Chronic inflammatory diseases of the oropharynx complicated by Herpesviruses and Papillomaviruses infections

Full Text

Хронические воспалительные заболевания ротоглотки (ХВЗР) широко распространены среди населения и регистрируются во всех возрастных группах [1]. Последние годы все больше учебников и руководств приводят данные, характеризующие хронический тонзиллит (ХТ) как полиэтиологическое заболевание [2-4]. Из всех ХВЗР объективные критерии и их связь с клинической картиной четко определены только для ХТ токсико-аллергической формы 2-й степени (ТАФ-2). У большинства остальных форм хронического воспаления ротоглотки признаки неспецифичны, не всегда коррелируют с клинической картиной и не имеют своего отражения при проведении объективных методов исследования. Антибиотикотерапия, традиционно проводимая при обострениях ХТ и хронического фарингита (ХФ), не приводит к санации очагов инфекции и не препятствует рецидивирующему течению заболевания [5]. Частое рецидивирование хронических воспалительных процессов глотки, неэффективность антибактериальной терапии при их лечении могут быть связаны с недооценкой микроорганизмов, вызывающих обострение данных заболеваний [6-8]. Так, ряд авторов отмечают значимость персистирования вируса герпеса 4-го типа в ткани органов лимфоглоточного кольца как фактора, приводящего к хронизации воспалительного процесса в глотке [9-11]. Проблема хронической вирусной инфекции (ВИ) ротоглотки обусловлена широкой распространенностью данных инфекций, а также рядом патогенетических особенностей вирусов семейств Herpesviridae и Papillomaviri-dae, таких как тропность к слизистым оболочкам и способность длительно в них персистировать. Возникающие под действием вирусов иммунологические нарушения могут способствовать поддержанию воспаления в глотке [12]. Учитывая отсутствие данных о ВИ, играющих роль этиологического фактора в развитии и течении воспалительных рецидивирующих процессов в ротоглотке, остается открытым вопрос патогенетического лечения данной группы заболеваний. Несмотря на большое количество работ, посвященных поражению глотки ВИ семейств Her-pesviridae и Papillomaviridae, в настоящее время не учитывается роль герпесвирусной (ГВИ) и папилломавирусной инфекции (ПВИ) как этиологических факторов, способствующих рецидивам воспалительных процессов в глотке. Таким образом, остается неясным подход к лечению больных с ХВЗР, осложненными персистирующими ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, что послужило причиной проведения данного исследования. Цель исследования - повысить эффективность диагностики и лечения ХВЗР, осложненного ВИ семейств Her-pesviridae и Papillomaviridae. В основу исследования легли результаты обследования и лечения 214 пациентов, обратившихся в консультативно-диагностическое отделение (КДО) ГБУЗ «НИКИО им. Л.И.Свержевского» в период с 2013 по 2016 г. Основную группу составили 174 (81,3%) больных, обратившихся на консультативный прием с ХВЗР. Контрольную группу составили 40 (18,7%) человек без ХВЗР, которые обратились в КДО ГБУЗ «НИКИО им. Л.И.Свержевского» по каким-либо другим причинам. Пациенты, направленные на консультацию в КДО №1 и принятые в исследование в основную группу, были условно разделены по нозологическим группам на основании критериев включения/исключения в зависимости от фарингоскопической картины, данных анамнеза и объективного осмотра. Оценка всех перечисленных клинических симптомов при каждой патологии проведена в динамике по 2-балльной шкале, где за 1 балл было принято уменьшение выраженности симптомов, 0 - отсутствие динамики. Субъективная оценка симптомов проведена в соответствии с критериями качества жизни (Н.Д.Ющук, И.В.Ма-ев, К.Г.