Autoimmune thyrotoxicosis syndrome (clinical case and literature review)

Full Text

Иреотоксикоз - клинический синдром, обусловленный негативным влиянием стойкого избытка тиреоидных гормонов на организм. Основной причиной тиреотоксикоза (80-85% случаев) среди лиц молодого и среднего возраста является болезнь Грейвса (БГ). Это аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител (АТ) к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), которые стимулируют синтез гормонов щитовидной железы (ЩЖ) и развитие синдрома тиреотоксикоза. Женщины заболевают в 10-20 раз чаще [1]. Помимо клинической картины тиреотоксикоза характерными симптомами БГ являются: лабораторное подтверждение тиреотоксикоза (подавленный ТТГ, высокие уровни свободных тироксина - Т4 и/или трийодтиронина - Т3), высокий уровень АТ к рТТГ и классических АТ к ткани ЩЖ (АТ к тиреопероксидазе - ТПО, АТ к тиреоглобулину - ТГ), как правило, диффузное увеличение ЩЖ, диффузное усиление захвата радиофармпрепарата по данным сцинтиграфии ЩЖ, наличие экстратиреоидных аутоиммунных заболеваний (эндокринная офтальмопатия - ЭОП, претибиальная микседема, акропатия) [1-3]. В России в качестве первого метода лечения БГ наиболее часто используют терапию тиреостатическими препаратами, при этом опыт отечественной эндокринологии и данные зарубежных авторов показывают, что примерно в 70% случаев лечение БГ должно быть радикальным (оперативное лечение или радиоактивный йод) [1, 2]. Так, в США порядка 60% эндокринологов выбирают радиойодтерапию для лечения пациентов с впервые выявленным тиреотоксикозом [4]. Консервативная терапия приводит к стойкой ремиссии заболевания лишь у 30-40% пациентов. Высокий титр АТ к рТТГ и большой объем ЩЖ на момент окончания приема тиреостатических препаратов являются неблагоприятными прогностическими факторами в плане развития рецидива, обычно в течение первых 2 лет [1, 5, 6]. Причиной тиреотоксикоза может быть и другое распространенное заболевание ЩЖ - хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ). Заболевание также в 4-5 раз чаще поражает женщин, чем мужчин. Существует два механизма развития тиреотоксикоза при ХАИТ: деструктивный и связанный с транзиторной выработкой АТ к рТТГ. Как правило, тиреотоксикоз при ХАИТ не выходит за рамки субклинического - сниженный уровень ТТГ на фоне нормальных цифр свободных Т4 и/или Т3 - и не имеет развернутой клинической картины [1]. На основании сказанного можно предположить, что дифференциальная диагностика БГ и ХАИТ не должна вызывать сложностей. Однако в некоторых случаях постановка диагноза может быть затруднительна. Ниже представлен случай клинического наблюдения пациентки, обратившейся в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с клинической картиной тиреотоксикоза, описано ее лечение на протяжении 1,5 года, прослежена динамика заболевания. Клинический случай Пациентка Н., 34 года, считает себя больной с ноября 2013 г., когда впервые появились слабость, потливость, тремор рук, сердцебиение до 100 уд/мин, повышение артериального давления до 145/90 мм рт. ст., произошло снижение массы тела на 5 кг, без изменения образа жизни и питания. При обследовании по месту жительства в январе 2014 г. показатели в общем анализе крови и мочи, биохимическом анализе крови, коагулограмме были в пределах нормы; в гормональном анализе крови - ТТГ<0,002 мМЕ/л (0,25-3,5), свободный Т4 - 44,1 пмоль/л (9,0-20,0), свободный Т3 - 18,2 пмоль/л (2,5-5,5), АТ к ТПО - 95,0 МЕ/мл (1,6-19), АТ к рТТГ - 20,2 МЕ/мл (<1,0), витамин 25(ОН)D - 8,0 нг/мл (>30,0 нг/мл); на электрокардиограмме - ритм синусовый, частота сердечных сокращений - 102 уд/мин. При осмотре и обследовании в стационаре: общее состояние удовлетворительное, кожные покровы физиологической окраски, рост - 164 см, масса тела - 61 кг, индекс массы тела - 22,7 кг/м2, артериальное давление - 137/90 мм рт. ст., пульс - 92 уд/мин. Клинических данных, подтверждающих наличие ЭОП, не получено. Наследственность по аутоиммунным заболеваниям ЩЖ (АЗЩЖ) не отягощена, случаев других аутоиммунных патологий в семье нет. По результатам ультразвукового исследования (УЗИ) ЩЖ: объем 26,5 мл, структура неоднородная, эхогенность