Main types of diabetic neuropathies

Full Text

Сахарный диабет (СД) является хроническим неинфекционным заболеванием, и в настоящее время наблюдается неуклонный рост его распространенности [1-3]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2014 г. 422 млн человек во всем мире живут с диабетом [4]. В Российской Федерации общая численность пациентов с СД (85 регионов с учетом 6 регионов, по данным Росстата) на 31.12.2016 составила 4,348 млн человек (3% населения РФ), из них: СД типа 2 - 4 001 860 (92%) человек, СД типа 1 - 255 385 (6%), другие типы СД - 75 123 (2%), при формировании общей численности учтены 16 054 пациента, у которых тип СД в базе данных не указан [5]. В основе патогенеза СД лежит токсическое действие гипергликемии, развивающейся вследствие дефицита секреции инсулина или дефекта его действия, либо их сочетания. Это нашло отражение в классификации СД, согласно которой выделяют несколько клинических типов (табл. 1) [6]. На долю СД типа 2 приходится большинство (от 90 до 95%) людей, страдающих этим заболеванием. СД типа 1 встречается у 5-10% людей с СД [7]. Был проведен анализ распределения частоты диабетических осложнений при СД типа 1 и 2 по данным 78 регионов РФ (регион Санкт-Петербург не включен в анализ осложнений в связи с неполной базой данных в онлайн); табл. 2 [5]. Нейропатия является наиболее распространенным микрососудистым осложнением у пациентов с СД и может включать поражение периферической, центральной и/или вегетативной нервной системы [8-10]. Нейропатия также может развиваться на более ранних стадиях дисгликемии, в преддиабетической фазе [8, 10]. Диабетические нейропатии (ДН) являются одними из наиболее распространенных хронических осложнений, встречающихся примерно у 50% людей с диабетом [11]. Пусковым механизмом в развитии патогенеза ДН считается поражение нервных волокон, возникающее вследствие токсического действия гипергликемии на метаболические процессы в них. Поражение миелиновой оболочки является причиной нарушения проведения возбуждения по нервному волокну [12]. Все это приводит к снижению чувствительности дистальных отделов нижних конечностей, а также является одной из главных причин возникновения язвы стопы и последующей ампутации конечности [12, 13]. Считается, что окислительный стресс является ключевым патологическим процессом, вызывающим повреждение нервов при диабете [14-16]. Окислительный стресс, возможно, вызванный сосудистыми аномалиями и связанной с ним микроангиопатией в нерве, является ключевым патологическим процессом, вызывающим повреждение нервов при диабете у людей и экспериментальных моделей [14, 17, 18]. Показано, что индуцированный диабетом окислительный стресс у животных моделей с СД типа 1, 2 и преддиабетом в сенсорных нейронах и периферических нервах проявляется в увеличении продуцирования активных форм кислорода, перекисного окисления липидов, нитрозилирования белков и снижении уровня восстановленного глутатиона и аскорбата [14, 17, 18]. Патоморфологически при ДН выявляется широкий спектр изменений, включающий аксональную дегенерацию, сегментарную демиелинизацию, ремиелинизацию, атрофию шванновских клеток, регенерацию нервных волокон с явлениями спрутинга. Наряду со вторичной демиелинизацией при СД возможна и первичная демиелинизация, связанная с нарушением метаболизма шванновских клеток, однако она, по-видимому, не играет решающей роли в развитии и прогрессировании клинической симптоматики [19, 20]. СД может вызывать несколько разных типов нейропатии (табл. 3). Совсем недавно группа экспертов Торонто по ДН в 2009 г. [21, 22] предоставила критерии для диагностики ДН (табл. 4). ДН проявляются разнообразными клиническими симптомами, такими как нарушения чувствительности, боль, и именно развитие ДН является высоким риском развития язв стопы и ампутации [23-25]; 1/3 пациентов с ДН испытывают такие симптомы, как спонтанная боль, парестезии и аллодиния, часто называемая болевой диабетической невропатией [26]. ДН проявляются в нескольких различных формах, включая сенсорные, моторные, фокальные/мультифокальные и вегетативные нейропатии [23, 25, 27, 28]. Наиболее распространенным типом является диабетическая дистальная симметричная полиневропатия (ДПН), на которую приходится около 75% ДН [24, 29-32]. С учетом стадии ДПН достаточно часто используется классификация, предложенная P.Dyck и соавт. [11, 33, 34], в которой выделено 4 стадии ДПН в зависимости от сочетания имеющихся клинических критериев и параклинических критериев последней: • бессимптомная (N1a); • легкая (N1b и N2a); • умеренная (N2b); • тяжелая инвалидизирующая (N3). К клиническим критериям ДПН относятся: снижение ахиллова рефлекса и/или порога восприятия вибрации в области большого пальца стопы (снижение должно быть выражено в той