Treatment options of vitamin D deficiency in adults

Abstract

Due to various extraskeletal effects of vitamin D, vitamin D deficiency is a pathologic condition which affects not only bone health, but disturbes a lot of physiologic processes. It is a pandemic condition at the same time. Maintaining adequate vitamin D status is essential for people of all ages. In this article we discuss treatment options of vitamin D deficiency in adults.

Full Text

Широкая экспрессия рецептора витамина D в тканях организма и экстраренальная конверсия витамина D 25-гидроксикальциферола - 25(OH)D в активную форму - 1,25(ОН)2D обеспечивают влияние витамина D на транскрипцию генов, имеющих витамин D-чувствительные элементы и составляющих до 10% общего количества генов [1]. В связи с этим адекватные уровни витамина D жизненно важны для правильной работы эндокринной системы не только в костной ткани, но и во всем организме. Традиционные эффекты витамина D связаны с предупреждением развития вторичного гиперпаратиреоза и включают прежде всего регуляцию всасывания кальция в кишечнике путем активации синтеза в кишечном эпителии белков, участвующих в транспорте кальция. При воздействии витамина D на остеоциты повышается продукция фосфатуритического гормона FGF23. Таким образом, витамин D обеспечивает поддержание оптимальных для минерализации костной ткани концентраций кальция и фосфора в крови. Кроме того, витамин D оказывает прямое действие на паращитовидные железы, которое заключается в снижении синтеза паратиреоидного гормона (ПТГ) и повышении экспрессии кальций-чувствительных рецепторов, что в свою очередь способствует снижению пролиферации клеток желез [2]. В костной ткани витамин D регулирует синтез важнейших белков матрикса: так, например, он подавляет синтез коллагена I типа и увеличивает синтез остеокальцина. При дефиците витамина D развивается вторичный гиперпаратиреоз, который в условиях сниженной абсорбции поступающих с пищей кальция и фосфора в кишечнике поддерживает нормальную концентрацию кальция сыворотки крови за счет мобилизации его из костной ткани и повышенного выведения фосфора почками [3]. Повышенный уровень ПТГ способствует активации остеокластов и генерализованному снижению минеральной плотности костной ткани, а на фоне повышения фосфатурии нарушается кальций-фосфорное произведение сыворотки крови. Таким образом, дефицит витамина D вызывает дефекты минерализации скелета, может приводить к развитию рахита у детей и остеомаляции у взрослых. Как уже упоминалось, витамин D обладает регуляторной активностью в отношении колоссального количества генов, в том числе влияющих на клеточный цикл, иммунитет и метаболизм, в связи с чем контролирует работу иммунной системы, обладает антипролиферативными свойствами в отношении эпителиальных клеток, участвует в работе репродуктивной системы. Данные экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований предполагают ассоциацию метаболизма витамина D с состоянием сердечно-сосудистой системы, включая развитие и прогрессирование атеросклероза [2]. В пользу иммуномодулирующей активности витамина D свидетельствуют данные крупных клинических исследований, в которых показаны высокая эффективность и безопасность топических препаратов витамина D в терапии псориаза. Также в данных литературы отмечены ассоциация низких уровней витамина D с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой тяжелого течения, ревматоидным артритом, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, рассеянным склерозом, сахарным диабетом типа 1, а также улучшение течения некоторых из заболеваний при приеме препаратов витамина D [6-12]. По данным метаанализов проведенных рандомизированных клинических исследований, при приеме препаратов витамина D взрослыми, особенно при ежедневных режимах приема и среди лиц с низкими уровнями 25(OH)D, наблюдается снижение заболеваемости туберкулезом и острыми респираторными вирусными инфекциями [13, 14]. Противоопухолевое свойство витамина D заключается в подавлении роста пролиферирующих эпителиальных клеток и наиболее исследовано в опухолевых клетках кожи, ободочной кишки, молочной железы и простаты. Наибольшую связь со сниженным уровнем витамина D данные наблюдательных исследований показывают в отношении развития колоректального рака, данные относительно раков других локализаций, в том числе молочной железы, простаты, и общей заболеваемости раком имеют несколько меньшую доказательную силу [15]. Тем не менее в крупном рандомизированном клиническом исследовании показано значимое снижение на 60% общего онкологического риска среди здоровых женщин в постменопаузе, получавших лечение витамином D и кальцием в сравнении с плацебо, в течение 4-летнего периода наблюдения [5]. У лиц с манифестным диабетом типа 2 некоторые исследования показывают положительное влияние дополнительного приема витамина D, особенно совместно с кальцием, на контроль