Гуревич, 2015) по двум шкалам: визуальная аналоговая шкала (ВАШ) субъективной оценки боли (неприятных ощущений) в горле и ВАШ комплексного уменьшения симптомов. В контрольную группу были включены пациенты, не предъявлявшие жалобы со стороны глотки, с отсутствием объективных признаков воспалительной патологии глотки при фарингоскопии. В контрольной группе на этапе скрининга проводили общеклиническое исследование, диагностику методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviri-dae в соскобах со слизистой оболочки ротоглотки и цитологическое исследование соскоба слизистой оболочки глотки. Результаты и обсуждение Все пациенты основной группы были направлены в КДО с ХВЗР и условно разделены на основании преобладающих жалоб и фарингоскопической картины по следующим но-зологиям: • ХТ, простая форма (27 человек); • ХТ, ТАФ-1 (30 человек); • ХФ, катаральная форма (41 человек); • ХФ, гипертрофическая форма (43 человека); • ХФ, смешанная форма (33 человека). Все пациенты предъявляли жалобы на боли в глотке той или иной степени выраженности. С помощью критерия Колмогорова-Смирнова определен показатель результатов оценки симптома боли в горле по ВАШ, который составлял 8,03. Пациенты в контрольной группе (n=40) не предъявляли жалобы со стороны глотки, при обследовании установлены следующие заболевания: искривление перегородки носа, вазомоторный ринит, заболевания ушей. У всех пациентов отсутствовали клинические и лабораторные признаки ХТ или ХФ. Распространенность ГВИ и ПВИ при разных нозологических формах хронической воспалительной патологии глотки Формы ХВЗР Выявленные типы вирусных инфекций семейств Herpesviridae и Papillomaviridae Абс. % Достоверность различия результатов исследования между нозологиями, p ХТ, простая форма (n=27) ВЭБ 24 88,8 <0,05 ВГЧ-6 14 51,8 ХТ, ТАФ-1 (n=30) ВГЧ-6 28 93,3 <0,05 ВЭБ 18 60 Papillomaviridae, разные типы онкогеннго риска 3 10 ХФ, катаральная форма (n=24) Papillomaviridae, разные типы онкогенного риска 18 75 <0,05 ВЭБ 6 14,6 ХФ, гипертрофическая форма (n=25) ВЭБ 23 92 <0,05 ВГЧ-6 22 88 ХФ, смешанная форма (n=35) Papillomaviridae, разные типы онкогенного риска 28 80 <0,05 ВЭБ 35 100 ВГЧ-6 32 91,4 По результатам диагностики методом ПЦР-РВ установлено, что в группе пациентов с ХВЗР отмечается достоверно более высокая распространенность ГВИ 63,2% (110 пациентов) и ПВИ - 17,8% (31 пациент) по сравнению с пациентами контрольной группы без ВИ, где ГВИ встречалась у 35% (14 пациентов) обследованных, а ПВИ - у 10% (4 пациента), различия достоверны (p<0,05). Сочетание ГВИ и ПВИ (микстинфекция вирус простого герпеса + вирус папилломы человека) в основной группе выявлено у 14 (8,04%) пациентов, в контрольной группе - у 2 (5%). В целом у пациентов с ХВЗР вирусы семейств Herpesviridae и Papillomaviridae выявлены у 81% (141 человек) обследованных и не обнаружены у 19% (33 пациента). Обнаружено достоверное различие по частоте встречаемости вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), разных типов папилломавирусов при простой форме ХТ, ХТ ТАФ-1, гипертрофической, катаральной и смешанной формах ХФ (p<0,05); см. таблицу [13]. ВЭБ достоверно чаще встречался при гипертрофической и смешанной формах ХФ (p<0,05). ВГЧ-6 чаще всего встречался при ТАФ-1 ХТ и не определялся при катаральной форме ХФ (p<0,05). ВПЧ обнаружен при катаральной форме ХФ в 75% случаев, при смешанной форме ХФ - в 80% случаев и практически отсутствовал при остальных нозологических формах ХВЗР (p<0,05). По результатам цитологического исследования у всех пациентов основной группы с ВИ (n=141) выявлены специфические изменения эпителия: клетки, содержащие зернистую цитоплазму и крупные базофильные ядра, а также клетки, содержащие крупные ядра (по типу «совиного глаза») - у пациентов с ВИ семейства Herpesviridae; койлоцитоз и дисплазия эпителия - у пациентов с ВИ семейства Papillomaviridae. Также у всех пациентов (n=141) с ХВЗР и установленными ВИ выявлены неспецифические изменения эпителия, такие как гиперкератоз, дистрофия, гиперпродукция слизи, паракератоз, метаплазия и клеточная инфильтрация. У пациентов с ХВЗР и отрицательными результатами