Antiplatelet therapy use in diabetes mellitus patients: modern approaches and ischemic heart disease prevention perspectives

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти у пациентов с сахарным диабетом (СД), составляя 65-80% смертей у этих пациентов [1-3]. Ассоциация гипергликемии, метаболических нарушений, огромного количества идентифицированных факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) тесно связана с развитием кардиоваскулярной патологии - поражением коронарного и мозгового кровотоков, и формирует терапевтические приоритеты мирового медицинского сообщества. Риск инфаркта миокарда (ИМ) при развитии СД повышается у мужчин и женщин в 3,7 и 5,9 раза соответственно, практически нивелируя гендерные различия, а риск кровоизлияния в мозг увеличивается в среднем в 6 раз. Кроме того, уже на этапе выявления СД типа 2 (СД 2) более 50% больных имеют различные стадии диабетических осложнений [4]. Более того, имеющиеся данные позволяют говорить о развитии поражений сосудов еще на преддиабетическом этапе, когда уровни глюкозы крови не достигают диабетических значений (нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе). Так, субдиабетическое нарушение углеводного обмена является признанным фактором риска развития макроваскулярных катастроф - миокардиального инфаркта, инсульта и острой сердечной смерти [5, 6]. Концентрация кардиального тропонина, являющегося признанным маркером острого коронарного синдрома [7], также была достоверно повышена при нарушенной толерантности к глюкозе и СД и составила 6,4 и 10,8% соответственно по сравнению с 3,7% у эугликемических испытуемых [8]. На основании этого можно сделать вывод о повышении кардиоваскулярного риска и развитии субклинического повреждения миокарда при развитии дисгликемии. Как было показано, больные СД 2 без истории кардиоваскулярных событий и лица, перенесшие ИМ, имеют одинаковый риск развития сердечно-сосудистых катастроф [9]. Увеличенный риск ССЗ у больных СД является результатом комбинации многочисленных и хорошо известных специалистам заболеваний и состояний, таких как гипертония, дислипидемия, ожирение и т.д. Их терапия показала достоверную эффективность в профилактике ССЗ [10, 11]. Плохой контроль над большинством сердечно-сосудистых факторов риска, характерных для СД [12], подчеркивает необходимость поиска более агрессивных стратегий воздействия на модифицируемые сердечно-сосудистые факторы риска, особенно у пациентов с предшествующими событиями ССЗ. Однако подход к проблеме ССЗ нельзя ограничивать только коррекцией традиционных рисков, поскольку при СД огромное значение имеют специфические, или «нетрадиционные», риски (табл. 1) [13]. Многочисленные исследования прояснили механизмы, лежащие в основе эндотелиальной дисфункции, приводящей к нежелательным сердечно-сосудистым исходам при СД. Эта дисфункция связана с висцеральным ожирением, резистентностью к инсулину и изменениями уровней разнообразия циркулирующих факторов [14]. Атерогенез начинается с дисфункции эндотелиальных клеток, когда под воздействием различных вредных факторов, а часто и их комбинации, таких как дислипидемия, гипертония, диабет, курение и т.д., развивается дефицит оксида азота (NO) и простациклина. Затем мононуклеарные клетки (моноциты и Т-лимфоциты) связываются с эндотелием; этот процесс опосредуется молекулами адгезии, присутствующими на поверхности эндотелия, - молекула адгезии сосудов, молекула межклеточной адгезии и E-селектин. Моноцит мигрирует в субэндотелиальное пространство, созревает в резидентном макрофаге и захватывает липиды через специфические рецепторы поглотителей SR-A и CD-36, становясь пенной клеткой. Позже гладкие мышечные клетки мигрируют на поверхность и образуют фиброзный «колпачок», и, наконец, насыщенные липидами макрофаги высвобождают матриксную металлопротеиназу, вызывающую разрыв бляшки и развитие острых коронарных синдромов, таких как ИМ и нестабильная стенокардия. Атеротромбоз, определяемый как образование тромба на ранее существовавшей атеросклеротической бляшке, является основной причиной смерти в цивилизованном мире. Диабет был признан как независимый фактор риска, а атеротромбоз составляет 80% смертей у этих пациентов [15, 16]. Это результат прогрессирования атеросклероза, и его основные проявления - внезапная сердечная смерть, ИМ, инсульт и периферическая артериальная ишемия [17]. Гипергликемия связана с гиперкоагуляционным состоянием, которое более выражено в постпрандиальный период. Гиперактивированные тромбоциты взаимодействуют с поврежденными эндотелиальными