Treatment of chronic heart failure and arterial hypertension: two aims and one drug - fosinopril

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре неинфекционной патологии взрослого населения в большинстве экономически развитых стран, являясь основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти. К сожалению, сегодня не вызывает возражений фраза, что «россияне боятся умереть от рака, вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции, а умирают от ССЗ». В Российской Федерации, по данным Росстата [1], смертность, обусловленная сердечно-сосудистой патологией, составляет 55% от общего числа умерших (более полумиллиона человек). Лишь 40% смертельных случаев, связанных с нарушениями в работе органов кровообращения, соотносятся с возрастными особенностями. В 60% случаев из-за подобных нарушений умирают люди, у которых сердце и сосуды должны быть еще крепкими и неизношенными [1, 2]. Артериальная гипертензия (АГ) является многоуровневой проблемой кардиологии и современной медицины в целом. С одной стороны, АГ - один из основных факторов риска развития ССЗ и их осложнений, с другой - самостоятельное заболевание [2, 3]. В динамике распространенность АГ по материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации», даже несколько увеличилась - с 39,5 до 40,8% [4, 5]. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания выросла с 77,9 до 83,9-87,1%, увеличилось и число пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, - с 59,4 до 69,5%. Однако сохраняется низким процент эффективного лечения АГ - соответственно 21,5 и 27,3% пациентов, при этом контролируют артериальное давление (АД) на целевом уровне лишь 23,2% [4, 5]. Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в разных регионах РФ варьирует в пределах 7-10%. Доля пациентов с ХСН I-IV функционального класса (ФК) увеличилась с 4,9 (1998 г.) до 8,8% (2014 г.) в репрезентативной выборке Европейской части России. Более значимо возросла доля пациентов с тяжелой (III-IV ФК) ХСН: с 1,2 до 4,1% [6, 7]. Декомпенсация ХСН является причиной госпитализаций в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурирует в диагнозе у 92% госпитализированных в такие стационары [8]. Основными причинами развития ХСН в РФ являются АГ - 95,5 %, ишемическая болезнь сердца - 69,7 % [6], их комбинация встречается у большинства пациентов с ХСН [7, 8]. В этой связи актуальной проблемой здравоохранения остается оптимизация лекарственной терапии у больных с ХСН и АГ. Выбор лекарственного препарата - один из ключевых факторов в сфере рациональной фармакотерапии, включает несколько последовательных этапов, которые проходит каждый врач при выборе терапии: выбор группы препаратов; выбор препарата внутри группы; выбор препарата с конкретным названием [9-12]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), как отмечается в современных клинических рекомендациях по АГ, являются мощными и наиболее часто используемыми препаратами для лечения АГ с большой доказательной базой в отношении кардио-, нефропротекции и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Наиболее выраженное антигипертензивное действие ИАПФ оказывают у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В рандомизированных клинических исследованиях показана их способность замедлять темп развития и прогрессирования поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка - ГЛЖ, включая ее фиброзный компонент, уменьшение микроальбуминурии - МАУ и протеинурии, замедление темпа снижения функции почек). Для ИАПФ показана способность снижения риска развития ССО, связанных с атеросклерозом. К дополнительным свойствам ИАПФ относится их способность улучшать прогноз при ХСН [13, 14]. В европейских рекомендациях по ХСН отмечено, что ИАПФ показали снижение смертности и заболеваемости пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса и рекомендуются при отсутствии противопоказаний или непереносимости для всех пациентов с симптомами. ИАПФ необходимо титровать до максимально переносимой дозы для достижения адекватного торможения РААС. Также эти препараты рекомендуются у пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией для снижения риска развития сердечной недостаточности, госпитализации и смерти [15]. Фозиноприл - четвертый ИАПФ (после каптоприла, эналаприла, лизиноприла) из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы - содержит