How the microbiome is influenced by the therapy of urological diseases: standard versus alternative approaches (article summary)

Full Text

Микробиом мочевыводящей системы у здоровых людей Использование секвенирования ампликонов гена 16S рДНК и расширенных современных методик культурального исследования мочи позволило установить, что моча у здоровых сексуально активных мужчин и женщин в обычных условиях нестерильна, что противоречит общепринятому мнению [1-3]. В исследовании М.Когана и соавт. [1] было продемонстрировано, что у мужчин и женщин в группе факультативных аэробных бактерий преобладают кластеры коагулазонегативного стафилококка и виды Corynebacterium sp., в группе неклостридиальных анаэробных бактерий у женщин преобладают кластеры бактерий видов Lactobacillus sp. и Peptococcus sp., а у мужчин - виды Eubacterium sp. Полученные данные о нормальных микробиальных сообществах в моче могут изменить стандартные подходы к диагностике и лечению инфекций и воспалительных заболеваний мочеполовых путей. Бессимптомная бактериурия является нормальным состоянием Учитывая, что у большинства людей бактерии присутствуют в мочевыводящих путях, бессимптомная бактериурия (ББУ) является очень частым явлением, которое необходимо четко дифференцировать от симптоматической инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Потенциальный ущерб, наносимый бактериями в мочевом пузыре, зависит не только от их вирулентности, но и от воспалительного ответа организма. При ББУ организм и патогены создают форму сосуществования, в которой вирулентность бактериальных штаммов и ответ организма понижены. Более того, колонизация специфичными штаммами Escherichia coli может даже защищать от симптоматических эпизодов ИМП. Так, в плацебо-контролируемом исследовании в мочевой пузырь пациентов, склонных к рецидивам ИМП, инстиллировали штамм E. coli 83972, изначально выделенный у пациента с ББУ. Исследование не только продемонстрировало, насколько эффективен этот вид лечения, но и позволило сделать вывод, что схожие штаммы E. coli также могут препятствовать инфицированию мочевыводящих путей вирулентными и устойчивыми к антибиотикам бактериями [4]. За или против лечения бессимптомной бактериурии антибиотиками? Для оценки целесообразности антибиотикотерапии при ББУ Т.Кай и соавт. [5, 6] сравнили два различных подхода к лечению женщин, склонных к рецидивирующим ИМП и демонстрирующих ББУ между эпизодами симптоматики. Пациентки были разделены на две группы: в группе A (n=257) пациентки с ББУ не получали лечение антибиотиками, а в группе B (n=293) антибиотикотерапия проводилась. В группе А наблюдалась значимо меньшая частота эпизодов симптоматики ИМП, чем в группе B. Более того, штаммы E. coli у пациентов группы В демонстрировали значимо более высокую степень резистентности к ряду антибиотиков, включая амоксициллин/клавулановую кислоту, триметоприм/сульфаметоксазол и ципрофлоксацин. Таким образом, авторы сделали вывод, что лечение ББУ антибиотиками может быть даже опасным [7]. Интересно, что, исследуя другую область урологии - мочекаменную болезнь, Р.Зинер и соавт. [8] установили роль бактерии Oxalobacter formigenes в предотвращении образования оксалатно-кальциевых мочевых камней. Данная бактерия колонизирует кишечный тракт и принимает участие в метаболизме оксалатов. Исследование выявило, что у пациентов с наличием O. formigenes в микробиоме желудочно-кишечного тракта частота рецидивов образования камней значительно ниже. Кроме того, было продемонстрировано, что отсутствие O. formigenes у пациентов, склонных к образованию камней в почках, вероятно обусловлено использованием антибиотиков. Полученные данные позволяют предположить, что антибиотикотерапия может увеличивать риск образования оксалатно-кальциевых камней. Использование антибиотиков при острых инфекциях мочевыводящих путей По данным эпидемиологических исследований, у каждой второй женщины в течение ее жизни возникает хотя бы один острый эпизод ИМП, а 30% страдают от рецидивирующего цистита. При этом подавляющее большинство возбудителей ИМП - уропатогенная E. coli из соседнего желудочно-кишечного тракта. Острый неосложненный цистит (ОНЦ) является наиболее частой причиной назначения антибиотиков в амбулаторной практике, а урология является одной из областей медицины с наивысшим уровнем амбулаторных назначений антибиотиков. Насколько распространена резистентность к антибиотикам? По мнению Всемирной организации здравоохранения, быстрый рост резистентности бактерий к антибиотикам является одной из трех крупнейших проблем здравоохранения в мире. В 2014 г. профессор Ф.