снижена, васкуляризация усилена. На основании результатов обследования поставлен диагноз: основное заболевание - БГ, тиреотоксикоз средней степени тяжести в фазе декомпенсации; сопутствующее заболевание - дефицит витамина D. Учитывая небольшой объем ЩЖ, пациентке было предложено лечение радиоактивным йодом. Однако пациентка отказалась от радикального лечения в пользу консервативной терапии. Были назначены тиамазол (30 мг/сут) и бисопролол (2,5-5 мг/сут). Кроме того, учитывая выраженный дефицит витамина D, рекомендован прием холекальциферола по 7000 МЕ в день [7]. На фоне лечения самочувствие пациентки улучшилось, частота пульса и артериальное давление пришли в норму. При динамическом контроле общего и биохимического анализов крови показатели оставались в пределах референсных значений. В дальнейшем с февраля 2014 г. доза тиамазола постепенно снижалась, и с марта назначена терапия по схеме «блокируй и замещай»: тиамазол 15 мг/сут, L-тироксин 25 мкг/сут; в апреле доза тиамазола уменьшена до 10, затем до 5 мг/сут. Прием препаратов продолжался до февраля 2015 г. На протяжении всего времени лечения пациентка регулярно контролировала концентрации ТТГ, свободных Т4 и Т3 в крови. Результаты представлены на рис. 1. Данные многих авторов свидетельствуют о том, что у пациентов с АЗЩЖ часто выявляется дефицит витамина D, не исключено, что этот феномен лежит в основе ряда патогенетических механизмов развития АЗЩЖ, о чем будет сказано ниже. Наблюдаемая нами пациентка регулярно контролировала уровень витамина 25(ОН)D в крови (рис. 2). Учитывая недостаточный прирост уровня 25(ОН)D в крови за 8 нед приема корректирующей дозы холекальциферола (с 8,0 до 17,7 нг/мл), пациентка продолжила принимать 7000 МЕ/сут препарата до мая 2014 г. с последующим переходом на 1000 МЕ/сут [7]. В феврале 2015 г. по данным анализа крови: ТТГ - 2,8 мМЕ/л (0,25-3,5), свободный Т4 - 13,7 пмоль/л (9,0-20,0), свободный Т3 - 4,2 пмоль/л (2,5-5,5), АТ к ТПО - 187,0 МЕ/мл (1,6-19), АТ к рТТГ<1,0 МЕ/мл (<1,0), 25(ОН)D - 52,0 нг/мл. При повторном УЗИ ЩЖ (у того же специалиста): объем 21,7 мл, структура неоднородная, эхогенность снижена, васкуляризация усилена. Учитывая лабораторно и клинически подтвержденную стойкую компенсацию тиреотоксикоза, длительность терапии, нормальные показатели тиреоидных гормонов и АТ к рТТГ в крови, терапия, проводимая по схеме «блокируй и замещай», была отменена. В мае 2015 г. при повторном осмотре состояние пациентки было удовлетворительным, жалобы отсутствовали. В анализе крови: ТТГ - 1,8 мМЕ/л (0,25-3,5), свободный Т4 - 14,5 пмоль/л (9,0-20,0), свободный Т3 - 4,4 пмоль/л (2,5-5,5), АТ к рТТГ<1,0 МЕ/мл (<1,0), 25(ОН)D - 49,0 нг/мл. Пациентка продолжает регулярно контролировать уровни ТТГ, тиреоидных гормонов и АТ к рТТГ в крови, показатели остаются в норме. По данным УЗИ ЩЖ сохраняются признаки аутоиммунного заболевания, объем ЩЖ постепенно уменьшается - в ноябре 2017 г. составил 16,8 мл. Обсуждение Особенностью данного клинического наблюдения является полная нормализация уровня АТ к рТТГ в крови у пациентки с тиреотоксикозом на фоне роста АТ к ТПО. В связи с этим возникают трудности в постановке диагноза. Возможно, изначально имели место два АЗЩЖ - БГ и ХАИТ, и причиной тиреотоксикоза была БГ. За время тиреостатической терапии по каким-то причинам произошло прекращение выработки АТ к рТТГ, вследствие чего тиреотоксикоз купировался. Или у пациентки был и остается ХАИТ с транзиторной выработкой АТ к рТТГ в начале заболевания. Наличие АТ к ТПО менее специфично, чем АТ к рТТГ. По данным Е.Fröhlich и соавт., АТ к рТТГ выявляют в 90% случаев у пациентов с БГ и у лишь у 10% - с ХАИТ, в то время как АТ к ТПО встречаются более чем у 80% лиц с ХАИТ и БГ [6]. Кроме того, нельзя исключить и тиреотоксикоз в результате деструкции ткани ЩЖ. Обычно в подобных ситуациях наблюдается субклинический тиреотоксикоз без развернутой картины, однако у нашей пациентки отмечались выраженные симптомы. Несмотря на многочисленные исследования, точный механизм развития АЗЩЖ до конца не ясен. Снижение иммунной толерантности является фактором, способствующим развитию ХАИТ и БГ, при этом характер запускаемой