фосфинильную группу, которая связывается с ионом цинка в активном центре ангиотензинпревращающего фермента, ингибируя его активность. Несмотря на появление в последующем других представителей группы ИАПФ, оригинальный препарат фозиноприла - Моноприл широко используется в мировой и отечественной кардиологической практике в настоящее время [16-30]. Фозиноприл является пролекарством и начинает действовать после всасывания и образования активного метаболита фозиноприлата, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (более 95%) состоянии с периодом полувыведения около 12 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в день. Фозиноприл обладает высоким сродством к липидам (индекс липофильности фозиноприлата превышает 2,0 ЕД) [31]. Наличие высокой липофильности позволяет фозиноприлату хорошо проникать через клеточные мембраны и подавлять активность не только циркулирующей в сосудистом русле, но и тканевой РААС в сердце, легких, почках, надпочечниках, головном мозге. Это обусловливает, с одной стороны, наличие у препарата выраженной органопротекции (кардио-, вазо-, нефропротекции), а с другой - снижение частоты группоспецифических побочных эффектов ИАПФ (прежде всего сухого раздражающего кашля, ограничивающего применение препаратов этой группы) [24, 25]. Важным свойством фозиноприла является двойной путь элиминации. В отличие от других ИАПФ (каптоприла, эналаприла, периндоприла и лизиноприла), которые выводятся из организма преимущественно почками, фозиноприл имеет два основных пути элиминации - с мочой и желчью в соотношении, близком к 1:1. При этом на фоне снижения функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью и, напротив, при печеночной недостаточности возрастает его экскреция с мочой. У больных с печеночной недостаточностью/циррозом печени экскреция фозиноприлата с мочой увеличивается в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми лицами, а у пациентов с почечной недостаточностью в 2-3 раза увеличивается экскреция фозиноприлата с желчью. Эта фармакокинетическая особенность фозиноприла определяет безопасность его применения у полиморбидных пациентов как с печеночной, так и с почечной недостаточностью. Даже при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин, что соответствует V стадии хронической болезни почек, концентрация фозиноприла не увеличивается, что делает его препаратом выбора при клинических состояниях, часто сопровождающихся ухудшением функции почек (хроническая болезнь почек) и выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации при тяжелой АГ, сопутствующем сахарном диабете (СД), метаболическом синдроме [27, 28]. У пожилых пациентов с сохраненной функцией печени и почек не отмечается изменений фармакокинетики фозиноприлата по сравнению с пациентами 20-35 лет, что исключает необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от возраста больных [24]. Эффект фозиноприла при АГ Антигипертензивный эффект фозиноприла (Моноприл) развивается в течение 1 ч, достигает максимума через 2-6 ч и сохраняется 24 ч. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 10 мг 1 раз в сутки. Дозы варьируют от 10 до 40 мг 1 раз в сутки в зависимости от динамики снижения АД. Фозиноприл (Моноприл) вызывает дилатацию артериол и вен, что сопровождается снижением систолического и диастолического давления на 15% вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов и притока крови к сердцу (венозное депонирование). Снижение АД не сопровождается изменением объема циркулирующей крови, мозгового и почечного кровотока, кровоснабжения внутренних органов, скелетных мышц, кожи, рефлекторной активности миокарда. Эффективность антигипертензивного действия фозиноприла (Моноприла) также не зависит от возраста, пола и массы тела. У препарата нет синдрома отмены даже при резком прекращении лечения. Эффективность фозиноприла (Моноприла) при АГ была изучена во многих клинических исследованиях. В исследовании FOPS (The Fosinopril in the Old Patients Study) была установлена высокая антигипертензивная эффективность фозиноприла (20-40 мг/сут) при лечении АГ (в том числе изолированной систолической) в течение 12 нед у больных старше 60 лет. Монотерапия фозиноприлом в дозе 20 мг/сут позволила достигнуть нормализации АД у 70% больных. Увеличение дозировки фозиноприла до 40 мг/сут и/или добавление гидрохлоротиазида - ГХТ (12,5 