A new and exclusive fixed combination of b-adrenoblocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor: two components and three indications for Prestilol use

Full Text

В последние десятилетия созданы десятки эффективных и безопасных лекарственных средств, применение которых снижает риски инвалидизации и смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Производителями лекарственных средств затрачены миллионы долларов на создание инновационных препаратов, проведение многоцентровых исследований, информирование врачебного и фармацевтического сообщества; эксперты международных профессиональных ассоциаций включили в клинические рекомендации наиболее результативные лекарственные средства, а государственными структурами, в частности в России, такие препараты введены в системы льготного обеспечения. Однако в реальной клинической практике результат, аналогичный многоцентровым плацебо-контролируемым исследованиям, до сих пор не получен. Даже такой простой во врачебном контроле и самоконтроле пациентов целевой показатель, как артериальное давление (АД), судя по авторитетным фармакоэпидемиологическим исследованиям, достигается у наших соотечественников не выше чем в 20-40%, в ряде других стран - 30-70% [1-4]. Поиск причин диссонанса между результатами реальной клинической практики в противовес усилиям врачей, производителей лекарственных средств, мероприятий учреждений системы здравоохранения приводит к тривиальному заключению, на которое в последние годы все больше обращают внимание не только практикующие врачи в своей ежедневной практике, но и исследователи в разных странах. По всей видимости, феномен низкой приверженности (комплаентности) становится результирующим вектором между: а) усилиями всех, кто стремится продлить жизнь пациентам; б) действиями (бездействиями) в этом направлении самих пациентов. Общеизвестно, что приверженность лечению зависит от целого ряда факторов. Особенно значимой является связь комплаентности непосредственно с характеристиками лекарственного средства: стоимостью, эффективностью и переносимостью, режимом дозирования, формой доставки в системный кровоток и к органам-мишеням. Исследования показали, что комплаентность существенно снижается при необходимости приема пациентом нескольких лекарственных средств [5-7]. Один из путей сокращения кратности приема препаратов нашел отражение в создании и изучении фиксированных комбинаций действующих средств из разных клинико-фармакологических подгрупп [8-12]. В Национальных рекомендациях Российского научного медицинского общества терапевтов по количественной оценке приверженности к лечению (2017 г.) подчеркивается необходимость назначения фиксированных комбинаций у пациентов с низкой комплаентностью [5]. В настоящее время наиболее часто назначается фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретиков, сартанов и диуретиков [13, 14]. В Государственном реестре лекарственных средств Минздрава России зарегистрировано несколько торговых наименований разных производителей фиксированных комбинаций антагониста кальция и ИАПФ или сартана, диуретика с b-адреноблокатором (b-АБ), диуретика с антагонистом кальция, антагониста кальция (дигидропиридинового ряда) и b-АБ. В 2017 г. в России впервые принята в обращение лекарственных средств фиксированная комбинация b-АБ и ИАПФ - Престилол [15]. При создании Престилола задействованы хорошо изученные и успешно применяющиеся на практике представители двух клинико-фармакологических групп - бисопролол и периндоприл. Бисопролол относится к группе селективных b-АБ, действуя на основные механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения влияния медиаторов симпатической нервной системы. Препарат успешно применяют в терапии нескольких нозологий: артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и стабильного течения ишемической болезни сердца (ИБС). В ряде работ доказан высокий антигипертензивный потенциал бисопролола, в том числе и его преимущества, выявленные при сравнении с другими b-АБ. Так, в исследовании A.De la Sierra и соавт. бисопролол был одним из наиболее эффективных b-АБ и обеспечивал снижение систолического АД (САД) в течение 24 ч до 125,3 мм рт. ст. [16]. Антигипертензивный эффект бисопролола связан с урежением частоты спонтанного возбуждения синусного узла с последующим уменьшением минутного объема крови, а также со снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При ИБС антиангинальное действие бисопролола обусловлено уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате отрицательного хронотропного эффекта и незначительного снижения сократимости, а удлинение диастолы улучшает перфузию миокарда. Фармакодинамика бисопролола предполагает влияние на один из самых значимых компонентов патогенеза сердечной недостаточности - стойкое повышение активности симпатоадреналовой системы, детерминирующее дисфункцию и ремоделирование левого желудочка, прогрессирование разрушения кардиомиоцитов из-за некроза и апоптоза, снижение миокардиального резерва. Каскад исследований Cardiac Insufificity Bisoprolol (CIBIS, CIBIS