аутоиммунной реакции различный у двух заболеваний. Предполагают, что в основе патогенеза ХАИТ лежат снижение функции регуляторных Т-клеток, повышенная активность фолликулярных Т-хелперов (CD4), изменение профиля образующихся в тироцитах микроРНК и разрушение тироцитов с выделением фрагментов ДНК [8]. Двухцепочечная ДНК, высвобождаемая из ядер поврежденных тироцитов, может переходить в соседние клетки или поглощаться Т-хелперами, что индуцирует высвобождение провоспалительных цитокинов (интерлейкин -ИЛ-12, фактор некроза опухоли a, ИЛ-1b, ИЛ-2 и CD40L) и активацию В-клеток. АТ, секретируемые В-клетками, осаждаются на базальной мембране фолликула ЩЖ, активируют систему комплемента и тем самым индуцируют апоптоз и некроз тироцитов. Кроме того, CD4 Т-клетки рекрутируют цитотоксические Т-клетки (CD8), которые вызывают гибель тироцитов [9]. Выделяют несколько вариантов ХАИТ: фиброзный, фиброзный атрофический (болезнь Орда), а также иммуноглобулин (Ig)G4-тиреоидит [10]. Тиреоидит Риделя в настоящее время считают одним из признаков системного фибросклероза, а не самостоятельным заболеванием ЩЖ. И наоборот, тиреоидит, связанный с IgG4, признан новой разновидностью АЗЩЖ. IgG4-тиреоидит характеризуется более частым развитием у мужчин, наличием субклинического гипотиреоза и более высокими уровнями АТ к ЩЖ по сравнению с остальными тиреоидитами [11]. Атрофическая форма чаще встречается при ХАИТ с увеличением ЩЖ. Хотя обе формы приводят к гипотиреозу, они отличаются типами участвующих аутоантител и иммунного ответа (гуморальный и клеточный). При тиреоидите Орда преобладают ингибирующие АТ к ЩЖ. Эти АТ блокируют образование циклического аденозинмонофосфата, а также синтез ДНК, индуцированный ТТГ, и поглощение йодида [12]. В отличие от ХАИТ, основную роль в патогенезе БГ, как предполагают, играют Т-хелперы и В-лимфоциты. CD4 Т-клетки вырабатывают цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13) и активируют В-лимфоциты, расположенные в ЩЖ, которые начинают продуцировать АТ к рТТГ. Происходят пролиферация тироцитов, ускорение метаболизма ЩЖ, повышение активности ТПО, усиленный захват йодида из плазмы и уменьшение удержания йодида в ЩЖ [13]. После удаления ЩЖ выработка АТ прекращается (рис. 3). Кроме того, существуют смешанные механизмы развития как у БГ, так и у ХАИТ, и, хотя заболевания имеют разные фенотипы, БГ и ХАИТ могут сосуществовать в одной и той же ЩЖ, а у ряда пациентов наблюдается переход от одного заболевания к другому [14]. Этиология АЗЩЖ до конца неизвестна. Причины, способствующие развитию АЗЩЖ, подразделяют на экзогенные и эндогенные. Кроме того, выделяют факторы, оказывающие противоположные эффекты на развитие БГ и ХАИТ или имеющие протективный эффект в отношении АЗЩЖ. Умеренное потребление алкоголя, например, снижает вероятность заболевания БГ и ХАИТ; лица, полностью отказавшиеся от алкоголя, имеют в 2,7 раза выше риск заболеть АЗЩЖ. Механизмы защитного эффекта не ясны [15]. Курение, по данным A.Ueno и соавт., снижает риск развития ХАИТ путем подавления выработки АТ к ТПО и ТГ, в то же время способствуя развитию БГ. Возможным механизмом является изменение фенотипа дендритных клеток, которые участвуют в активации и дифференцировке Т-лимфоцитов [16]. Стресс, наоборот, является провоцирующим фактором развития БГ, но не ХАИТ [15]. Основными экзогенными причинами возникновения АЗЩЖ являются инфекции, воздействие определенных веществ и радиоактивного излучения; среди эндогенных причин определяющее значение имеют пол и генетические особенности. Экзогенные факторы Йод необходим для нормального функционирования ЩЖ, однако хронический избыток йода (1000 мкг и более в день) увеличивает иммуногенность ТГ. Йод может поступать в организм в виде молекулярного йода (I2), йодида натрия и калия (NaI и KI), йодата натрия (NaIO3); кроме того, он входит в состав липидов и белков, содержащих йодидные фрагменты (йодтирозин, йодолактон). В состав йодсодержащих препаратов входит либо йодид, либо смесь I2 и йодида. Продукты, такие как рыба и морские водоросли, содержат в основном I2 в количестве от 1,6 мкг/г до 2,9 мг/г. В человеческом организме в среднем присутствует 25-50 