гликемии и уровень инсулинорезистентности [16]. На настоящий момент точная роль локально синтезированного в репродуктивных тканях 1,25(ОН)2D не вполне определена, однако в литературе имеются данные, свидетельствующие о связи витамина D с мужской и женской репродуктивной функцией на различных уровнях. Данные метаанализов указывают на связь низких уровней 25(ОН)D во время беременности с повышенным риском преждевременных родов, который снижается при приеме препаратов витамина D [17], гестационного сахарного диабета [18], бактериального вагиноза, а также с низкой массой плода для данного гестационного возраста и более низкой массой ребенка при рождении [19, 20]. У пожилых людей при применении комбинированных препаратов витамина D и кальция наблюдались увеличение мышечной силы, предотвращение падений и снижение частоты переломов [21]. Витамин D вырабатывается в организме в результате воздействия солнечного света (под действием ультрафиолетового излучения), а также поступает с пищей и пищевыми добавками. По ряду причин солнечное излучение не обеспечивает достаточного поступления витамина D в организм. Во многих регионах мира [22], в том числе и на большей части территории Российской Федерации [5], интенсивность солнечного излучения в зимние месяцы является недостаточной. Загрязнение атмосферы и плотные слои облаков, а также такие факторы, как избегающее поведение, ношение закрытой одежды или применение солнцезащитных кремов, снижают доступность ультрафиолетового излучения и препятствуют синтезу адекватного количества витамина D [23]. Из пищевых источников наибольшее количество витамина D содержат жирные сорта рыбы, такие как лосось, макрель и сардины (в среднем около 400 МЕ на 100 г); рыбий жир (400-1000 МЕ на 1 чайную ложку), желтки (около 20 МЕ/шт). Поскольку в остальных продуктах содержится незначительное количество витамина D, его пищевые источники, таким образом, весьма ограничены. Даже в странах с государственной программой по фортификации продуктов витамином D, по данным крупных эпидемиологических исследований, его поступление с пищей значительно ниже рекомендованной нормы [24, 25], при этом в РФ витамином D фортифицируются только используемые для детского питания продукты. В связи с этим в РФ, как и во многих регионах мира, дефицит витамина D очень широко распространен в общей популяции - по данным ряда исследователей, до 80-90% [26]. Статус витамина D оценивается путем определения уровня 25(ОН)D - основной циркулирующей формы витамина D, отражающей суммарное количество эндогенного и получаемого с пищей или добавками витамина D [3, 5, 25]. При этом на сегодняшний день в международном сообществе не сложилось единой позиции относительно достаточного уровня витамина D, особенно в отношении обеспечения реализации внекостных эффектов. В настоящее время рабочая группа Российской ассоциации эндокринологов рекомендует придерживаться уровней выше 30 нг/мл (см. таблицу) [5]. Поскольку назначение витамина D в профилактических дозах возможно без предварительного исследования его уровня в сыворотке крови [5, 27], лабораторный скрининг для выявления дефицита витамина D в общей популяции не рекомендуется. Рекомендованные Российской ассоциацией эндокринологов и Российской ассоциацией по остеопорозу профилактические дозы дополнительного приема витамина D составляют [5, 27, 28]: • для лиц в возрасте 18-50 лет - не менее 600-800 МЕ/сут; • старше 50 лет - не менее 800-1000 МЕ/сут; • для беременных и кормящих женщин - не менее 800-1200 МЕ/сут (по мнению ряда экспертов - 2000 МЕ в течение всей беременности); • для лиц с высоким риском наличия дефицита витамина D (см. ниже) - дозы, в 2-3 раза превышающие суточную потребность возрастной группы, - до 3000-6000 МЕ/сут. Отмечается, что для поддержания рекомендованного уровня 25(ОН)D>30 нг/мл может потребоваться потребление не менее 1500-2000 МЕ/сут [5]. Описанные случаи токсичности препаратов витамина D, сопровождающиеся развитием гиперкальциемии, гиперкальциурии и нарушением функции почек, в подавляющем большинстве связаны с непреднамеренным приемом очень высоких доз, как, например, при ошибочной избыточной фортификации молока. Поскольку пороговый уровень токсичности для ежедневного приема, по мнению большинства исследователей, лежит в диапазоне 10 000-40 000 МЕ витамина D в день, назначение доз витамина D более 10 000 МЕ/сут на длительный период без медицинского наблюдения и контроля уровня 25(ОН)D в крови не рекомендуется [5]. С учетом наличия ряда факторов, которые влияют на уровень витамина D и могут также влиять на эффективность терапии его препаратами, в настоящее время определены группы риска наличия дефицита данного витамина, в которых показан биохимический скрининг уровня витамина D [5]: • люди с заболеваниями костей (рахит, остеомаляция, остеопороз), гиперпаратиреозом; • пожилые люди (>60 лет) с низкоэнергетическими переломами в анамнезе, частыми