исследования методом ПЦР-РВ (n=33) выявлены цитопатические изменения только неспецифического характера в 100% случаев, специфические изменения отсутствовали. В контрольной группе (n=40) цитологические изменения эпителия выявлены только у 10 (25%) человек, у всех они носили неспецифический характер. Выявленные специфические цитологические изменения доказывают воздействие вирусов на эпителий ротоглотки и их влияние на возникновение и поддержание ХВЗР. В ходе исследования особенностей сочетания различных микроорганизмов при разных типах ГВИ и ПВИ закономерностей не выявлено. При этом во всех случаях отсутствовал b-гемолитический стрептококк группы А. Все выделенные микроорганизмы были в диагностически значимом количестве (104 КОЕ/и более). Бактериальная микрофлора обнаружена у всех обследованных основной группы, грибковая - у 32 (18,4%) пациентов. На основании данных диагностики методом ПЦР-РВ пациенты основной группы с ВИ семейств Herpesviridae и Pa-pillomaviridae были разделены на 2 равнозначные группы, которые достоверно не отличались по исходным характеристикам фарингоскопической картины и субъективной оценки по ВАШ боли в горле (p>0,1). В основной группе было выбрано 2 типа лечебной тактики: специфическое лечение и стандартное лечение [13]. Специфическое лечение включало: при ГИ - прием препарата валацикловир 500 мг 2 раза в сутки внутрь 10 дней; при ПВИ - прием препарата аминодигидрофталазиндион натрия 25 мг 4 раза в день 5 дней ежедневно, затем 10 дней через день сублингвально; у пациентов с микстинфекцией - одновременный прием препаратов валацикловир и аминодигид- Рис. 1. Схемы лечения в 1 и 2-й группах. Пациенты с ХВЗР и ВИ (n=72) - специфическая терапия ХФ (n=41) ХТ (n=29) ХФ (n=43) ХТ (n=28) k,l J_L ГВИ ПВИ ГВИ+ПВИ ГВИ ПВИ (n=56) (n=8) (n=8) (n=54) (n=9) Валацик-ловир 500 мг 2 раза в сутки 10 дней Аминодигид-рофталазин-дион натрия 25 мг 4 раза в сутки 5 дней ежедневно; 10 дней через день рофталазиндион натрия по аналогичным схемам. Стандартное лечение включало при ХТ курс промывания лакун миндалин №10 антисептическими растворами, при ХФ -10-дневный курс препарата лизоцима гидрохлорид 20 мг + пиридоксина гидрохлорид 10 мг. В отдельную группу (n=33) были выделены пациенты с ХВЗР и отрицательными результатами диагностики методом ПЦР-РВ ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae. Всем им проведено стандартное лечение. Распределение по группам и схемы лечения у пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae представлены на рис. 1. Динамика клинической картины в основной группе после проведенного лечения (10, 30-е сутки) В группе пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, получавших специфическую терапию, мы отметили следующие показатели клинической эффективности (динамика фарингоскопической картины) терапии: на 10-й день исследования у пациентов с ХТ улучшение наблюдалось у 86,20% (25 пациентов) и сохранялось таковым к 30-му дню исследования; у пациентов с ХФ улучшение на 10-й день регистрировалось у 90,7% (39 пациентов), на 30-й день - у 83,72% (36 пациентов). После стандартной терапии у пациентов с ХВЗР, осложненными ВИ, на 10-й день исследования улучшение наблюдалось у 53,57% (15 пациентов) с ХТ, на 30-й день - у 46,43% (13 пациентов); у пациентов с ХФ на 10-й день улучшение отмечено у 58,54% (24 пациента), на 30-й день - у 51,22% (21 пациент). Таким образом, мы отметили статистически более значимое улучшение фарингоскопической картины у пациентов с ХВЗР, осложненных ВИ, получавших специфическую терапию, чем у пациентов с ХВЗР, осложненных ВИ, получавших стандартное лечение. При сравнении клинической эффективности в группе пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillo-maviridae и без ВИ, получавших стандартную терапию, отмечена более высокая клиническая эффективность у пациентов без ВИ. В группе пациентов без ВИ на 10-й день исследования клиническое улучшение