мг йода, 50-70% которого хранится в экстратиреоидных тканях, преимущественно в слюнных железах и желудочно-кишечном тракте. В крови I2 транспортируется как йодид и может входить в клетки, которые экспрессируют натрий-йодный симпортер. Только определенные клетки, например клетки рака молочной железы (РМЖ), могут принимать I2 за счет облегченной диффузии. I2 и йодид отличаются между собой антиоксидантными свойствами; I2 обладает в 10 раз большим антиоксидантным потенциалом, чем аскорбиновая кислота и в 50 раз больше, чем йодид. Несмотря на их различные физиологические эффекты, повышенные концентрации всех форм йода могут индуцировать или усугублять образование АТ к ЩЖ. Кроме того, избыточное потребление I2 также может вызывать оксидативный стресс благодаря усиленной активации ТПО [6]. Как результат - повреждение мембраны и высвобождение внутриклеточных антигенов, что может привести к экспрессии молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) тироцитами и запустить воспаление. Другие эффекты включают увеличение созревания дендритных клеток, числа Т-клеток, продуцирования АТ В-клетками и повышение секреции цитокинов [17]. Все это способствует развитию АЗЩЖ. Инфекционные агенты, в первую очередь вирусы, такие как гепатиты C (HCV) и E, парвовирус, краснуха, герпес 1-го типа, Эпштейна-Барр, могут быть вовлечены в патогенез АЗЩЖ. Выделение ИЛ-8 клетками ЩЖ, инфицированными HCV, было продемонстрировано в культуре клеток [18]. Энтеровирусы идентифицированы в тканях ЩЖ. Предполагается, что перекрестные реакции АТ к Yersinia enterocolitica с рТТГ индуцируют симптомы БГ [19]. Этот эффект объясняют молекулярной мимикрией, в основе которой лежит активация аутореактивных T- и B-клеток перекрестно реагирующими эпитопами инфекционного возбудителя [20]. Энтеропатия (синдром негерметичной кишки) с повышенной кишечной проницаемостью и инфильтрацией интраэпителиальными лимфоцитами, предположительно, увеличивает риск развития АЗЩЖ [21]. Хотя контакт с патогенными и комменсальными вирусами и бактериями может спровоцировать проявление БГ и ХАИТ, отсутствие инфекций (называемое «гипотеза гигиены») также увеличивает риск развития аллергических и аутоиммунных заболеваний [22]. Эпидемиологические исследования показали, что у людей, подвергшихся воздействию токсинов, таких как полиароматические углеводороды, повышаются уровни циркулирующих АТ к ТПО и ТГ. Кроме того, лекарственные препараты, например лития, провоцируют развитие АЗЩЖ (амиодарон-, литий-, интерферон-a-, цитокининдуцированные тиреоидиты). Радиация (применяемая для лечебных целей или в результате техногенных катастроф) может вызвать повреждение тироцитов и стимулировать развитие АЗЩЖ путем выделения антигенов ЩЖ (радиационно-индуцированный тиреоидит) [6]. Эндогенные факторы Генетическая предрасположенность обусловливает до 79% случаев развития БГ; наличие антитиреоидных АТ выявлено у 73% близнецов. Считается, что антигены II комплекса гистосовместимости (HLA II) могут содержать до 20% генетических факторов риска. Полиморфизм в HLA II DR3 предрасполагает к БГ, тогда как для ХАИТ были зарегистрированы различные аллели HLA, такие как DR3, DR5, DQ7, DQB1, DQw7 и др. [23]. Не менее важный эндогенный фактор - половая принадлежность. Частота встречаемости любых аутоиммунных заболеваний у женщин значительно выше, чем у мужчин, и АЗЩЖ - один из характерных примеров. Лежащие в основе механизмы до конца не изучены. Женщины имеют такое же количество лимфоцитов, что и мужчины, при этом уровень вырабатываемых В-клетками АТ гораздо выше. Кроме того, у женщин гуморальный и клеточный иммунные ответы выражены сильнее, более высокие уровни CD4 Т-клеток после иммунизации и более низкая восприимчивость к различным бактериальным инфекциям [24]. Одной из причин наблюдаемых различий может быть иммуномодулирующее действие эстрогенов. Известно, что лимфоциты имеют рецепторы к эстрогенам, тестостерону и прогестерону. Эстрогены снижают соотношение CD4/CD8 Т-клеток и цитотоксичность натуральных киллеров (НК-клетки), активируют и увеличивают выживаемость В-клеток, секрецию IgМ и IgG. Прогестерон оказывает противовоспалительное действие за счет ингибирования