном. Для верификации резистентности был использован стандартизированный подход - в течение 4 нед все пациенты получали одинаковую терапию, включавшую 1,5 мг индапамида, 10 мг рамиприла (или 300 мг ирбесартана) и 10 мг амлодипина. После контрольного визита резистентные пациенты были рандомизированы 1:1 в группы стадийной лекарственной терапии с применением РД и без РД. Стандартизированный подход к оптимизации лекарственной терапии включал предусмотренное протоколом дополнительное назначение 25 мг спиронолактона, 10 мг бисопролола, 5 мг празозина и 1 мг рилменидина в течение 3 мес, если уровень амбулаторного АД оставался выше 135/85 мм рт. ст. В течение 6-месячного наблюдения среднее снижение амбулаторного САД составило 15,8 мм рт. ст. в группе РД в комбинации с лекарственной терапией и 9,9 мм рт. ст. в группе контроля (p=0,033). Доля пациентов, дошедших до максимально возможной стандартизированной терапии, составила 27,1 и 28,3% соответственно (p=0,89). В результате авторы пришли к выводу, что у пациентов с определенной резистентностью выполнение РД позволяет лучше контролировать АГ, а дополнительное снижение АД после РД оказывает положительное влияние на прогноз в долгосрочной перспективе. Другим не менее важным направлением для восстановления позиций РД является поиск методов или тестов, позволяющих выявлять высокую симпатическую активность и прогнозировать положительный ответ на процедуру РД [72]. О.Dörr и соавт. [73] исследовали маркеры сосудистого повреждения у 55 пациентов до и через 6 мес после процедуры РД. Были выбраны три биомаркера: sFLT-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) - эндогенный ингибитор эндотелиальных факторов роста, измерение активности которого используется для прогнозирования преэклампсии беременных; ICAM-1 (intracellular cell adhesion molecule); VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) - внутриклеточные и сосудистые адгезивные молекулы, играющие ведущую роль в эндотелиально- и лейкоцитарно-опосредованных процессах трансмиграции (повышение их уровня ассоциируется с дисфункцией эндотелия и прогрессией атеросклероза). Из 55 пациентов 46 (84%) были квалифицированы как респондеры РД, средний уровень снижения «офисного» систолического давления составил 31,2 мм рт. ст. У всех этих пациентов выявлен высокий исходный уровень активности трех исследованных биомаркеров с достоверным снижением их уровня после успешной РД. Вероятно, эти биохимические тесты после дополнительных клинических исследований могут быть использованы для отбора пациентов. Другая методика, касающаяся оценки эффективности РЧА, описана M.de Jong и соавт. [74], исследовавшими 14 больных резистентной АГ, которым в условиях общей анестезии выполнялась стимуляция почечных нервов для измерения прессорного ответа до и непосредственно после процедуры. Стимуляция симпатических нервов приводила к значимому повышению среднего САД>50 мм рт. ст. до РД. После успешной РЧА этот показатель составлял 13±16 мм рт. ст. Также доказана достоверная позитивная корреляция между уровнем стимулированного подъема АД после РЧА и показателями амбулаторного мониторного АД через 3 и 6 мес после процедуры. Заключение Роль СНС в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний является установленным фактом и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Ренальная симпатическая денервация - эффективная технология селективного разобщения эфферентных и афферентных симпатических нервов почек и торакоабдоминального нервного сплетения, приводящего к функциональной модификации активности автономной нервной системы и улучшению прогноза у пациентов с резистентной АГ. Новые научные данные дают основание полагать, что метод РД буден востребован и актуален для лечения как тяжелой АГ, так и других патологических состояний, сопровождающихся избыточной симпатической активностью.

About the authors

P. A Bolotov

Institute of Professional Development of FMBA of Russia; V.V.Veresaev Сity Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

Email: dr.bolotov@mail.ru
125371, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 91; 127644, Russian Federation, Moscow, ul. Lobnenskaia, d. 10

S. P Semitko

Institute of Professional Development of FMBA of Russia; V.V.Veresaev Сity Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

125371, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 91; 127644, Russian Federation, Moscow, ul. Lobnenskaia, d. 10

V. P Klimov

Institute of Professional Development of FMBA of Russia; V.V.Veresaev Сity Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

125371, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 91; 127644, Russian Federation, Moscow, ul. Lobnenskaia, d. 10

N. V Vertkina

Institute of Professional Development of FMBA of Russia

125371, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 91

References

Supplementary files