Вагенленер и соавт. [9] провели в Германии исследование резистентности энтеробактерий (кишечной палочки, клебсиеллы, протея, энтеробактера) к антибиотикам. Было установлено, что до 10-25% E. coli устойчивы к III поколению цефалоспориновых антибиотиков, а 1-5% Klebsiella pneumoniae продемонстрировали резистентность даже к карбапенемам. Последнее особенно опасно, поскольку резистентные к карбапенему штаммы имеют тенденцию становиться супербактериями - приобретать устойчивость ко всем существующим антибиотикам. Авторы исследования сделали вывод, что резистентность к антибиотикам широко распространена у пациентов с ИМП; что у многих штаммов имеет место мультилекарственная резистентность и чем тяжелее инфекция, тем выше уровень резистентности. Причиной быстрого распространения лекарственной устойчивости у уропатогенов вероятнее всего является неправильное и зачастую неоправданное применение антибиотиков. С учетом вышесказанного правомерным становится вопрос о том, всем ли пациенткам с ОНЦ полезна терапия антибиотиками? Ведь частота спонтанного выздоровления у этих пациенток очень высокая, риск осложнений низкий, а вероятность развития бактериальной резистентности в результате антибиотикотерапии высокая. Противовоспалительная терапия вместо противомикробной Накопление знаний о взаимодействиях организм-патоген приводит к абсолютно новым терапевтическим подходам. Так, в случае неосложненной ИМП можно избежать применения антибиотиков широкого спектра действия и использовать противовоспалительные препараты. Таким образом, вместо борьбы с патогенами во многих случаях было бы более полезным воздействовать на воспалительную реакцию организма, сохраняя защитную нормальную бактериальную микрофлору. Эта концепция «толерантности организма» нацелена на развитие устойчивости организма к патогенам. В подтверждение правомерности данной теории I.Gágyor и соавт. провели сравнительное исследование эффективности ибупрофена и фосфомицина в лечении пациенток с ОНЦ [10]. Исследование продемонстрировало, что применение антибиотиков не является абсолютно необходимым. Если симптомы сохранялись или ухудшались, пациентки в группе ибупрофена также могли быть переведены на терапию антибиотиками. Тем не менее 2/3 женщин смогли достичь удовлетворительных результатов лечения противовоспалительной терапией, и лишь 1/3 потребовался антибиотик. На 7-й день у большинства пациенток симптомы не наблюдались. В группе фосфомицина, однако, симптомы исчезали быстрее. Многоцелевая фитотерапия Многоцелевая или мультитаргетная фитотерапия может стать значимым звеном в лечении неосложненной ИМП. В течение десятилетий в качестве поддерживающего лечения при острой и рецидивирующей ИМП использовался лекарственный препарат, содержащий комбинацию трех растений - золототысячника, любистока и розмарина (ЗЛР), демонстрирующих широкий спектр фармакологической активности. Препарат обладает не только противовоспалительным эффектом, но и антиадгезивными, спазмолитическими и антиноцицептивными свойствами. Таким образом, он уменьшает чувство жжения во время мочеиспускания, спазмы в проекции мочевого пузыря и препятствует адгезии бактерий к слизистой мочевого пузыря. Обнадеживающее пилотное исследование В открытом пилотном исследовании 125 женщин с ОНЦ получали лечение вышеописанным комбинированным фитопрепаратом ЗЛР в течение 7 дней [11]. В этом исследовании также был возможен переход на терапию антибиотиком, если симптомы сохранялись или усиливались. По данным исследователей, в ходе терапии фитопрепаратом