степени, которую нельзя объяснить особенностями возраста, пола, роста, массы тела. Необходимо учитывать, что отсутствие ахиллова рефлекса у лиц 65 лет и старше не считается патологией. Параклинические критерии ДПН включают: при исследовании скорости проведения по нервам - изменение хотя бы одного показателя при исследовании двух и более удаленных друг от друга нервов; изменение вариабельности пульса при глубоком дыхании; при количественном исследовании чувствительности - повышение порога восприятия вибрации, холода или тепловой боли. Стадии тяжести ДПН представлены в табл. 5 [33]. Несмотря на то что СД часто приводит к развитию нейропатии, нельзя считать, что последняя у пациентов с СД может быть только следствием диабета. Приблизительно 1 из 100 пациентов с нейропатией недиабетического характера будет иметь еще и СД. Признаки, которые указывают на другую этиологию нейропатии, включают [35]: • развитие нейропатии до или на ранней стадии СД; • формирование нейропатии на фоне хорошо контролируемого СД; • асимметричный характер поражения; • значительное поражение проксимальных отделов, значительное поражение рук. Дифференциальный диагноз ДН является широким. Некоторые заболевания, имитирующие ДН, перечислены в табл. 6. Поражение автономной нервной системы у пациентов с СД приводит к вариабельной клинической картине и включает множество отличных друг от друга симптомов и признаков. Наличие у больных СД признаков вегетативной недостаточности (ВН) увеличивает риск развития диабетической стопы и связанных с ней осложнений [36]. В настоящее время выявлена существенная связь между состоянием вегетативной нервной системы и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную смерть [37-40]. Показано, что факторами риска развития ВН являются длительное течение СД, плохой контроль уровня гликемии и мужской пол [41-44]. В табл. 7 представлены основные клинические проявления диабетических автономных нейропатий (ДАН). ДПН диагностируется на основании наличия дистальных симметричных сенсорных симптомов и целевого неврологического исследования, подтверждающего наличие сенсорных, моторных и рефлекторных изменений по дистальному симметричному типу. Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует, чтобы все пациенты с СД ежегодно проходили неврологическое и тщательное клиническое обследование стопы [46]. Последнее включает оценку сосудистого статуса, структуры и биомеханики стопы, целостности кожных покровов. Кроме того, необходимо провести полное неврологическое обследование, ЭНМГ-исследование нервной проводимости, лабораторные исследования, чтобы исключить другие поддающиеся лечению причины нейропатии, такие как почечная недостаточность, дефицит витамина В12 и недостаточная функция щитовидной железы [47]. Лабораторный скрининг на наличие дистальной симметричной сенсомоторной нейропатии у пациентов без СД включает определение тощакового уровня глюкозы в плазме крови, гликозилированного гемоглобина, азота мочевины крови, креатинина, подсчет форменных элементов в крови, оценку скорости седиментации эритроцитов, выполнение анализа мочи, определение содержания витамина В12 и уровня тиротропинстимулирующего гормона [47]. Пациенты с ДПН также должны проходить скрининг на диабетическую ретинопатию и нефропатию. На сегодняшний день нет методов, позволяющих излечить ДПН. Однако ряд подходов позволяет корректировать течение данного заболевания. Важно осуществлять профилактические мероприятия, направленные на предупреждение язвообразований на диабетической стопе. Единственным подтвержденным методом лечения, способным замедлять и даже в некоторой степени обращать прогрессирование ДН, является хороший контроль над гликемией [48-50]. Основные лекарственные средства, используемые в терапии ДН, в 2017 г. были представлены Международной диабетической федерацией (2017 г.) [51], хотя с пометкой, что эти препараты были исследованы и нет текущих данных, которые ясно демонстрируют эффективность их использования при ДН, и что ни один из этих препаратов не был одобрен для лечения ДН Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA). Потенциально возможные лекарственные формы указаны в табл. 8 [51]. В то же время клиническое применение многих из перечисленных средств ограничено из-за серьезных побочных эффектов или недостаточности данных, подтверждающих их клиническую эффективность. a-Липоевая кислота (АЛК), известная также как тиоктовая кислота, впервые была выделена из печени быка L.Reed и соавт. в 1950 г. [52]. По своему химическому строению это жирная кислота, содержащая серу. Ее можно обнаружить внутри каждой клетки нашего тела, где она помогает вырабатывать энергию. АЛК является ключевой частью процесса обмена веществ, который превращает глюкозу в энергию для потребностей организма. АЛК