наблюдалось у 71,43% (10 пациентов) с ХТ и 73,68% (14 пациентов) с ХФ; на 30-й день исследования улучшение отмечено у 71,43% (10 пациентов) с ХТ и 63,16% (12 пациентов) с ХФ. В ходе анализа шкалы оценки комплексного уменьшения симптомов ХВЗР на 10-й день исследования получены следующие данные: показатель, определенный с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, в группе пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, полу- Пациенты с ХВЗР и ВИ (n=69) - стандартная терапия Ж ГВИ+ПВИ (n=6) Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки 10 дней. Аминодигидро-фталазиндион натрия 25 мг 4 раза в сутки 5 дней ежедневно; 10 дней через день Курс промыва- Лизоцима гидрония лакун небхлорид 20 мг + ных миндалин пиридоксина №10 антисептигидрохлорид ческими рас- 10 мг 4 раза в творами сутки 10 дней Рис. 2. Алгоритм ведения пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae. Пациенты с ХВЗР Л • ХВЗР, плохо поддающееся стандартным схемам лечения • Ангины в анамнезе не чаще 1 раза в 3 года • Показатели ревмопроб в пределах нормы Положительно л j .-■" '■■. _|, < пцр-рв > Отрицательно Специфическая противовирусная, иммуномодулирую-щая терапия Стандартная терапия, подбор альтернативного лечения чавших специфическую терапию, составляет 6,3, в группе пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, получавших стандартную терапию, - 5,22, в группе пациентов с ХВЗР без ВИ - 6,94. Таким образом, анализируя динамику клинической картины, мы установили, что лечение привело к достоверному изменению показателей ВАШ субъективной оценки боли в горле и шкалы оценки комплексного уменьшения симптомов во всех исследуемых группах (p<0,001), однако после лечения показатели результатов шкал у пациентов группы, где проводили специфическое лечение, были достоверно лучше, чем в группах, где проводилось стандартное лечение (p<0,05). После лечения показатели ВАШ субъективной оценки у пациентов, у которых проводили стандартное лечение, достоверно не отличаются (p>0,1), но имелись различия в числовых показателях. Динамика лабораторной картины в исследуемых группах после проведенного лечения (30-й день исследования) Анализ динамики результатов диагностики методом ПЦР-РВ картины в группах пациентов с ХВЗР и ВИ (на 30-й день исследования). В группе пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, где проводили специфическую терапию, ГВИ определяли у 77,80% пациентов, после лечения - 13,80%, ПВИ до лечения определяли у 22,20%, после - 4,16%. В группе пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, где проводили стандартную терапию, ГВИ до лечения определяли у 78,26% пациентов, после лечения - 76,81%; ПВИ до лечения определяли у 21,73%, после - 21,73%. Таким образом, до лечения пациенты с ХВЗР, получавшие специфическую терапию, отличались от пациентов без ХВЗР по частоте встречаемости ВИ, после лечения в группе, получавшей специфическую терапию, эти отличия стали недостоверны. В группе больных с ХВЗР и ВИ, получавших стандартную терапию, сохранялась достоверность различий. После лечения частота встречаемости ГВИ и ПВИ достоверно различалась в группах, получавших специфическую или стандартную терапию (p<0,05). Лечение привело к достоверному уменьшению частоты встречаемости обоих видов ВИ у пациентов, получавших специфическую терапию. До и после лечения частота встречаемости ВИ в группе, получавшей стандартную терапию, достоверно не отличается (p<0,05). Анализ динамики цитологической картины. Специфические изменения были характерны только для пациентов с ХВЗР и ВИ, у пациентов без вирусов они не были выявлены. Встречаемость неспецифических изменений была достоверно выше у пациентов с ХВЗР и ВИ (100%), чем у пациентов без ХВЗР (25%); p<0,05. Частота встречаемости специфических изменений после лечения была достоверно выше у пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, получавших стандартное лечение (65,2%), чем