макрофагов, производства оксида азота и образования интерферона-g НК-клетками [25]. Кроме того, более высокая распространенность аутоиммунных заболеваний у пациенток со структурными дефектами Х-хромосомы и кариотипом ХО предполагает решающую роль Х-хромосомы в аутоиммунных реакциях. У женщин одна из двух Х-хромосом инактивирована в каждой клетке; как правило, в соотношении 50:50 для отцовской и материнской. Однако у некоторых женщин наблюдается искаженная инактивация, которая может привести к недостаточно высоким уровням специфических антигенов, чтобы вызвать аутотолерантность. Нарушение инактивации Х-хромосомы было обнаружено у женщин с БГ и ХАИТ [26]. Потеря участков Y-хромосомы, вероятно, несет те же последствия, что и Х-хромосомы. Структурные нарушения в Y-хромосоме выявлены у пациентов с БГ и ХАИТ и сопровождаются снижением уровня тестостерона. Несколько генов Y-хромосомы являются гомологами Х-хромосомы с соответствующими иммунными функциями, поэтому их потеря может приводить к срыву иммунотолерантности [6]. Изменения иммунного фона при беременности - еще один фактор, предрасполагающий к развитию аутоиммунных заболеваний. Известно, что у пациенток с АЗЩЖ при беременности происходят увеличение количества регуляторных Т-клеток и снижение уровня АТ против ЩЖ. Это снижение обычно является кратковременным; повышение наблюдается уже через 6 нед после родов [27]. В послеродовом периоде возрастает риск возникновения БГ, а послеродовой тиреоидит (ПРТ) у ряда пациенток переходит в АЗЩЖ [28]. Одной из предполагаемых причин провоцирующего влияния беременности на развитие аутоиммунных заболеваний может быть эмбриональный микрохимеризм - явление, когда клетки плода передаются матери. Фетальные клетки были обнаружены, в частности, у пациентов с АЗЩЖ [29]. Чем больше сходство эмбриональных клеток с материнскими, тем более вероятно, что они могут опосредовать такие реакции. Результаты недавних исследований позволяют также предполагать наличие взаимосвязи между уровнем витамина 25(ОН)D в крови и аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, сахарный диабет типа 1 (СД 1) и, возможно, АЗЩЖ [5]. Метаанализ 20 исследований случай-контроль, проведенный J.Wang и соавт., показал, что у пациентов с АЗЩЖ дефицит витамина 25(ОН)D встречается чаще, чем у лиц без патологии ЩЖ [30]. Согласно D.Kim, у лиц с недостаточностью витамина D частота встречаемости ХАИТ и БГ значимо выше. В ходе исследования у 776 пациентов были определены уровни витамина 25(ОН) D, ТТГ, свободных Т4 и Т3, АТ к ТПО, АТ к рТТГ в крови, проведено УЗИ ЩЖ. Сниженным считали показатель 25(ОН)D<75 нмоль/л. Было выявлено, что у 369 пациентов с АЗЩЖ уровень 25(ОН)D был значимо ниже, чем у 407 лиц без АЗЩЖ. У пациентов с ХАИТ показатель 25(ОН)D<75 нмоль/л встречался значимо чаще, чем при БГ или у лиц без АЗЩЖ (48,9% против 41,9%, 37,1% соответственно, р=0,017). Кроме того, средний уровень витамина D в крови у лиц с манифестным гипотиреозом был значимо ниже, чем в группах пациентов с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом (80,1±47,7 против 99,34±61,2 и 110,3±69,9 соответственно, р=0,009). Показатель 25(ОН)D также значимо отрицательно коррелировал с уровнями ТТГ (r=-0,127, p=0,013) [31]. J.Ma и соавт. в своей работе изучали связь между уровнями витамина 25(ОН)D в крови и тремя типами АЗЩЖ: БГ, ХАИТ и ПРТ. Было выявлено, что у пациентов с БГ, ХАИТ и ПРТ уровни витамина 25(ОН)D в крови были значимо ниже, чем в группе контроля. Взаимосвязи между показателем витамина D и уровнями АТ к ТПО, АТ к рТТГ и ТТГ не отмечено. Увеличение уровня витамина 25(ОН)D на 5 нмоль/л сопровождалось 1,55-, 1,62- и 1,51-кратным снижением риска развития БГ, ХАИТ и ПРТ соответственно [32]. J.Yasmeh и соавт., напротив, не выявили взаимосвязи между уровнем 25(ОН)D в крови и распространенностью ХАИТ. При сравнении показателей у лиц с ХАИТ и контрольной группой значимых различий не отмечено [33]. V.Kirsten и соавт. исследовали влияние приема препаратов витамина D на уровень АТ к ТПО, ТТГ и свободного Т4 у лиц с АЗЩЖ. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я получала 1000 МЕ витамина 25(ОН)D, 2-я - 400 МЕ и 3-я - плацебо в течение 16 нед. Не было отмечено значимой динамики в уровнях АТ к ТПО, ТТГ и свободного Т4 в зависимости от терапии [34]. Y.Hwa и соавт. изучали частоту рецидивов тиреотоксикоза у 143 пациентов с БГ после отмены приема тиреостатической терапии в зависимости от уровня витамина 25(ОН)D. У 95 (66,4%) пациентов, у которых рецидив развился в течение первого года отмены приема препаратов, уровень 25(ОН)D был значимо ниже, чем в группе лиц с длительной ремиссией БГ (14,5 ± 2,9 нг/мл против 18,2 ± 5,1 нг/мл; р < 0,005) [5]. T.Yasuda и соавт. получили аналогичные результаты [35]. На основании сказанного можно предположить, что одной из причин нормализации уровня АТ к рТТГ и восстановления эутиреоза у нашей пациентки, вероятно, является купирование дефицита витамина 25(ОН)D. Антитиреоидные антитела и экстратиреоидные заболевания Антитиреоидные АТ не являются строго специфичными для АЗЩЖ, в ряде случаев они обнаруживаются при других аутоиммунных заболеваниях. АТ к ТПО были выявлены у 37% пациентов с ревматоидным артритом и у 7-40% - с СД 1; для АТ к ТГ эти цифры составляют 22,9 и 15-30% соответственно [6]. АТ к ТПО имеют 15-27,3% пациентов с бронхиальной астмой [36]. АТ к рТТГ, напротив, редко обнаруживают при экстратиреоидных аутоиммунных заболеваниях. A.Unnikrishnan и соавт. сообщили о наличии АТ к рТТГ у 18% пациентов с СД 1 [6]. Экстратиреоидные АТ при АЗЩЖ выявляют относительно редко - в 10-15% случаях, хотя у ряда лиц отмечают и другие аутоиммунные заболевания, такие как витилиго [37]. Роль антитиреоидных АТ в развитии экстратиреоидной патологии наиболее хорошо изучена и доказана для АТ к рТТГ; сюда включают ЭОП, претибиальную микседему (дермопатию Грейвса) и акропатию. ЭОП поражает около 25% пациентов с БГ и приводит к дисфункции экстраокулярных мышц и компрессии зрительного нерва. В основе патогенеза лежат взаимодействие и взаимная стимуляция посредством выработки цитокинов аутореактивных Т-клеток и фибробластов, находящихся между глазными мышцами. Оба типа клеток экспрессируют рецепторы к ТТГ и инсулиноподобному ростовому фактору 1, которые образуют функциональный комплекс на орбитальных фибробластах. Активированные фибробласты либо дифференцируются в миофибробласты и адипоциты, либо вырабатывают гиалуроновую кислоту и простагландин E2. Основные цитокины, секретируемые Т-клетками, включают ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, лейкорегулин и инсулиноподобный ростовой фактор 1, тогда как орбитальные фибробласты высвобождают ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12 и фактор некроза опухоли a [38]. Воспаление и повышение содержания гиалуроновой кислоты вызывают отек и, как следствие, экзофтальм. Уровень АТ к рТТГ коррелирует с тяжестью ЭОП и является прогнозируемым фактором для дальнейшего развития заболевания. Взаимосвязи между степенью тяжести ЭОП и уровнями гормонов, напротив, не выявлено [39]. Претибиальная микседема встречается у 15% пациентов, как правило, с высоким уровнем АТ к рТТГ [40]. Основной локализацией является претибиальная область. АТ к рТТГ воздействуют на фибробласты кожи и вызывают повышенную выработку муцина, что вместе с механическими факторами и венозным застоем вызывает отек. Травма может привести к дополнительной активации Т-лимфоцитов и фибробластов и продуцированию глюкозаминогликанов, что также усиливает выраженность отека. При акропатии обычно отмечают отек пальцев и стоп и периостальную реакцию костей [41]. Участие АТ к ТПО предполагается в различных сопутствующих АЗЩЖ заболеваниях, однако патогенез до конца не изучен. Энцефалопатию, которую наблюдают у некоторых пациентов с ХАИТ (энцефалопатия Хашимото), с дезориентацией, ажитацией, судорогами, когнитивным торможением и психическими симптомами, считают иммуноопосредованным расстройством [42]. В основе, как предполагают, лежит аутоиммунный васкулит, что приводит к нарушению мозговой микроциркуляции. Характерной особенностью является наличие АТ к ТПО, однако их роль в патогенезе признается не всеми авторами. Было показано, что АТ к ТПО способны связываться с мозжечковыми астроцитами, но играет ли это роль в развитии энцефалопатии Хашимото, не ясно [43]. Кроме того, ХАИТ может сопровождаться дисфункцией вестибулярной системы, однако механизм ее также не определен [44]. АТ к ТГ часто выявляют вместе с АТ к ТПО, но их экстратиреоидные эффекты до сих пор не изучены. Вероятно, существует взаимосвязь между наличием антитиреоидных АТ и нарушением фертильности у женщин. Предполагается, что АТ к ТПО могут участвовать в микроциркуляторных нарушениях при беременности, таких как гипертония, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, послеродовое кровотечение и послеродовой тиреоидит [45]. Для женщин с высоким титром АТ к ТПО характерно нарушение ответа ЩЖ на хорионический гонадотропин человека, и это может быть причиной выкидышей и преждевременных родов [46]. Поскольку антитиреоидные АТ могут преодолевать плацентарный барьер, они способны индуцировать гипотиреоз у новорожденных. Интересны результаты исследования, проведенного G.Wang и соавт. Согласно полученным данным, наличие АТ к ТПО у пожилых женщин сопровождается меньшим снижением минеральной плотности костной ткани по сравнению с серонегативным контролем. Авторы выдвинули концепцию «полезного аутоиммунитета», которая предполагает, что естественные аутоантитела играют определенную роль в стимуляции функции В-клеток [47]. Хотя эта идея и привлекательна, антитиреоидные АТ вряд ли оказывают подобное влияние, поскольку они не взаимодействуют с какими-либо провоспалительными цитокинами. АЗЩЖ и рак Согласно последним исследованиям, вероятно, существует взаимосвязь между АЗЩЖ и раком различных локализаций. Сочетание высоких уровней ТТГ, АТ к ТПО и ТГ является фактором риска развития высокодифференцированного рака ЩЖ (РЩЖ) [48]. Согласно N.Prinzi и соавт., АЗЩЖ сопровождаются повышенным риском развития РМЖ, рака толстой кишки, матки, почек, яичников, меланомы, гематологических злокачественных заболеваний [49]. Однако наличие связи между АЗЩЖ и РМЖ признают не все авторы. N.Sarlis и соавт. проанализировали 13 работ, посвященных данной проблеме, и только в 6 корреляция была положительной [50]. Основным недостатком исследований, в которых изучается взаимосвязь АЗЩЖ и РМЖ, является включение пациенток с уже имеющимся РМЖ, когда нельзя исключить влияние онкологического процесса на физиологию ЩЖ. Наиболее информативны проспективные исследования, в которых анализируются параметры ЩЖ и заболеваемость РМЖ. Согласно полученным данным, высокие уровни свободного Т4 и общего Т3 положительно коррелировали с заболеваемостью РМЖ. В отношении уровня свободного Т3 результаты неоднозначны, возможно, из-за его короткого периода полувыведения [51, 52]. Патогенез взаимосвязи между АЗЩЖ и РМЖ до конца не изучен. Известно, что в молочных железах присутствуют рецепторы к гормонам ЩЖ, которые, в свою очередь, могут активировать рецепторы эстрогенов и таким образом повышать риск развития рака [49]. Согласно L.Amiri-Kordestani и соавт., РМЖ у пациенток с БГ встречается в 1,54 раза чаще [53]. По данным N.Ditsch и соавт., уровни АТ к рТТГ выше у пациенток с РМЖ, чем у женщин с доброкачественными опухолями или здоровым контролем [54]. Однако роль самих АТ к рТТГ в развитии РМЖ не ясна, поскольку ткань молочной железы не имеет рецепторов к ТТГ. Предположительно, воспаление, инициируемое антитиреоидными АТ, играет роль в развитии опухоли. Тот факт, что рак толстой кишки чаще встречается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, подтверждает наличие взаимосвязи между хроническим воспалением и опухолевой трансформацией [55]. Взаимосвязи между наличием антитиреоидных АТ и рецепторного статуса опухоли - эстроген- и прогестерон-позитивного не выявлено [56]. Данные о роли АТ к ТПО и ТГ в развитии РМЖ противоречивы. АТ к ТПО имеют 28% пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией, а 80% имеют гипертрофию ЩЖ [57]. Согласно I.Muller и соавт., у пациенток с АТ к ТПО и ТГ риск развития РМЖ значимо выше, чем у серонегативной группы [58]. Метаанализ 8 исследований показал, что для пациенток с РМЖ характерно наличие более высоких титров АТ к ТПО и ТГ, а также уровней T3 и T4, чем в контроле [59]. Однако P.Hardefeldt и соавт. подобной корреляции не обнаружили [60]. J.Kuijpens и соавт. также