Prevention of thromboembolism. Rational approach of maintaining patients in the postoperative period (review)

Full Text

Проблемы профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий являются актуальной клинической ситуацией. По данным ряда исследователей, наиболее часто тромбоз возникает после оперативных вмешательств [1-3]. Эпидемиология тромбозов и тромбоэмболий в практике акушера-гинеколога Тромбоз вен и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) во время беременности встречаются в 5-6 раз чаще, чем у небеременных женщин, а после родов - в 3-6 раз чаще, чем до родов. Частота тромбозов глубоких вен во время беременности составляет 0,42%, а в послеродовом периоде - 3,5%. В акушерской практике частота тромбоэмболических осложнений (ТЭО) варьирует от 0,09 до 0,7% на 1 тыс. рожденных детей [1, 2]. Осложнения течения беременности, родов и послеродового периода, венозные и тромботические осложнения создают реальную угрозу для здоровья матери и плода, ведут к увеличению материнской летальности и перинатальной смертности. В структуре материнской смертности летальность от венозных тромбозов составляет 2,8-9,2%. По данным ряда исследователей, во многих развитых странах в структуре материнской смертности эмболия легочной артерии занимает 1-2-е место среди причин смертности беременных и родильниц [1-3]. ТЭЛА - одна из наиболее частых причин материнской смертности. В определенной степени этому способствует увеличение количества операций кесарева сечения, после которых риск ТЭО в 10-15 раз выше. Материнская смертность от ТЭЛА составляет 0,1 на 10 тыс. родов и 1-1,6 - на 10 тыс. операций кесарева сечения. В России ТЭЛА в структуре материнской смертности составляет 6% (2016 г.) [1, 3, 4]. В оперативной гинекологии особо опасные проявления в виде тромбоэмболий встречаются от 0,5 до 6,4% случаев. После гинекологических операций ТЭО возникают у 19% прооперированных женщин, а массивная тромбоэмболия диагностируется в ходе аутопсии у 11,2% умерших в гинекологических стационарах. Среди гинекологических больных наиболее высокий риск возникновения ТЭО отмечается при гистерэктомии с придатками и без них, операции по поводу выпадения матки и при миомэктомии с удалением большого количества узлов. Риск возникновения ТЭО возрастает у больных с сопутствующими заболеваниями: сахарный диабет, гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, нарушение жирового обмена [5-9]. Патофизиология тромбоза Патофизиология тромбоза, согласно теории Р.Вирхова, включает три взаимосвязанных фактора: изменения в сосудистой стенке, изменения кровотока и свертываемости крови. Состояние повышенной свертываемости крови, гиперкоагуляция или предтромботическое состояние обусловлено рядом наследственных или приобретенных факторов риска [1, 2]. Факторы риска развития тромбозов Основные причины развития тромба - избыточное количество тромбогенных факторов или недостаточность защитных механизмов. В образовании артериального тромба основную роль играют активация тромбоцитов и повреждение эндотелия (факторы развития атеросклероза), а в развитии венозного - гиперкоагуляция крови и стаз. Артериальные тромбозы. К факторам риска при артериальном тромбогенезе относятся: • хирургические операции и травма (операции на беременной матке, кесарево сечение, наложение акушерских щипцов); • беременность и послеродовый период; • осложненное течение беременности (артериальная гипертензия, преэклампсия, заболевания почек, ревматические пороки сердца, сердечная недостаточность, септические заболевания) [1, 2]. Венозные тромбозы. Факторы риска при венозном тромбогенезе включают наличие наследственных причин, к которым относятся дефицит антитромбина III (частота венозного тромбоза до 5%); дефицит протеина С (до 9%), дефицит протеина S (до 8%); резистентность к активированному протеину С (до 60%), гипергомоцистеинемия (до 19%); высокий уровень ингибиторов активаторов плазминогена; аномалии фибриногена, плазминогена, тромбомодулина. Эти аномалии обусловлены одним или множественными генными дефектами. Гомоцистеин - аминокислота, образующаяся из метионина. Соединение вызывает десквамацию эпителия, утолщение интимы и нарушение функции эндотелиоцитов (снижает экспрессию тромбомодулина, оксида азота, простациклина, гепарина и др.) [1, 2, 10, 11]. Немаловажное значение для венозного тромбогенеза играет стаз крови в результате длительной иммобилизации и госпитализации, а также ожирения, сердечной недостаточности, гиповолемии, полицитемии, беременности, варикозного расширения вен. Процессам активация свертывания крови способствуют: • хирургическая операция (более 30 мин); • беременность и послеродовый период; • состояния, сопровождающиеся хронической, подострой или острой формой синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: отслойка плаценты, преэклампсия, послеродовые септические осложнения, злокачественные новообразования, антифосфолипидный синдром, длительный прием пероральных контрацептивов, эстрогенотерапия (подавление лактации в послеродовом периоде). К развитию венозных