мг/сут) способствовало нормализации АД более чем у 80% больных. Исследование FOPS продемонстрировало эффективность и безопасность фозиноприла у пациентов пожилого возраста, в том числе с сопутствующей почечной недостаточностью [32, 33]. В итальянском многоцентровом исследовании [34] у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ эффективность фозиноприла была сравнима с хлорталидоном, однако прием данного препарата сопровождался статистически значимым повышением общего холестерина, мочевой кислоты и мочевины, а также снижением содержания калия, тогда как фозиноприл продемонстрировал метаболическую нейтральность. Антигипертензивная эффективность фозиноприла возрастает при сочетании с тиазидными диуретиками [35]. Французское многоцентровое исследование FLIGHT по изучению безопасности и эффективности фозиноприла, в которое были включены 19 432 больных АГ (989 из них старше 75 лет), показало, что через 12 нед лечения целевого уровня АД достигли 79,8% пациентов. При этом было отмечено улучшение всех значимых показателей качества жизни [36]. В исследовании FACET (Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial), продолжавшемся в течение 3,5 года, изучали эффективность и безопасность фозиноприла и блокатора медленных кальциевых каналов L-типа амлодипина у больных АГ и СД типа 2. В сравниваемых группах больных, получавших фозиноприл в дозировке 20 мг и амлодипин 10 мг, было отмечено достоверное и сравнимое снижение уровня АД, однако в группе фозиноприла зафиксированы значительно более низкий риск развития инсульта и инфаркта миокарда, уменьшение частоты госпитализаций по поводу сопутствующей стенокардии. Кроме этого, фозиноприл продемонстрировал более выраженный нефропротективный эффект. Так, через 6 мес терапии снижение уровня МАУ наблюдалось у всех пациентов, принимавших фозиноприл, и только у 1/2 больных - на фоне применения амлодипина [37]. В итальянском рандомизированном исследовании у больных АГ и СД типа 2 с МАУ было проведено сравнение эффективности амлодипина (5-15 мг/сут), фозиноприла (10-30 мг/сут) и их комбинации (5/10 или 15/30 мг). При одинаковом снижении уровня АД фозиноприл оказался эффективнее амлодипина в отношении снижения МАУ, а более эффективной оказалась комбинация фозиноприла и амлодипина [38]. В открытом многоцентровом испанском исследовании ESPIRAL (Effect of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency) сравнивали влияние фозиноприла (10-30 мг/сут) и нифедипина в форме GITS (30-60 мг/сут) на уровень АД, функцию почек и риск неблагоприятных исходов у больных с прогрессирующей почечной недостаточностью. Фозиноприл эффективнее, чем нифедипин GITS, снижал систолическое АД, а спустя 3 года от начала терапии степень протеинурии уменьшилась на 57% в группе фозиноприла и, напротив, возросла на 7% в группе нифедипина продленного действия. Кроме этого, повышение уровня креатинина и потребность в проведении гемодиализа в группе нифедипина оказались достоверно выше в сравнении с группой фозиноприла, в которой было отмечено их снижение/уменьшение на 53% [39]. В исследовании, проведенном в Мичиганском университете (США), нормотензивные пациенты с СД типа 1 с персистирующей альбуминурией были рандомизированы между 12-месячным лечением низкой дозировкой фозиноприла (10 мг/сут) и плацебо в 24-месячном двойном слепом кроссоверном исследовании. Низкая доза фозиноприла (10 мг/сут) приводила к снижению экскреции альбумина в моче на 70%, задерживала прогрессирование и вызывала обратное развитие диабетической нефропатии [40]. Особый интерес представляет исследование PREVEND IT (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease - Intervention Trial), в котором не только были продемонстрированы нефропротективное действие фозиноприла у больных АГ с МАУ (снижение на 26%), но и его способность снижать риск ССО у этих пациентов в сравнении с группой правастатина [41]. В исследовании PHYLLIS (Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study) был отмечен антиатеросклеротический эффект фозиноприла, не связанный напрямую с его антигипертензивным действием. В этой работе было продемонстрировано замедление прогрессирования атеросклеротического процесса сонных артерий при приеме фозиноприла, тогда как при монотерапии ГХТ отмечалось его прогрессирование [42]. Антиатеросклеротический эффект фозиноприла подтвержден и в сербском сравнительном