клетками на фоне снижения ингибиторов коагуляции и уменьшения фибринолиза [18]. Как показали исследования, сердечно-сосудистая смертность составляла более 50% общей смертности при СД 2 [19]. Атеросклероз развивается более быстро и агрессивно при СД и чаще приводит к тромботическим событиям из-за эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции [20, 21]. При диабете активизация процессов коагуляции происходит более легко на фоне снижения фибринолитической активности [22]. Повышенная активность тромбоцитов свидетельствует о повышенной адгезии и агрегации у пациентов с диабетом (рис. 1). Гиперкоагуляция, связанная с СД, является следствием усиленной генерации тромбина тромбоцитами, нарушением фибринолиза из-за повышенного уровня ингибитора активатора плазминогена типа 1 (ИАП-1) и воспаления, уровня циркуляции интерлейкина-6 (ИЛ-6), фибриногена и экспрессии тканевых факторов в сосудистых клетках. Было показано, что у лиц с различным стажем СД было увеличенное количество CD62P-положительных и CD63-положительных тромбоцитов (т.е. активированных тромбоцитов) по сравнению со здоровыми субъектами. На это увеличение циркулирующих активированных тромбоцитов не влияло улучшение гликемического контроля, включая интенсификацию инсулинотерапии. Как ни странно, увеличение CD62P-положительных тромбоцитов было обнаружено у здоровых родственников 1-й степени родства больных СД 1. Кроме того, значимые увеличения базального тромбоксана В [23] наблюдаются в тромбоцитах обоих типов СД как у пациентов с отсутствием сосудистых осложнений, так и у пациентов с хорошим диабетическим контролем. Флоуцитометрия показала, что большая гиперактивная субпопуляция тромбоцитов циркулирует у пациентов с СД на том же уровне, что и у пациентов, перенесших ИМ. Это говорит о том, что повышенный потенциал агрегации этих тромбоцитов снижает их порог активации, способствуя тем самым увеличению частоты острых сердечно-сосудистых событий при СД [24]. Помимо гиперактивности тромбоцитов СД также предрасполагает систему коагуляции к другим нарушениям [25]. Фибринолиз - естественная система защиты от тромбоза. В физиологических условиях существует баланс между активаторами плазминогена и его ингибиторами. Его нарушение может быть вызвано уменьшением уровней активатора тканевого плазминогена или увеличением уровня ИАП-1. Исследования показали, что претромботическое состояние у пациентов с СД можно объяснить высокими уровнями ИАП-1 [26, 27]. Повышенные концентрации ИАП-1 были связаны с увеличением ССЗ и смертности. Корреляция ИАП-1 с различными факторами, такими как возраст, пол и этническая принадлежность у больных СД 2 и стабильной стенокардией, изучалась в исследовании BARI 2D [28]. Результаты показали, что у больных СД 2 и стабильной стенокардией уровни антигена ИАП-1 и его активность парадоксально снижались с увеличением возраста и, напротив, повышался фибринолиз. Эти результаты могут свидетельствовать о наличии защитных механизмов, приводящих к улучшению выживаемости у некоторых пожилых больных СД [28]. С другой стороны, причина претромботического состояния может состоять в том, что гипергликемия усиливает процесс гликирования протеина, в частности фибриногена, изменяя физиологическую структуру тромба и, следовательно, повышая устойчивость к деградации плазмином. Краткое описание механизмов, участвующих в гипофибринолизе при СД, приведено на рис. 2 [29]. Основными факторами, влияющими на гипофибринолиз при СД, являются измененная структура сети фибрина и нарушение фибринолитической системы. Факторы, способствующие изменению структуры тромба, включают повышенные уровни тромбина и количественные и качественные изменения фибриногена, включая гликирование и окисление молекул фибриногена. Повышенные уровни ИАП-1, гликирование плазминогена и повышенное включение антифибринолитических белков (ингибиторов плазмина и комплемента C3) в тромб при СД способствуют нарушению фибринолиза. Учитывая все сказанное, антиагрегантная терапия, безусловно, является важнейшим компонентом в лечении ССЗ, ассоциированных с атеросклеротическими изменениями у больных СД, проявлениями которых являются внезапная сердечная смерть, ИМ, инсульт и периферическая артериальная ишемия [17]. Базовые отечественные рекомендации предусматривают обязательное использование препаратов, влияющих на процессы коагуляции у больных с ИБС и СД (табл. 2). Основным препаратом антиагрегантной терапии во всем мире является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая используется при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф. Хорошо