падениями, при наличии мышечной слабости; • люди с темным цветом кожи, проживающие в регионах с низким уровнем инсоляции; • лица с ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м2); • беременные и кормящие женщины, имеющие факторы риска (темная кожа, избыточная масса тела, гестационный диабет, очень низкая инсоляция) или не желающие принимать профилактически препараты витамина D; • хроническая болезнь почек; • печеночная недостаточность; • синдром мальабсорбции (в частности, при хронических воспалительных заболеваниях кишечника, болезни Крона, радиационном энтерите, после бариатрической хирургии); • прием ряда лекарственных препаратов (противосудорожных, противогрибковых средств, глюкокортикоидов, холестирамина, при лечении ВИЧ-инфекции); • гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз, кокцидомикоз, бериллиоз). В случаях диагностированного дефицита витамина D рекомендовано проводить терапию более высокими лечебными дозами до достижения целевых показателей уровня витамина D, после чего переходить на профилактические дозы. В настоящее время разработаны схемы лечения, предусматривающие разную частоту приема препарата (ежедневный, еженедельный, ежемесячный), что позволяет учесть индивидуальные особенности пациента при назначении терапии и увеличить приверженность лечению. Рекомендованные лечебные дозы для коррекции уровня 25(OH)D<20 нг/мл составляют 50 000 МЕ/нед, 200 000 МЕ/мес или 7000 МЕ в день и назначаются на 8 нед. При исходном уровне 25(OH)D в диапазоне 20-29 нг/мл указанные дозы назначаются на 4 нед. Чаще всего для профилактики и лечения дефицита витамина D используют пероральные препараты витамина D3 (колекальциферола); также можно применять препараты витамина D2 (эргокальциферола). Обе эти формы не обладают исходной активностью и обретают ее только после процесса биотрансформации, в связи с чем объединены названием «нативные» и характеризуются низкой токсичностью; кроме того, они обладают липофильными свойствами, способны кумулироваться в жировой ткани и формировать депо, что обеспечивает долговременное поддержание уровня витамина D. Некоторое предпочтение при этом отдается форме D3 (колекальциферол), которая обладает сравнительно большей эффективностью в достижении и сохранении целевых значений 25(OH)D в сыворотке крови [5]. В РФ доступно ограниченное количество препаратов нативного витамина D, отсутствуют широко применяемые за рубежом капсулы с высоким содержанием витамина D (50 000 МЕ) [5], что существенно затрудняет проведение коррекции низких уровней витамина D. Тем не менее доступные в РФ лекарственные формы колекальциферола - масляный раствор (Вигантол, Merck KGaA, Германия) и водный раствор (Аквадетрим, Medana Pharma TERPOL Group J.S., Co., Польша), могут быть использованы с равным успехом как для лечения дефицита витамина D в различных схемах, так и для профилактического приема. Нативный витамин D может применяться с едой или натощак, не требует дополнительного содержания в пище жиров для абсорбции [5]. Применение препаратов активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) и их аналогов (парикальцитол и др.) проводится по показаниям, абсолютным (терминальная хроническая почечная недостаточность, гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, выраженная гипокальциемия) и относительным (хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, возраст старше 65 лет, высокий риск падений у пожилых пациентов) ввиду их значительно более высокой стоимости, а также необходимости контроля содержания кальция в сыворотке крови и моче и коррекции дозы препарата в случае гиперкальциемии/гиперкальциурии [5]. Важно учитывать, что эффективность препаратов витамина D зависит от адекватности поступления кальция в организм. Наибольшая эффективность лечения дефицита витамина D, а также оптимизация кальций-фосфорного обмена достигаются при потреблении рекомендованной для данной возрастной группы суточной нормы, которая составляет 1000 мг/сут для лиц от 16 до 50 лет, 1000-1200 мг/сут - для женщин в менопаузе или старше 50 лет, 1000-1300 мг/сут - для беременных и кормящих женщин [5]. Поскольку среднее потребление кальция с продуктами питания в России немногим более 600 мг [29], недостающая суточная потребность в этом элементе, которая может составлять 500-1000 мг в день, должна быть определена с помощью специальных опросников [30] и обеспечена с помощью добавок кальция. Препараты кальция следует принимать во время или после еды. В составе комплексного лечения остеопороза применяются комбинированные препараты нативного витамина D и кальция, которые содержат разные дозы колекальциферола и кальция, а также различаются по содержащейся в них соли кальция. Дополнительное назначение препаратов кальция должно проводиться строго дозированно, учитывая имеющиеся данные о возможном негативном воздействии добавок солей кальция на сердечно-сосудистую систему [29].