тромбозов предрасполагают нарушения функции тромбоцитов: тромбоцитоз, миелопролиферативные заболевания, геморрагический васкулит. К другим факторам, способствующим данному процессу, следует отнести возраст женщины старше 35 лет, гиперфибриногенемию, высокий уровень тромбопластина [1, 2, 12]. Этиология и патогенез тромбоза легочной артерии Венозные тромбозы и связанные с ними ТЭЛА являются жизнеопасными состояниями у лиц, перенесших операционные вмешательства, и при иных состояниях, приводящих к неподвижности. На фоне общего снижения операционной летальности они становятся доминирующими послеоперационными осложнениями. На их долю приходится в среднем 35% таких осложнений, в исходе приводящих к потере трудоспособности и смерти [1, 12, 13]. Клиническое течение тромбоза легочной артерии зависит от места попадания тромба или эмбола в основной ствол артерии или в мелкие ее разветвления. При закупорке основного ствола легочной артерии, как правило, наступает внезапная смерть [2, 12]. ТЭЛА предшествует тромбообразование в венах большого круга кровообращения или правых полостях сердца. ТЭЛА чаще всего наблюдается у больных с сердечной недостаточностью, при ревмокардите, бактериальном эндокардите, сепсисе, после профузного кровотечения, при использовании пероральных контрацептивов. По данным разных исследователей, источником ТЭЛА в 75-95% случаев являются тромбы из системы нижней полой вены (преимущественно илеофеморального сегмента), в 25-65% - тромбы из правого предсердия или желудочка, в 0,5-2% - тромбы из системы верхней полой вены [1, 12]. Основные патогенетические факторы, формирующие клинические проявления ТЭЛА, - нарушения местной гемодинамики в легких, а также гипертензия в малом круге кровообращения, которая приводит к развитию острого легочного сердца [1, 12]. К ведущим факторам тромбообразования относятся: нарушения кровотока в виде стаза, изменение свертываемости крови в сторону гиперкоагуляции, повреждения сосудистой стенки, ее эндотелия. Во время беременности, особенно в III триместре, скорость тока крови в венах нижних конечностей снижается наполовину с одновременным повышением венозного давления на 10 см вод. ст. (0,98 кПа). В местах замедления кровотока, вихреобразных движений образуются наслоения фибринозных масс различной давности [1, 12, 14]. При замедлении кровотока в краевую зону выходит большое количество форменных элементов, особенно тромбоцитов, осаждающихся на сосудистой стенке под действием поверхностно-активных сил притяжения между сосудистой стенкой и форменными элементами крови [2, 12, 14]. Во время беременности, особенно осложненной преэклампсией, крупным плодом, при наличии варикозного расширения вен нижних конечностей всегда имеет место ускорение процессов свертывания крови [2, 12, 14]. Сущность тромбоза заключается в необратимой денатурации форменных элементов крови и фибриногена. Вначале происходят склеивание и распад тромбоцитов, а затем собственно коагуляция крови с выпадением нитей фибрина и вкрапление в них форменных элементов. Внезапная окклюзия сосуда, сопровождающаяся местной рефлекторной вазоконстрикцией, может распространяться и на артерии всего малого круга кровообращения [12, 14]. Профилактика тромбоэмболий - снижение послеоперационных осложнений Венозные тромбоэмболии следует рассматривать как предотвратимую причину госпитальной летальности пациентов. При проведении тромбопрофилактики показатели частоты тромбоэмболий многократно снижаются. В связи с этим профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА, своевременное начало их лечения представляются актуальными задачами, направленными на снижение госпитальной смертности [12, 15]. В клинической практике профилактику ТЭО проводят с помощью антикоагулянтных лекарственных средств. Антикоагулянты включают неоднородные по своим фармакологическим характеристикам препараты. К ним относятся нефракционированные гепарины (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ), а также ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, применяемые в терапии гепарининдуцированной тромбоцитопении. Применение указанной группы препаратов в целом позволяет добиться удовлетворительного результата, в связи с чем они включены во все современные клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбозов и ТЭЛА. При этом предпочтение отдают НМГ по сравнению с НФГ. Это обусловлено тем, что антитромботическая активность гепарина широко варьирует в зависимости от врожденных и приобретенных особенностей синтеза антитромбина III и, соответственно, трудно предсказуема, что требует постоянного индивидуального лабораторного контроля показателей коагуляции. В 1-3% случаев на фоне введения гепарина развивается иммунная тромбоцитопения с последующим тромбозом. Группа НМГ (с молекулярной массой менее 6 кД), таких как бемипарин, дальтепарин, надропарин, эноксапарин, обладает несколько иным механизмом действия, основанным на ингибировании активности фактора Ха. В значительно меньшей степени препараты указанной группы влияют на активность тромбина, фактора IIа, а