известно, что ингибирование АСК функции тромбоцитов опосредовано постоянной его инактивацией. К этому приводит ацетилирование нескольких сериновых доменов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) - тромбоцитарного фермента, который преобразует арахидоновую кислоту в простагландин H2, субстрат тромбоксансинтазы, который образует тромбоксан A2, очень мощный агрегирующий агент (рис. 3). АСК примерно в 200 раз более эффективна в ингибировании ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, которая присутствует в новообразованных тромбоцитах и участвует в воспалительном ответе [31, 32]. Ингибирование ЦОГ-1 в тромбоцитах требует низких доз АСК, а агрегация тромбоцитов является необратимой, поскольку оно длится в течение жизни тромбоцитов, составляющей около 10 дней. Преимущество АСК не ограничивается только ингибированием тромбоксана А2, препарат может увеличить синтез NO тромбоцитов, защитить NO от его инактивации, улучшает эндотелиальную функцию, оказывает противовоспалительное действие [33]. Для вторичной профилактики и для больных с острым коронарным синдромом (ОКС) в последние годы используются блокаторы рецепторов Р2Y12 - тиклопидин, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор (см. табл. 2). Все эти препараты (классифицированные как тиенопиридины и нетиенопиридины) прямо или косвенно ингибируют аденозиндифосфатный рецептор P2Y12. Несмотря на эффективность этих средств при долгосрочной терапии, начало антиагрегационного действия этих агентов может задерживаться, поскольку они медленно адсорбируются и преобразуются в активное вещество печенью. Тиенопиридины (клопидогрел и прасугрел) требуют печеночной P450-опосредованной конверсии пролекарства в его активный метаболит [34]. Тикагрелор и кангрелор являются непосредственно активными, но имеют длительное время абсорбции после перорального приема. Это отсроченное начало деятельности является большой клинической проблемой, снижая эффективность антиагрегантной терапии в краткосрочной перспективе и ухудшая прогноз. Несмотря на то что все антитромбоцитарные препараты, по всей вероятности, влияют на структуру тромба путем косвенного воздействия на тромбоцитарное образование тромбина, АСК является уникальным антитромбоцитарным агентом, поскольку она непосредственно изменяет структуру тромба и усиливает фибринолиз, связанный частично с ацетилированием фибриногена. Это делает АСК агентом, который независимо нацелен как на клеточную, так и на белковую фазу коагуляции [35-37]. Следует отметить, что некоторые препараты в терапии СД, артериальной гипертензии и дислипидемии обладают в незначительной степени подобной активностью [38]. Антитромботическую терапию при СД можно разделить на первичную профилактику, которая включает лиц без предшествующей истории сосудистой ишемии, и вторичную профилактику - у тех, кто имел сосудистое окклюзионное событие. До недавнего времени АСК очень широко использовалась для первичной сосудистой протекции при диабете, но имеющиеся данные показали не очень высокую активность препарата при таком подходе [39]. Поэтому, как правило, рекомендации в основном ограничивают АСК для первичной сосудистой защиты в подгруппах пациентов с СД при более высоком сосудистом риске, без четкого определения этих групп [40]. Результаты метаанализов показали, что антиагреганты (главным образом АСК) обладают протективным эффектом у пациентов с высоким риском. В частности, частота сосудистых событий снижалась с 22,3 до 18,5% в группе пациентов с СД (р<0,002) и от 16,4 до 12,8% - у пациентов без СД (р<0,00001). Хотя общая заболеваемость сосудистыми событиями была намного выше у пациентов с СД, эффект антитромбоцитарной терапии не коррелировал с наличием СД [41]. В этих исследованиях АСК была наиболее часто оцениваемым антиагрегантом при дозах от 75 до 325 мг в день. Было установлено, что низкая доза АСК (75-150 мг/сут) по меньшей мере столь же эффективна, как и более высокие суточные дозы, но, что важно, развитие геморрагических осложнений реже осложняло терапию при более низких дозах [41, 42]. Преимущества АСК у пациентов с историей или острым сосудистым событием (ИМ, инсульт) на сегодняшний день не подвергаются сомнению. Ее эффективность была впервые оценена в клинических плацебо-контролируемых исследованиях, опубликованных более 20 лет назад, с общим участием около 100 тыс. пациентов [43]. Метаанализ этих исследований четко показал преимущество АСК для вторичной профилактики у пациентов с высоким риском (из-за имеющегося ССЗ) [44]. Это