является коэнзимом, который выступает биокатализатором, активизирующим митохондриальные ферменты, тормозящим глюконеогенез и кетогенез, вызывающим антиоксидантный эффект, блокирующим образование свободных радикалов, снижающим синтез холестерина, замедляющим гликирование протеинов и формирование конечных продуктов гликирования, предотвращающим потерю миоинозитола, улучшающим чувствительность к инсулину и способствующим утилизации глюкозы тканями. В результате улучшаются эндоневральный кровоток, различные виды чувствительности, возрастает скорость проведения нервного импульса и уменьшаются моторные расстройства [53-60]. В настоящее время завершены многочисленные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования эффективности АЛК. Результаты приведены в табл. 9. В исследовании ALADIN I (Alpha-lipoic acid in Diabetic Neuropathy I) определена оптимальная терапевтическая доза АЛК - 600 мг внутривенно (эффект меньшей дозы - 100 мг - сравним с эффектом плацебо) и установлено снижение болевых ощущений, чувства жжения, онемения. В другом исследовании (ALADIN II) доказано, что оральный прием АЛК в дозе 600 или 1200 мг в течение 2 лет (после 5-дневного периода насыщения внутривенным введением) улучшает функцию нерва, увеличивая скорость проведения нервного импульса. При этом 89% пациентов в группе, получавшей 600 мг, и 94% в группе, получавшей 1200 мг АЛК в течение 2 лет, оценили переносимость препарата как хорошую и очень хорошую. Авторы сделали вывод о том, что переносимость препарата при длительном приеме сравнима с плацебо [61-63]. Аналогичные результаты имели место в исследовании SYDNEY, в котором по шкалам TSS, NDS и при нейромиографии отмечено уменьшение характерных нейропатических симптомов с высокой степенью достоверности [64]. Базисная терапия ВН при СД кардинально не отличается от терапии сенсомоторной диабетической полиневропатии. Так, по данным российского исследования, в котором пациенты с выявленной выраженной кардиоваскулярной ДАН в течение 3 нед получали курс лечения либо АЛК 600 мг/сут, либо плацебо внутривенно капельно, было отмечено улучшение параметров вариабельности сердечного ритма на фоне инфузионной терапии АЛК, что объективно свидетельствует об уменьшении выраженности кардиоваскулярной ДАН [65]. Препараты АЛК выпускаются как в инфузионной, так и в таблетированной форме. Одним из первых препаратов АЛК, зарегистрированных в России, является Берлитион. Его высокая эффективность и безопасность доказаны многочисленными клиническими исследованиями зарубежных и отечественных авторов. Несомненное удобство нескольких форм выпуска Берлитиона позволяет подбирать индивидуальные схемы лечения пациентам в зависимости от тяжести состояния, терапевтических и профилактических целей. Стандартный курс терапии начинают с инфузионного введения препарата в дозе 600 мг/сут внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 3 нед (с перерывами в выходные дни) с последующим пероральным приемом препарата в течение 2-3 мес по 600 мг/сут. Учитывая фармакокинетические особенности всасывания таблетированных форм АЛК в кишечнике, прием таблеток рекомендуется осуществлять не менее чем за 30 мин до приема пищи [66]. Фармакологическая терапия нейропатии с болевым синдромом включает антидепрессанты, противосудорожные средства, анальгетики, опиаты, противоаритмические и средства местного действия. Сравнительная оценка этих лекарственных средств изучена в малом количестве исследований [67, 68]. С учетом доказательной базы могут использоваться антиконвульсанты (прегабалин - уровень доказательности А, габапентин и вальпроаты - уровень доказательности В), антидепрессанты (амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин - уровень доказательности В), опиоиды (трамадол - уровень доказательности В) и крем с капсаицином - уровень доказательности В. Для лечения ВН при ДН в зависимости от клинического синдрома применяют разные средства [69-71]. Немедикаментозные методы включают использование гимнастики для ног, массажа и различных физиотерапевтических методов (магнитотерапия, чрескожная электронейростимуляция, акупунктура и др.), но их эффективность не доказана в многоцентровых рандомизированных исследованиях. При развитии осложнений ДН, в том числе синдрома диабетической стопы, в комплекс лечебных мероприятий включают использование препаратов различных групп, что определяется симптоматикой (местной или общей). Препаратами выбора являются те, которые способствуют восстановлению магистрального кровотока, снижению выраженности остеопороза, заживлению трофических язв и др. [72].

About the authors

N. V Pizova

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pizova@yandex.ru
150000, Russian Federation, Yaroslavl, ul. Revoliutsionnaia, d. 5

References

Supplementary files