также незначительно связываются с белками плазмы и клетками эндотелия. К преимуществам НМГ относится меньшая вероятность развития тромбоцитопении. Эти свойства выражаются в стабильном антитромботическом эффекте и низком риске геморрагических осложнений, отсутствии необходимости в частом лабораторном мониторинге по сравнению с НФГ [15-19]. Среди всех НМГ, используемых для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий и ТЭЛА, обращает на себя внимание бемипарин (Цибор®). Это НМГ II поколения, имеющий самую низкую молекулярную массу - 3000-4200 дальтон (в среднем 3600 дальтон). По сравнению с молекулами эноксапарина, надропарина, дальтепарина у бемипарина - самый продолжительный период полувыведения, составляющий более 5 ч. Бемипарин действует как антифактор к факторам свертывания Xa и IIa в соотношении 8:1, что обеспечивает высокий антитромботический эффект и низкий риск геморрагий [15, 20]. Результаты нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований, проведенных в странах Европы и США, продемонстрировали высокую эффективность и высокий профиль безопасности препарата, которые выражались снижением количества случаев тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у хирургических, онкологических и ортопедических больных по сравнению с другими НМГ или НФГ. Особенность бемипарина в том, что на сегодняшний день он единственный НМГ, который может быть использован для тромбопрофилактики как в до-, так и послеоперационном периоде (с введением первой дозы через 6 ч после операции). В европейских исследованиях показано фармакоэкономическое преимущество бемипарина по сравнению с эноксапарином для профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических вмешательствах на коленных суставах, а также по сравнению с оральными антикоагулянтами и НФГ при лечении глубоких венозных тромбозов [15, 21-23]. Сравнительные проспективные исследования, выполненные рядом авторов, доказали эффективность использования бемипарина при разных видах хирургических вмешательств [24-27]. Кроме того, показаны преимущества в увеличении качества жизни у больных, получавших бемипарин [21]. Принимая во внимание работы, в которых показано недостаточное следование принятым рекомендациям по профилактике тромбоэмболий в хирургической практике [23, 28, 29], можно предполагать, что стратегия профилактики венозных тромбозов и эмболий с использованием бемипарина с учетом его клинических и фармакоэкономических характеристик способна улучшить ситуацию. Ряд исследователей отмечают наличие двойного эффекта при использовании бемипарина: снижение числа клинически значимых и фатальных ТЭО и сохранение бюджетных средств [15]. Показаниями к применению бемипарина являются: • профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах; • профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства); • вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска; • профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа [30]. Доза бемипарина зависит от степени тромбоэмболического риска у пациента. При низкой степени риска развития тромбоэмболии вен препарат вводят пациенту по следующей схеме: • в день хирургической операции подкожно инъекцию в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции или через 6 ч после ее окончания; • в последующие дни в течение периода риска возникновения тромбоэмболии (7-10 дней) каждые 24 ч вводят по 2500 МЕ. При высокой степени риска доза и последующие введения бемипарина увеличиваются до 3500 МЕ. В связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата при беременности, применять Цибор® 3500 при беременности следует только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения Цибора 3500 в период лактации грудное вскармливание на период приема препарата следует прекратить [30]. Таким образом, анализ представленных литературных источников показал, что применение НМГ, в том числе препарата Цибор®, является неотъемлемой частью профилактики ТЭО, ТЭЛА, особенно у пациенток в послеоперационном периоде при операции кесарева сечения и гинекологических операциях. Рутинное использование НМГ при ежедневных оперативных вмешательствах в гинекологической и акушерской практике позволит не только снизить летальность в стационарах у гинекологических больных, но и устранить случаи материнской смертности и случаи near miss от таких осложнений, как ТЭО, ТЭЛА.

About the authors

T. Yu Pestrikova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: typ50@rambler.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

E. A Yurasova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: urasovaea@yandex.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

I. V Yurasov

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

T. P Knyazeva

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: k_t_2002@mail.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

V. A Tkachenko

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ya.vik.tka@icloud.com
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

References

Supplementary files