были больные с острым ИМ или ИМ в анамнезе, инсультом или транзиторной ишемической атакой, стабильной или нестабильной стенокардией, ангиопластикой и болезнью периферических артерий. У этих пациентов назначение АСК было связано с уменьшением на 27% риска сосудистых катастроф. Однако у лиц с низким уровнем риска (первичная профилактика) АСК имела менее выраженную (10%) протекцию. По существующей теории, более скромные профилактические эффекты АСК у больных СД с низкими кардиоваскулярными рисками по сравнению с нормогликемическими субъектами могут объясняться резистентностью к препарату. Хотя некоторые работы сообщали об отсутствии различий в чувствительности к АСК при СД (41,9%) и нормогликемическими волонтерами (43,2%) [45]. Несколько клинических исследований показало связь между резистентностью к АСК и более высоким риском повторных ишемических событий [46, 47]. Однако распространенность резистентности к АСК широко варьируется, по данным доступных исследований. Эти различия объясняются методами определения резистентности, дозой АСК и особенностью выборки пациентов. При использовании специфичных для ЦОГ-1 тестов (например, определение тромбоксана сыворотки или мочи, анализов с арахидоновой кислотой в качестве агониста) резистентность к АСК является редким явлением (<5% пациентов) [48, 49]. В то же время распространенность резистентности к АСК была выше, когда используемые методы не являлись специфическими для определения ЦОГ-1. Полученные в этих работах результаты вероятнее всего отражают не только степень ингибирования ЦОГ-1, а также индуцированные АСК ЦОГ-1-независимые эффекты [50]. Показано, что основной причиной резистентности к АСК при проведении специфических тестов на ЦОГ-1 является низкий комплаенс пациента [51]. Гетерогенность критериев включения в исследование является еще одним фактором, который способствует необъективной оценке эффективности АСК. В работах, показавших низкий ответ на препарат у пациентов с СД, использовались неспецифические методы ингибирования ЦОГ-1 [52, 53]. Было показано, что увеличение дозы АСК у этих больных помогает в преодолении резистентности [54]. Это согласуется с результатами субанализа исследования АСК-индуцированного тромбоцитарного эффекта (ASPECT), в котором сравнивали фармакодинамический эффект разных доз АСК у пациентов с СД и нормогликемических субъектов. Анализ показал более высокий процент резистентности к АСК в подгруппе СД с более низкой дозой (81 мг в день). Интересно, что увеличение дозы АСК (162 и 325 мг в день) значительно снижало реактивность тромбоцитов у пациентов с СД, что приводило к сравнимым показателям резистентности к АСК в обеих группах [49]. На сегодняшний день нет опубликованных исследований для оценки влияния резистентности к АСК и ее клинической эффективности у пациентов с СД и ИБС. Кроме того, в нескольких исследованиях изучались механизмы резистентности к АСК у больных СД. Среди вероятных причин была исследована гипергликемия, влияющая на взаимодействие между тромбоцитарными процессами гликирования и ацетилирования [55]. Кроме того, синтез тромбоксана А2 усилен у пациентов с СД, а жесткий гликемический контроль приводит к снижению его концентрации [56]. То есть гипергликемия может быть причиной сниженного ответа на лечение АСК, наблюдаемого у пациентов с СД с плохим метаболическим контролем [57]. Повышенный синтез тромбоксана А2 также может быть связан с увеличением ресинтеза циркулирующих тромбоцитов при СД. Таким образом, хотя АСК может необратимо ингибировать ЦОГ-1, введение в системную циркуляцию вновь образовавшихся тромбоцитов, не попавших под воздействие АСК, сопровождается повышенной генерацией тромбоксана А2, что вызывает активацию рецептора тромбоксана А2, несмотря на ингибирование ЦОГ-1 [58]. Улучшение гликемии, как показали ученые, приводит к повышению антитромбоцитарной активности АСК в коротком периоде, но пролонгация эффекта может быть достигнута только при более частых приемах АСК. Действительно, в ряде исследований было показано, что назначение АСК 2 раза в день снижает активацию тромбоцитов, хотя масштабные результаты исследований, использующих этот режим дозирования, отсутствуют [59-61]. Возможно, публикация результатов мощных проспективных исследований, таких как ASCEND, сможет предоставить доказательную базу и способствовать разработке конкретных клинических рекомендаций для первичной профилактики ИБС при диабете [62]. Использование АСК для тотальной первичной профилактики ССЗ у пациентов с СД без учета факторов риска остается спорным. Есть обобщенные