не отметили связи между высокими уровнями ТТГ и АТ к ТПО и риском развития РМЖ [61]. Участие АТ к ТПО в развитии РМЖ может быть обусловлено их способностью инициировать воспалительный процесс путем реагирования с лактопероксидазой и миелопероксидазой и ингибировать активность пероксидазы [62]. Другие авторы, напротив, сообщают о протективном действии АТ к ТПО при РМЖ. Было отмечено, что у пациенток с РМЖ, имеющих АТ к ТПО, более высокая выживаемость и более длительные безрецидивные интервалы. Примечательно, что защитное действие АТ к ТПО на РМЖ было ограничено женщинами с объемом ЩЖ в нормальном диапазоне от 10,7 до 17,5 мл [63]. Е.Fiore и соавт. также выявили благоприятный эффект наличия АТ к ТПО и АТ к ТГ на выживаемость у пациенток с поздними стадиями РМЖ [58]. Исследования с участием пациенток с недавно диагностированным РМЖ показали, что АТ к ТПО связаны с более низкой частотой метастазов как в лимфатические узлы, так и отдаленных [64, 65]. Возможно, это связано с иммунным ответом на опухолевую ткань. J.Jiskra и соавт., напротив, не отметили подобного эффекта [66]. В настоящее время нет точных данных о том, как антитиреоидные АТ могут препятствовать прогрессированию РМЖ. Несмотря на корреляции с более низкими показателями пролиферации и меньшим количеством пораженных подмышечных лимфатических узлов, до сих пор не показано, что АТ к ТПО взаимодействуют с рецепторами клеток РМЖ [65]. Предполагается, что они являются индикаторами более активной иммунной системы и это может ограничивать прогрессирование РМЖ. Данные о влиянии йода на развитие РМЖ противоречивы. Оксидативный стресс при йодировании белков может способствовать неопластической трансформации железистых клеток и приводить к развитию РМЖ. С другой стороны, I2 может оказывать и протективное действие: есть данные об образовании антипролиферативных липидов, йодолактонов. Потребление умеренно высоких концентраций I2 уменьшало фиброз молочной железы путем подавления натрий-йодного симпортера, ТПО и дейодиназы 1-го типа [67]. Молекула I2 вызывала апоптоз в клетках РМЖ человека и замедляла темпы деления раковых клеток у крыс [68]. Заключение Несмотря на большое число исследований, посвященных изучению АЗЩЖ, их этиология и патогенез в настоящее время до конца не определены. Согласно последним данным, дефицит витамина D, весьма распространенный в северных странах, вероятно, играет роль в развитии АЗЩЖ, однако необходимо дальнейшее изучение путей патогенеза. Роль антитиреоидных АТ в развитии экстратиреоидных заболеваний также весьма интересна и до конца не определена. Лишь механизм действия АТ к рТТГ относительно изучен и ограничен конкретными мишенями (глаза, кожа), тогда как эффекты других антитиреоидных АТ менее известны и специфичны. Крайне актуальна информация о возможном участии антитиреоидных АТ в развитии РМЖ. Переход тиреотоксикоза в гипотиреоз/эутиреоз или наоборот, наблюдаемый у некоторых пациентов, значительно усложняет тактику лечения, и механизм его не ясен. Таким образом, дальнейшие исследования, посвященные проблеме АЗЩЖ, крайне актуальны и необходимы. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ Алташина Марина Викторовна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Панфилова Елена Александровна - врач отд. терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Терехова Мария Александровна - студентка лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Трошина Екатерина Анатольевна - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. отд. терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». E-mail: troshina@inbox.ru Список исп. литературыСкрыть список

About the authors

M. V Altashina

National Medical Research Center of the Endocrinology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

E. A Panfilova

National Medical Research Center of the Endocrinology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

M. A Terekhova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia d. 8, str. 1*troshina@inbox.ru

E. A Troshina

National Medical Research Center of the Endocrinology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

References

Supplementary files