ЗЛР тяжесть симптомов существенно снижалась. Специфичные для цистита симптомы, такие как дизурия, поллакиурия и неотложные позывы к мочеиспусканию, сохранялись лишь слабыми или полностью исчезали к 7-му дню лечения у 71% пациенток. В среднем фитотерапия у 74% пациенток снизила балл симптомов с 7,3 до 1,9 (рис. 1). Подавляющему большинству женщин (98%) терапия антибиотиками не понадобилась. Ни у кого из пациенток, успешно перенесших лечение, к 37-му дню не развился ранний рецидив заболевания. Лечение очень хорошо переносилось участницами исследования, нежелательных явлений зарегистрировано не было. В настоящее время проводится двойное слепое рандомизированное клиническое исследование III фазы, в котором у женщин с ОНЦ сравнивается эффективность растительного препарата ЗЛР с антибиотиком фосфомицином (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02639520). В исследование включены 659 пациенток. Публикация результатов этого исследования ожидается в ближайшее время. Терапия, сохраняющая микробиом Еще одним преимуществом терапии фитопрепаратом ЗЛР является незначительное сопутствующее негативное воздействие в сравнении с терапией антибиотиками. Многие побочные эффекты антибиотиков, например, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергии и вагинальные грибковые инфекции, обусловлены сдвигами в колонизации организма бактериями. Подробные знания об этом стали возможны только с использованием современных методов секвенирования ДНК, поскольку многие бактерии вообще невозможно обнаружить традиционными методами культивирования. В исследовании А.Гесснер и соавт. [12] проанализирован кишечный микробиом мышей, получавших либо однократную дозу фосфомицина, либо нитрофурантоин в течение 7 дней, либо воду без действующего вещества, либо две различных дозы фитопрепарата ЗЛР. Лечение фосфомицином или нитрофурантоином продемонстрировало массивный сдвиг в микробиоме, тогда как терапия описываемой фитокомбинацией существенно не повлияла на кишечную бактериальную микрофлору. В кале мышей, получавших лечение фитопрепаратом ЗЛР, было обнаружено альфа-разнообразие, показатель биоразнообразия бактерий, уровень которого соответствовал таковому у мышей, получавших только воду (рис. 2). Это наблюдалось даже в том случае, когда растительную комбинацию вводили в дозе, в 10 раз превышающей эквивалентную дозу для человека, что согласуется с очень хорошей переносимостью препарата ЗЛР в пилотном исследовании. В то же время показатели бактериального состава кала у мышей, получавших лечение нитрофурантоином, были вне пределов нормального диапазона. Данные изменения были еще более выраженными у мышей, которые получили однократную дозу фосфомицина. Некоторые семейства бактерий у них даже полностью исчезли. Заключение Клинические и экспериментальные исследования последних лет свидетельствуют о том, что парадигма лечения острого неосложненного цистита заметно меняется. Вместо антибиотикотерапии, т.е. борьбы с патогенами, может быть более полезным воздействовать на воспалительную реакцию организма. Таким образом можно избежать сопутствующего повреждения здорового микробиома, возникающего в результате лечения антибиотиками. В этом контексте все большую роль могут играть фитотерапевтические препараты, возможности которых необходимо исследовать далее в проспективных рандомизированных клинических исследованиях. *Подготовлено по статье Набер К.Г., Коган М.И., Вагенленер Ф. и др. Как терапия урологических заболеваний влияет на микробиом: стандартные подходы в сравнении с альтернативными. Clinical Phytoscience 2017; 3 (8). DOI. org/10.1186/s40816-017-0045-8 *based on the article Naber K.G., Kogan M.I., Wagenlehner F. et al. How the microbiome is influenced by the therapy of urological diseases: standard versus alternative approaches. Clinical Phytoscience 2017; 3 (8). DOI. org/10.1186/s40816-017-0045-8

About the authors

K. L Lokshin

Global Medical Sustem

Email: k_lokshin@hotmail.com
121099, Russian Federation, Moscow, 1-i Nikoloshepovskii per., d. 6, str. 1

References

Supplementary files