результаты исследования АСК для первичной профилактики у пациентов с СД. В общей популяции были проведены 6 исследований [63-68], в которые также вошли пациенты с СД; а 3 другие работы специально изучали больных СД [69-71]. Продолжительность исследований варьировалась от 3 до 10 лет, изучались разные дозы АСК. Диапазон базового риска ССЗ широко варьировался в разных исследованиях. Участники японского исследования JPAD были подвержены очень низкому риску (0,25% годового риска ИБС), тогда как в предыдущих исследованиях риск ИБС у контрольной группы превышал 2% в год [70]. В последние годы 7 метаанализов предоставили данные о терапии АСК у пациентов с СД [72-77]. Следует отметить, что включенные в анализ исследования были очень неоднородны по многим параметрам. В целом 7 анализов показали скромный эффект терапии АСК при статистически незначительном ≈10% снижении риска развития инсульта и ИМ. Когда анализ охватывал общие события ССЗ (ИМ и инсульт вместе), изменения были более явными и статистически значимыми (табл. 3). В некоторых анализах были обнаружены данные о различиях в эффективности, связанных с полом: при более значительном сокращении случаев ИБС у мужчин и более значительном сокращении инсульта у женщин [72, 76, 77]. С.Zhang и соавт. обнаружили, что для исследований с преобладанием женщин среди участников (>50%) риск ИМ составил 1,10, а риск инсульта - 0,67 при использовании АСК по сравнению с контролем [72]. Напротив, исследования с 50% и более мужчин имели относительный риск для ИБС-событий равный 0,71 и относительный риск развития инсульта - 1,05 при использовании АСК по сравнению с плацебо [72]. Риск кровотечения, по-видимому, был увеличен, но не был статистически значимым при любом метаанализе (табл. 4). Среди 4961 пациента с СД ни в одном из 9 исследований не сообщалось об экстракраниальном кровотечении [69], а исследование АСК при диабетической ретинопатии показало, что препарат не повышает риск кровоизлияния в стекловидное тело или сетчатку [79]. В целом эти результаты показывают, что АСК очень эффективна при наличии высокого риска ССЗ (>10% за 10 лет) и безопасна, когда базовый риск ЖКТ-кровотечения не увеличен [78]. Опубликованный метаанализ как первичных, так и вторичных профилактических исследований не нашел достоверных различий в эффективности АСК при СД в зависимости от дозы [74]. Однако детальное изучение сравнительной эффективности различных суточных доз АСК у больных с высокими кардиоваскулярными рисками было проведено по результатам крупных (более 500 больных) плацебо-контролируемых исследований [80]. Работа показала, что пропорциональное снижение числа нежелательных сосудистых событий составило 19% при дозе АСК 500-1500 мг/сут, 26% - при дозе 160-325 мг/сут и 32% - при дозе 75-150 мг/сут (табл. 5). Снижение ежедневной дозы АСК менее 75 мг, по-видимому, сопровождается меньшим эффектом (13% снижение риска). Таким образом, оптимальной превентивной активностью обладает ежедневная доза 75-150 мг АСК. Во всех исследованиях, сравнивающих АСК с плацебо, увеличение риска крупных кровотечений было сходным при всех суточных дозах менее 325 мг (1,7 для дозы менее 75 мг; 1,5 для дозы 75-150 мг и 1,4 для дозы 160-325 мг). Два исследования, сравнив дозы 75-325 мг/сут и менее 75 мг/сут, также не обнаружили существенной разницы в частоте геморрагических осложнений (2,5 и 1,8% соответственно, недостоверно) [81]. Накопленная к настоящему времени доказательная база эффективности препаратов АСК без предшествующей истории ИБС у больных СД с высоким риском развития кардиоваскулярных катастроф и низким риском кровотечения нашла отражение в утвержденных клинических рекомендациях Европы США по первичной профилактике у больных СД (табл. 6) [80]. Современная фармакология представляет разные формы АСК: обычная АСК, кишечнорастворимая АСК (КРА) и микроинкапсулированная форма. Результаты сравнительного анализа в целом показывают хорошее ингибирование активности тромбоцитов всеми перечисленными видами АСК и хорошую переносимость всех форм. В одной из работ КРА в дозе 150 мг оказалась эффективнее, чем 75 мг АСК, в отношении антитромбоцитарной активности [87]. КРА 100 мг/сут вызывает значительно меньшее гастродуоденальное повреждение в течение 7 дней, чем та же доза простой АСК, как было показано у здоровых волонтеров. Никаких существенных различий между КРА и плацебо в этом отношении не было выявлено [88]. При анализе результатов терапии пациентов с ишемическим инсультом были выделены 2 группы: 2548 пациентов получали терапию антиагрегантами (включая обычную АСК) и 830 пациентов получали КРА в дозе 100-300 мг/сут. Около 60% больных были мужчинами, средний возраст составлял 70 лет, 85% имели ранее выявленные ССЗ. Наиболее часто КРА назначалась в дозе 100 мг/сут. Несерьезные геморрагические события были зафиксированы у 1,8% в группе с КРА и у 1,6% в группе других антиагрегантов. Повторный ишемический инсульт произошел у 1,5% пациентов в группе КРА и у 2,2% в группе альтернативной терапии. Летальный исход в группе КРА и контроле - 0,6 и 1,0% соответственно. Результаты показали, что КРА демонстрирует тенденцию улучшения отдаленных терапевтических результатов, а частота развития геморрагических осложнений была сопоставима между группой КРА и другими группами антиагрегантов [89]. Связь между временем приема КРА и вероятностью развития нежелательных желудочных осложнений была изучена в исследовании, включавшем 572 добровольцев [90]. Варьируя время приема 100 мг КРА, испытуемым проводилась гастроскопия. Кроме того, с помощью хроматографического метода проводился анализ скорости высвобождения действующего вещества из лекарственной формы (КРА). Все пациенты наблюдались в течение 6-9 мес. Полученные результаты свидетельствуют о том, что скорость высвобождения АСК из КРА составила более 99% в течение 20-120 мин при рН>5,5. Повреждение слизистой оболочки во всех группах не носило сколь-либо серьезный характер, но было ниже в группах до и после сна, чем в группах во время и после еды (p<0,05). Таким образом, сделан вывод о том, что оптимальное время однократного приема таблеток КРА - до еды или перед сном из-за повышения уровня рН во время и после приема пищи [90]. Другие исследовательские работы с использованием эндоскопических методов также показали снижение повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки с использованием АСК в кишечнорастворимой оболочке [91-93]. Отмечено, что КРА уменьшает эрозию гастродуоденальной зоны по сравнению с обычной формой при аналогичных сывороточных уровнях действующего вещества, подавлении сывороточного тромбоксана А2 и ингибировании синтеза простагландинов слизистой оболочки желудка. Рандомизированное двойное слепое 12-недельное исследование показало, что частота развития нежелательных явлений при применении низких доз КРА сопоставима с плацебо и составила в группе плацебо (n=321) 6%, а в группе КРА (n=387, 81 мг/сут) - 7%, различия не были достоверны [94]. Сравнимая с плацебо частота развития нежелательных явлений при приеме КРА связана, безусловно, со специфическим покрытием, состоящим из комбинации целлюлозы, кремния и других неактивных ингредиентов. Это позволяет растворяться КРА в двенадцатиперстной кишке, а не в желудке [90], что позволяет снизить риск побочных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с традиционными и буферизированными формами [95]. Действие АСК не ограничивается артериальной циркуляцией. Агрегация тромбоцитов является также важным стимулятором венозного тромбоза [96, 97]. Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (WARFASA) изучило эффективность АСК в профилактике рецидивов венозного тромбоза. С участием 403 больных в течение 2 лет терапия АСК снизила частоту развития рецидива до 6,6% пациентов по сравнению с 11,2% рецидивов в контрольной группе (p=0,02). Другие исследования подтвердили эффективность АСК в профилактике венозного тромбоза после артропластики [98]. Кроме того, в настоящее время накапливается доказательная база использования АСК в онкологии. В метаанализе 8 исследований с суммарным участием 25 570 пациентов использование АСК значительно сократило общую заболеваемость онкопатологией, снизив риск смерти от рака на 21% [99]. В заключение следует отметить, что АСК, являясь одним из старейших лекарственных веществ, в настоящее время остается в фокусе пристального внимания исследователей и клиницистов всего мира. Как показали последние десятилетия, тактика ее применения как при ИБС и СД, так и при других состояниях и заболеваниях, является динамично развивающейся и постоянно эволюционирующей системой. Выработка стратегии назначения различных форм АСК (КРА) с учетом верифицированных рисков и разработка общепринятых критериев стратификации групп риска помогут улучшить терапевтические исходы, связанные с более широким использованием препарата.

About the authors

V. I Novikov

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: endo@smolgmu.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

K. Yu Novikov

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28

References

Supplementary files