исследовании у пациентов с АГ и ГЛЖ на фоне терапии фозиноприлом. В течение 9 мес отмечено уменьшение толщины интима-медиа общей сонной артерии на 0,028±0,03 мм при увеличении на 0,078±0,3 мм в группе плацебо [43]. В группе принимавших фозиноприл отмечены достоверное снижение массы гипертрофированного левого желудочка и улучшение его диастолической функции по сравнению с контрольной группой [43]. В греческом исследовании через 6 мес терапии фозиноприл достоверно уменьшал индекс массы миокарда левого желудочка, причем по данной способности фозиноприл превосходил нифедипин [44]. В новозеландском исследовании через 6 мес у больных АГ и СД в группе фозиноприла ГЛЖ уменьшилась на 4,7%, в группе плацебо - увеличилась на 8% [45]. В российском исследовании, проведенном в Тюменском кардиологическом центре, показано, что фозиноприл эффективно снижает офисное, среднесуточное, среднедневное и средненочное систолическое и диастолическое АД, среднее и пульсовое давление за сутки, день и ночь, а также благоприятно воздействует на суточный профиль АД у больных АГ, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией. Фозиноприл в виде монотерапии или в сочетании с ГХТ оказывал благоприятное влияние на процессы ремоделирования левого желудочка, уменьшал массу миокарда левого желудочка, снижал общее периферическое сосудистое сопротивление. Было отмечено благоприятное влияние фозиноприла на состояние липидного обмена у пациентов с АГ, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией [21]. Таким образом, фозиноприл зарекомендовал себя при лечении АГ в качестве эффективного и безопасного антигипертензивного препарата с выраженными органопротективными свойствами. Эффекты фозиноприла в профилактике и лечении ХСН Эффективность фозиноприла при ХСН также подтверждена исследованиями. Показано, что фозиноприл не только повышает толерантность к нагрузкам и снижает ФК ХСН, но и существенно замедляет прогрессирование ХСН [46, 47]. В шведском двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании FEST (Fosinopril Efficacy/Safety Trial) была изучена эффективность фозиноприла при ХСН. В анализ были включены пациенты с ХСН II-III ФК, которых рандомизировали на группы фозиноприла (10-40 мг/сут) и плацебо. В конце исследования максимальную дозу фозиноприла получали 87% больных. Через 12 нед в группе фозиноприла достоверно снизились ФК ХСН, выраженность одышки, потребность в назначении диуретиков, частота госпитализаций из-за декомпенсации ХСН [48]. Терапия фозиноприлом у пациентов с ХСН ассоциируется с высокой эффективностью, безопасностью и наилучшим соотношением стоимость/эффективность по сравнению с рядом других ИАПФ. Несомненное достоинство фозиноприла при лечении ХСН - его способность снижать в плазме больных с ХСН уровень нейропептида эндотелина, являющегося предиктором неблагоприятного прогноза пациентов с декомпенсацией ХСН, что наглядно было продемонстрировано в датском исследовании, в котором после 12 нед терапии фозиноприлом уровень эндотелина плазмы у пациентов с ХСН соответствовал показателям здоровых добровольцев, а в группе плацебо было отмечено умеренное повышение эндотелина [49]. Эффективность и безопасность фозиноприла показаны и в отношении профилактики ХСН. Так, в итальянском 2-летнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании FAMIS (Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study) фозиноприл назначали больным, перенесшим острый инфаркт миокарда и не имевшим признаков дисфункции левого желудочка (фракция выброса более 45%). Было установлено, что фозиноприл достоверно снижал риск смерти (на 36,1% у пациентов с симптомной сердечной недостаточностью и 29,1% - без симптомов сердечной недостаточности) и развитие выраженной ХСН (III-IV ФК) на 34,1% [50]. В многоцентровом французском рандомизированном сравнительном исследовании (Fosinopril in Heart Failure Study Investigators) с эналаприлом было продемонстрировано преимущество фозиноприла в эффективности и безопасности предотвращения осложнений ХСН [51]. В этой же работе было показано, что при использовании фозиноприла у пациентов достоверно реже отмечались эпизоды ортостатической гипотензии, чем при использовании эналаприла [51]. Изучение фозиноприла в российских исследованиях В настоящее время фозиноприл не только широко используется в отечественной кардиологической практике, но и всесторонне