II, CIBIS III) продемонстрировал при ХСН разной степени тяжести способность бисопролола снижать смертность и число госпитализаций независимо от этиологии заболевания, пола и возраста пациентов. Метаанализ исследований CIBIS и CIBIS II показал, что при добавлении бисопролола к стандартной схеме лечения смертность по любым причинам у пациентов с ХСН снижалась на 29%, причем эффективность лечения была в равной степени высокой вне зависимости от тяжести заболевания [17]. При лечении пациента с впервые выявленной ХСН со сниженной фракцией выброса часто возникает вопрос, следует ли назначать первым b-АБ или ИАПФ. Данные рандомизированного исследования CIBIS III показывают, что каждый из них безопасен [18]. В стартовой монотерапии бисопролол в качестве инициации лечения ХСН II-III функционального класса в течение 6 мес применения с последующим подключением ИАПФ также улучшал прогноз ХСН. Результаты этого исследования стали основой для рекомендации бисопролола наравне с ИАПФ в качестве начальной терапии сердечной недостаточности [18]. b-АБ, подавляя симпатическую активность и избыточный выброс кальция через каналы рецептора рианодина, обеспечивают противоаритмическое действие. Особенно значим вклад b-АБ в профилактику возникновения фатальных желудочковых аритмий в группах пациентов с высоким риском внезапной смерти [19, 20]. Высокоселективное воздействие бисопролола на b1-адренорецепторы значительно снижает риск развития побочных эффектов, связанных с блокадой b2-адренорецепторов гладкомышечных клеток бронхов и сосудов. В отличие от неселективных b-АБ, бисопролол оказывает менее выраженное бронхоконстрикторное и вазоконстрикторное действие. В терапевтических дозах у больных с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом или бронхиальной астмой не вызывал клинически значимых изменений функции внешнего дыхания бисопролол, что отличало его от менее селективного b-АБ атенолола [21]. Длительное применение бисопролола у больных АГ улучшает функцию эндотелия сосудов, способствует обратному развитию гипертрофии левого желудочка [22]. Несомненную ценность бисопролол имеет у пациентов с сердечно-сосудистой коморбидностью, поскольку лечение нескольких заболеваний одним препаратом закономерно снижает риски полипрагмазии и повышает комплаентность ввиду меньшего количества ежедневно принимаемых таблеток. Широкое использование препарата у пациентов с сердечно-сосудистой коморбидностью обусловлено уверенной доказательной базой исследований, по результатам которых сделан вывод о том, что бисопролол снижает частоту и длительность приступов стенокардии [23-25], предотвращает развитие и уменьшает смертность при инфаркте миокарда [24, 26-29] и риск внезапной смерти, улучшает контроль симптомов и прогноз ХСН [30, 31]. Высокая востребованность b-АБ показана в ряде фармакоэпидемиологических исследований. Так, в работе K.Kotseva и соавт. с включенными 24 европейскими странами почти 90% пациентов рекомендован b-АБ при стабильном течении ИБС. b-АБ в долгосрочном реестровом исследовании тактики ведения стабильного течения сердечной недостаточности, в котором участвовала 21 страна, был назначен в 93% случаев амбулаторным пациентам с ХСН и сниженной фракцией выброса левого желудочка [32]. По данным фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР IV (2013-2014 гг.), бисопролол потребовался в каждом 3-м случае из тех, при которых врач решил выбрать b-АБ [33]. Всемирная организация здравоохранения в 2015 г. рекомендовала b-АБ для лечения АГ, ИБС и сердечной недостаточности в качестве особо востребованных средств, как с точки зрения эффективности, так и с учетом фармакоэкономического обоснования [34]. В то же время, несмотря на значимую клиническую эффективность современных антигипертензивных лекарственных средств, в том числе бисопролола, большинство пациентов нуждаются в приеме 2 и более препаратов для достижения целевого уровня АД. В исследовании EUROPA оценена результативность добавления периндоприла к стандартной терапии, включающей b-АБ, пациентам с ИБС (67% из них ранее перенесли инфаркт миокарда), 1/3 из которых имели сопутствующую АГ. В сравнении с монотерапией b-АБ сочетанное применение с периндоприлом приводило к статистически значимому снижению комбинированной точки (смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частота развития нефатального инфаркта миокарда, неуспешная реанимация по поводу остановки сердца) на 24% по сравнению с сочетанным приемом плацебо и b-АБ (95% доверительный интервал - ДИ 0,64-0,91, p=0,002). Подключение периндоприла снижало частоту развития инфаркта миокарда на 28% (95% ДИ 0,59-0,88) и частоту госпитализаций по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности на 45% (95% ДИ 0,33-0,93, p=0,025) [35, 36]. В исследовании CONFIDENCE добавление периндоприла не только к b-АБ, но и к другим антигипертензивным препаратам, таким как диуретики или антагонисты кальция, эффективно снижало САД и позволяло достигать целевых уровней АД у 50% пациентов. Показано, что добавление периндоприла к b-АБ привело к снижению САД на 17,7 мм рт