Polymorphism of genes SOCS5 and EGFR with bronchial asthma

Full Text

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, сопровождающееся обратимой бронхиальной обструкцией, в основе развития которого лежит сложный механизм взаимодействия большого количества генов и факторов окружающей среды [1, 2]. Несмотря на то что в последние годы имелись большие успехи в терапии и диагностике БА, данная нозология по-прежнему входит в ранг важной медицинской и социальной проблемы. Актуальность проблемы обусловлена также тем, что БА очень часто является причиной инвалиди-зации и смертности населения [3]. По имеющимся данным зарубежных [1, 3] и отечественных авторов [4, 5] подтверждается высокая распространенность БА как в России, так и за границей. За последние годы протестировано более чем 500 генов, которые показывают связь с данным заболеванием, и для более чем 100 из них показана ассоциация с БА, на основании чего можно сказать, что данные гены являются генами предрасположенности к ней [1, 6]. По одной из классификаций генов БА все гены предрасположенности можно условно поделить на 4 группы: гены, ассоциированные с легочной функцией, ремоделировани-ем дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивностью; гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Т-хелперов 2-го типа (Th2); гены врожденного иммунного ответа и иммунорегуляции; гены иммунитета слизистых оболочек [7]. Чаще всего развитие БА ассоциируется с изменениями в системе адаптивного и врожденного иммунного ответа по типу дифференцировки нативных СD4-лимфоцитов-хел-перов в ^2-лимфоциты с дальнейшей иммуноглобулин E-сенсибилизацией и формированием аллергического воспаления в дыхательных путях [8]. На сегодняшний день подробно изучено большое количество генов ^2-профиля иммунного ответа, которые влияют на развитие аллергической БА. Например, гены: IFNG, CCR2, TGF-Рь IL4, IL4RA, STAT6, GATA3, TBX21, STAT2, STAT4 [1, 9-12]. Исследований, показывающих взаимосвязь БА с генами TM-профиля, являющегося антагонистом ^2-иммунитета и тесно связанного с иммунным ответом на бактериальную инфекцию, имеется мало [2]. Однако в последнее время в научных публикациях появляется все больше информации о роли бактериальной флоры, которая колонизирует дыхательные пути и влияет не только на развитие БА, но и на тяжесть ее течения [13, 14]. Из изложенного следует, что изучение генов, которые ответственны за TM-профиль иммунного ответа в отношении развития БА, весьма актуально. Одна из главных ролей в определении типа иммунного ответа отводится развитию Т-хелперов, секретирующих разные цитокины [15]. Последующее развитие Т-хелперов, а также их дифференцировку определяют синтезируемые Th1- и ^2-клетками цитокины, которые участвуют в начальной стадии активации при помощи Т-клеточного рецептора. Интерлейкин (ИЛ)-2, интерферон и фактор некроза опухоли продуцируются ТЫ-клетками, также они стимулируют эффекторные клеточные реакции для устранения внутриклеточных патогенов. ИЛ-4, 5, 6, 10 и 13 продуцируются ^2-клетками, а также оказывают влияние на увеличение гуморальных и иммунных реакций против нематод и паразитов. За стимуляцию иммунного ответа посредством тучных клеток и эозинофилов и ускорение аллергических реакций отвечают ИЛ-4 и ИЛ-5. Синтезируемый дендритными клетками и активированными макрофагами ИЛ-12 отвечает за развитие ТЫ-клеток, в то время как ИЛ-4 является основным цитокином для развития ^2-клеток. Посредством выработки интерферона и ИЛ-4 Th1- и ^2-клет-ками происходит взаимное ингибирование, которое проявляется подавлением дифференцировки и активности соответствующих популяций Th-клеток [15-20]. JANUS-кина-за (JAK)/сигнальный белок и активатор транскрипции (STAT)-сигнальный путь - одни из главных механизмов, с помощью которых рецепторы цитокинов преобразовывают внутриклеточные сигналы. STAT4 и STAT6 активируются ИЛ-12 и ИЛ-4 [19]. ИЛ-4-опосредованная активация STAT6 влияет на экспрессию факторов транскрипции GATA-3 (GATA-связывающего протеина 3), которые приводят к увеличению синтеза ^2-опосредованных цитокинов [21, 22]. В ряде исследований показано, как активация STAT6 после стимуляции ИЛ-4 селективно повреждала ТЫ-клетки [23, 24], что свидетельствует о роли IL4R-опосредованной сигнализации в фазу первоначальной активации и что оказывает сильное влияние на дифференцировку пути Th-клеток. EGFR (ген рецептора эпидермального фактора роста) располагается в локусе 11.2 (7p11.2) на коротком плече хромосомы 7. Протеин, который кодируется данным геном, является трансмембранным гликопротеином, который относится к надсемейству протеинкиназы. Данный протеин представляет собой рецептор для членов семьи эпидермаль-ного фактора роста (EGF). EGFR является белком, расположенным на поверхности клетки, связывающим EGF. Активирование EGFR происходит при связывании с его специфическими лигандами, которые затем переходят из неактивной формы в активную, что в последующем вызывает авто-фосфорилирование тирозина в С-концевом домене и активацию последующих каскадов сигнальной трансдукции, ведущей к синтезу ДНК и пролиферации клеток [25-27]. В последние десятилетия показана важная роль EGF и его рецептора EGFR в канцерогенезе органов дыхания и других систем органов, продемонстрирована решающая роль EGFR в агрессивном росте опухолей [28-34]. В последние несколько лет опубликованы научные работы, демонстрирующие механизм действия EGFR при разных но-зологиях [28-36]. Есть исследование, проведенное в Китае, показывающее ассоциацию ревматоидного артрита (РА) с однонуклео-тидным полиморфизмом (ОНП) гена EGFR и повышенным уровнем сывороточного белка EGFR, что свидетельствует о важности дальнейшего исследования EGFR как терапевтической мишени при РА [36]. Развитие ряда интерстициальных заболеваний легких, по данным некоторых исследований, ассоциировано с ОНП гена EGFR [35]. Ингибиторы, предназначенные для EGF, разрабатываются к применению в лечении раковых заболеваний, по данным зарубежных исследователей [28, 32]. Все чаще стала обсуждаться вероятная роль гена EGFR в предрасположенности к БА. Показана ассоциация связи гена EGFR с ремоделированием и гиперреактивностью дыхательных путей [37] и бронхолегочной системы при повышенной концентрации EGFR у мышей с БА [38]. SOCS5 - ген - супрессор цитокиновых сигналов, располагается в локусе 21 (2p21) на коротком плече хромосомы 2. Белок SOCS, который кодируется этим геном, содержит SOCSBOX-домен и Sffi-домен. Данный белок относится к семейству супрессоров цитокиновых сигналов (SOCS), известных как белковое семейство STAT-индуцированных STAT-ингибиторов (SSI). Члены данного семейства SOCS известны как цитокининдуцируемые негативные регуляторы передачи сигналов цитокинов [39-42]. Специфическая функция данного белка не изучена до конца, но имеются данные, что молекула SOCS5 взаимодействует с цитоплаз-матическим участком a-цепи рецептора ИЛ-4, кодируемого геном IL4RA, что препятствует развитию ^2-иммунно-го ответа, повреждая IL-4-зависимый Jak-STAT-каскад, который ответствен за ^2-иммунный ответ [15]. Немногочисленные данные литературы показывают риск заболевания БА с ассоциацией с ОНП гена SOCS5. Исследование ОНП гена SOCS5 у жителей Томской области, различимых по наличию аллергического заболевания (БА) и описторхоза, показало взаимодействие, которое было основано на статистически значимой связи между геном SOCS5 и атопической БА у пациентов, не пораженных Opisthorchis felineus, однако ассоциаций у пациентов, зараженных гельминтами, не было выявлено [43]. Это подтверждает важную роль гельминтной инвазии в качестве экологического фактора, который влияет на связь между генетическими факторами и атопической БА. О. felineus, в частности, уменьшает риск атопической БА, которая связана с полиморфизмом гена SOCS5 [43]. ОНП rs6737848 гена SOCS5 был достоверно связан с астмой в аддитивной модели (р=0,05, отношение шансов - ОШ 0,338, 95% доверительный интервал - ДИ 0,158-0,723) и в доминирующей модели (р=0,02, ОШ 0,284, ДИ 0,126-0,638). Но не обнаруживалось связи с общим уровнем иммуноглобулина E [2]. Также показана защитная роль ОНП гена SOCS5 в отношении развития опухолей. По данным некоторых исследований, ген SOCS5 подавляет опухолевый рост посредством негативного регулирования JAK/STAT и EGF-сигнализа-ции. Разные домены в SOCS5 могут способствовать EGF-сигнализации и регуляции цитокинов [44, 45]. Последующее изучение данного вопроса может повлиять на понимание, как SOCS5 и SOCS6 участвуют в регуляции экспрессии в разных раковых клетках. В то же время уже бытует мнение, что для диагностики рака могут быть применены оба эти фактора [46]. Отрицательное регулирование ^2-опосредованного ответа на доминант-негативные SOCS3 и SOCS5 может являться мишенью для терапевтического вмешательства при аллергическом конъюнктивите, что было показано в модели на животных [47]. В исследовании на популяции жителей Ирана было показано, что потеря баланса между разными семействами белков SOCS иногда способствует развитию рассеянного склероза [48]. По данным ряда генетических исследований, уже внедряются в клиническую практику генно-терапевтические подходы к терапии БА и других аллергических заболеваний. Доказано, что результаты генетических исследований могут быть применены для проведения индивидуальной терапии. Все больше накопленных данных свидетельствует о важной роли белков SOCS в регулировании дополнительных сигнальных путей, в том числе рецепторных тирозинки-наз. Экспрессия SOCS5 и его ближайшего гомолога SOCS4 усилилась после терапии EGF, что схоже с механизмом обратной связи. В то же время экспрессия SOCS5 влияет на ощутимое снижение экспрессии уровня EGFR [49] На фоне всего описанного можно заключить, что гены SOCS5 и EGFR взаимосвязаны между собой и играют ощутимую роль в функционировании разных систем организма. По литературным данным подтверждается их влияние на функцию системы органов дыхания, на основании чего можно предположить кандидатную роль данных генов на развитие БА. Вклад данных генов, даже ввиду имеющихся литературных данных о их влиянии на систему органов дыхания, на риск развития БА изучен недостаточно. Нет исследований ассоциации данных генов с БА в восточносибирской популяции, в частности у жителей Красноярска. На основе этого дальнейшие исследования, направленные на изучение влияния генов SOCS5 и EGFR на развитие БА, являются актуальными.

About the authors

A. B Averyanov

Prof. V.F.Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Averyanov_a007@mail.ru
660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, ul. Partizana Zhelezniaka, d. 1

I. I Chercashina

Prof. V.F.Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: cherkashina@list.ru
660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, ul. Partizana Zhelezniaka, d. 1

S. Yu Nikulina

Prof. V.F.Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nikulina@mail.ru
660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, ul. Partizana Zhelezniaka, d. 1

V. A Shestovitskiy

Prof. V.F.Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, ul. Partizana Zhelezniaka, d. 1

References

Supplementary files