изучен в многоцентровых российских исследованиях [24]. Российский проект «Три Ф» (ФЛАГ, ФАГОТ, ФАСОН) - первый крупный метаанализ отечественных многоцентровых контролируемых исследований по амбулаторному лечению оригинальным фозиноприлом (Моноприл) и его комбинацией с ГХТ пациентов с АГ и/или ХСН, в котором участвовали 8720 человек [52]. В рамках исследования ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) оценивалась вероятность достижения целевых уровней АД у больных мягкой и умеренной АГ в амбулаторных условиях при монотерапии фозиноприлом (10-20 мг/сут) или его сочетании с ГХТ. Всего в анализ были включены 2557 пациентов, из которых 26,7% составили лица старше 60 лет. Целевое АД было достигнуто у 62,1%. Побочные эффекты отмечены у 8,3% больных, отмена препарата оказалась необходимой всего у 5,2% [53]. В исследование ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ фозиноприла в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения) были включены 2596 пациентов с мягкой или умеренной АГ и наличием двух факторов риска ССО. Сравнивалась эффективность монотерапии фозиноприлом или его сочетания с ГХТ и общепринятой терапии (диуретиками, b-адреноблокаторами, антагонистами кальция) у пациентов разного возраста. Целевое АД при приеме фозиноприла и ГХТ было достигнуто у 67,8% пациентов. Показано, что скорость достижения гипотензивного эффекта и его выраженность при применении фозиноприла не различаются у лиц пожилого и молодого возраста, но выше, чем при использовании традиционной схемы лечения. По сравнению с другими препаратами фозиноприл отличали простота приема и экономичность [54]. В исследовании ФАСОН (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточноcтью), которое включало 1945 больных с ХСН II-III ФК, в группе пациентов с сочетанием ХСН и АГ снижение систолического АД составило 12,5%, диастолического - 11%, целевой уровень АД был достигнут у 72%. При этом затраты на лечение снижались на 54% [55]. Метаанализ результатов проекта показал, что лечение оригинальным препаратом фозиноприла - Моноприлом (монотерапия или комбинация с ГХТ) эффективнее терапии препаратами других групп (b-адреноблокаторами, антагонистами кальция, тиазидными диуретиками) у пациентов с АГ, СД, МАУ, ХСН. Такое преимущество лечения препаратом Моноприл (монотерапия или комбинация с ГХТ) перед терапией другими антигипертензивными препаратами позволило рекомендовать его как препарат выбора при лечении осложненной АГ [52]. Возвращаясь к вопросу безопасности и переносимости фозиноприла, необходимо отметить, что у фозиноприла в наименьшей степени выражен группоспецифический побочный эффект (кашель) из всех представителей группы ИАПФ [56]. Более того, имеются доказательства, что сухой кашель, вызываемый другими ИАПФ (эналаприл, квинаприл), ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на прием фозиноприла [56, 57]. Международное непатентованное наименование лекарственного препарата отнюдь не является критерием взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Генерический препарат должен производиться в соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Practice), должны быть доступны данные не только фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату, но и терапевтической эквивалентности [58, 59]. В этой связи необходимо отметить, что все рассмотренные в статье исследования были проведены с оригинальным препаратом фозиноприла (Моноприл). Ряд особенностей фозиноприла (двойной путь выведения и его высокая липофильность) позволяет широко использовать этот препарат у пациентов с нарушением функции печени и/или почек, особенно у пожилых больных, при СД, ХСН, у пациентов с первичным заболеванием почек и нарушениями со стороны печени. Высокая эффективность препарата сочетается с хорошей переносимостью и прежде всего минимальным риском развития такого распространенного для ИАПФ побочного эффекта, как кашель. Приведенные результаты многочисленных зарубежных и российских исследований свидетельствуют, что наличие в арсенале практикующего врача препарата Моноприл позволяет оптимизировать лекарственную терапию у пациентов с АГ и ХСН и повысить ее эффективность.

About the authors

D. I Trukhan

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dmitry_trukhan@mail.ru
644043, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, 12

References

Supplementary files