у пациентов, получавших специфическое лечение (13,8%); p<0,05. Частота встречаемости неспецифических изменений после лечения в группе пациентов с ХВЗР и ВИ, получавших специфическое лечение, уменьшилась (18,05%) и перестала отличаться от пациентов контрольной группы (10%); p<0,05. У пациентов с ХВЗР и ВИ, получавших стандартное лечение (69,56%), и пациентов без ВИ (45%), также получавших стандартное лечение, частота встречаемости неспецифических изменений снизилась, но сохранялась на более высоком уровне, чем у лиц контрольной группы. Отдаленные результаты (через 6 мес от начала лечения) Анализ частоты рецидивов ХВЗР у пациентов с ВИ и без них после проведения специфической и стандартной терапии. При анализе частоты рецидивов ХВЗР в течение 6 мес наблюдения установлено, что в группе у пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae после специфической терапии отсутствовали рецидивы у 81,94% пациентов, что достоверно превышает число пациентов с отсутствием рецидивов в группе с ХВЗР и ВИ семейств Her-pesviridae и Papillomaviridae после курса стандартной терапии - 55,07%; p<0,05. У пациентов с ХВЗР с отрицательными результатами диагностики методом ПЦР-РВ после проведения стандартной терапии отсутствие рецидивов наблюдалось у 81,82% пациентов, что достоверно превышает аналогичный показатель в группе с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae после курса стандартной терапии - 55,07%; p<0,05. Заключение Применяя жесткие критерии отбора на основании объективных данных (комплексное обследование, включающее микробиологическое исследование, диагностику методом ПЦР-РВ, цитологическое исследование), мы выделили пул больных с жалобами и фарингоскопической картиной, напоминающей таковые при классических формах ХТ и ХФ, у которых основным этиологическим фактором, вызывающим воспаление, являлась хроническая ВИ. Это подтверждается высокой частотой встречаемости вирусов семейств Herpesviridae и Papillomaviridae в соскобах со слизистой оболочки ротоглотки и выявлением специфического вирусного поражения эпителиальных клеток, а также высокой эффективностью специфической противовирусной терапии и отрицательными результатами бактериологического исследования. Субъективность признаков, характеризующих клиническую картину, невысокая специфичность жалоб и данных фарингоскопии могут позволить объединить эти заболевания на основе ведущего этиологического фактора (хронической ВИ) и расценивать заболевания как вирусный тонзиллофарингит. На основании полученных результатов исследования разработан лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae, который заключается в следующем: у пациентов с ХВЗР, плохо поддающимся стандартным схемам лечения, ангинами в анамнезе не чаще 1 раза в 3 года, нормальными показателями ревмопроб можно заподозрить поражение ротоглотки ГВИ и ПВИ. При наличии таких факторов необходимо определять ДНК ВИ семейств Herpesviri-dae и Papillomaviridae в соскобах со слизистой оболочки ротоглотки. В случае обнаружения ДНК ВИ целесообразно проводить специфическую противовирусную и иммуно-модулирующую терапию. Алгоритм ведения пациентов с ХВЗР и ВИ семейств Herpesviridae и Papillomaviridae представлен на рис. 2.

About the authors

A. I Kryukov

L.I.Sverzhevskiy Scientific Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., d. 18a, str. 2

A. B Turovskiy

L.I.Sverzhevskiy Scientific Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

Email: an_tur@mail.ru
117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., d. 18a, str. 2

I. G Kolbanova

L.I.Sverzhevskiy Scientific Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., d. 18a, str. 2

Yu. S Kudryavtseva

L.I.Sverzhevskiy Scientific Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., d. 18a, str. 2

I. A Popova

L.I.Sverzhevskiy Scientific Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., d. 18a, str. 2

References

Supplementary files