ст. [37]. В ретроспективном объединенном анализе 3 крупных клинических трайлов периндоприла (ADVANCE, EUROPA, PROGRESS) клинические исходы были оценены у 29 463 пациентов с сосудистыми заболеваниями. Регрессионные анализы Кокса проводились у пациентов, рандомизированных на режим периндоприла или плацебо (лечебный эффект), данные были стратифицированы в соответствии с фоновым лечением b-АБ. Первичная конечная точка определялась сердечно-сосудистой смертностью, нефатальным инфарктом миокарда и инсультом. В результате кумулятивная частота первичной конечной точки за 4 года (Sd 1.0) оказалась значительно ниже в группе b-АБ/периндоприла (9,6%, 545/5700 пациентов) по сравнению с b-АБ/плацебо (11,8%; 676/5718 пациентов); p<0,01. Добавление периндоприла к существующей терапии b-АБ уменьшило относительный риск первичной конечной точки на 20% (отношение рисков - ОР 0,80, ДИ 95% 0,71-0,90), нефатальный инфаркт миокарда - на 23% (ОР 0,77, 95% ДИ 0,65-0,91) и смертность от всех причин - на 22% (ОР 0,78, 95% ДИ 0,68-0,88) по сравнению с плацебо [38]. Высокая эффективность и безопасность периндоприла и бисопролола как в монотерапии, так и в свободной комбинации стали основой для создания Престилола - фиксированной комбинации этих действующих веществ. С учетом высокой доказательной базы результатов исследований, позволивших считать бисопролол и периндоприл жизненно важными препаратами, снижающими смертность при ряде нозологий, Престилол зарегистрирован по трем показаниям: лечение АГ, и/или стабильной ИБС, и/или ХСН со сниженной функцией левого желудочка у взрослых пациентов, которым показана терапия периндоприлом и бисопрололом в соответствующих дозах. Практическому врачу крайне важно знать, что многие фиксированные комбинации антигипертензивных лекарственных средств в инструкциях Государственного реестра лекарственных средств имеют только одно показание - АГ. Это касается в том числе и ряда препаратов, содержащих бисопролол или периндоприл в сочетании с какими-либо другими представителями антигипертензивных клинико-фармакологических классов. Престилол имеет особую ценность для клинициста - полимодальность фармакодинамических свойств и наличие трех показаний к применению в разрешительных документах. Важно отметить, что скорость и степень всасывания бисопролола и периндоприла в составе препарата Престилол не имеют существенных отличий от фармакокинетики действующих веществ при их приеме по отдельности в виде монотерапии. Престилол допускает гибкий режим дозирования благодаря линейке доз (соотношение бисопролола и периндоприла 5/5, 5/10, 10/10 мг в 1 таблетке), что позволяет индивидуализировать проводимую терапию и повысить комплаентность, а делимость таблеток в дозировках 5/5 и 5/10 мг предоставляет дополнительные возможности для титрования. Заключение 1. Приверженность проводимой фармакотерапии играет ключевую роль в достижении целей первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. 2. Комплаентность повышается при переходе на режим терапии фиксированной комбинацией лекарственных средств. 3. Сочетание b-АБ бисопролола и ИАПФ периндоприла позволяет нивелировать основные патологические составляющие сердечно-сосудистого континуума: активацию симпатоадреналовых механизмов и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Бисопролол и перин-доприл включены в Перечень жизненно важных лекарственных средств (2018 г.). 4. Престилол является новой и единственной комбинацией ИАПФ и b-АБ. Наличие линейки доз (соотношение бисопролола и периндоприла 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 мг в 1 таблетке) позволяет врачу обеспечить гибкий режим дозирования. 5. Большинство фиксированных комбинаций лекарственных средств, в том числе на основе бисопролола или периндоприла, имеют в инструкции Государственного реестра лекарственных средств единственное показание - АГ. 6. Престилол показан при трех нозологиях: лечение АГ, и/или стабильной ИБС, и/или ХСН со сниженной функцией левого желудочка у взрослых пациентов, которым показана терапия периндоприлом и бисопрололом в соответствующих дозах. 7. Применение Престилола как фиксированной комбинации двух действующих средств с тремя показаниями позволит практическому врачу обеспечить повышение комплаентности, что особенно важно для пациентов с низкой приверженностью лечению и/или имеющих коморбидную сердечно-сосудистую патологию.

About the authors

E. D Kosmacheva

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Research Institute - S.V.Ochapovsky Regional Clinical Hospital №1 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4; 350029, Russian Federation, Krasnodar, ul. 1 Maia, d. 16

O. G Kompaniets

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga-kompaniets1@yandex.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

N. A Zubareva

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Research Institute - S.V.Ochapovsky Regional Clinical Hospital №1 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4; 350029, Russian Federation, Krasnodar, ul. 1 Maia, d. 16

References

Supplementary files