Фармакогенетика статинов: роль полиморфизмов метаболизирующих ферментов и транспортеров

Полный текст

Статины представляют собой фармакологический класс лекарств, которые блокируют синтез холестерина путем ингибирования фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A. Клиническое применение статинов достигло широкой распространенности, и они стали самым назначаемым классом лекарств во всем мире с момента их появления на рынке в 1986 г. [1]. В настоящее время статины остаются препаратами первого выбора в лечении атерогенной дислипидемии для достижения целевого уровня снижения липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), хотя липидснижающий эффект препаратов значительно варьирует (табл. 1) [2]. Кроме выраженного липидснижающего эффекта статины обладают многочисленными плейотропными свойствами, включая: опосредованное оксидом азота улучшение эндотелиальной дисфункции и повышение регуляции экспрессии эндотелина-1; антиоксидантные эффекты; противовоспалительные свойства; ингибирование пролиферации клеток; стабилизацию атеросклеротических бляшек; антикоагулянтные эффекты [1]. Статины имеют доказанную эффективность в первичной и вторичной профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смертности у пациентов с разным кардиоваскулярным риском, что подтверждено различными метаанализами [3-5]. Несмотря на доказанную эффективность снижения липидов, снижение риска сердечно-сосудистых событий и защиту от сердечно-сосудистых заболеваний, существует значительная межиндивидуальная вариабельность статинов с точки зрения эффективности и токсичности [6]. Вариабельность эффектов статинов была показана в разных группах пациентов, что проявляется гетерогенностью в снижении уровня общего холестерина (ОХС) и фракций липидов для конкретных препаратов и их дозировок. Кроме того, давно был описан ряд фенотипов ответной реакции на прием статинов - респондеры, нонреспондеры, а также лица с эффектом «ускользания» (первоначальный ответ уменьшается с течением времени) [7]. Выяснение причин изменчивости ответа на действие статинов представляется важным для клинической практики в вопросе достижения наилучших результатов снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Несомненно, что влияющими факторами могут быть социальные и экологические воздействия, но существенный прогресс был достигнут в исследованиях вклада генетических полиморфизмов в вариабельности эффектов статинов. В последние годы произошли значительные сдвиги в фармакогенетических исследованиях статинов и были установлены новые гены-кандидаты со стороны метаболизирующих ферментов и различных транспортеров, участвующих в транспорте липидов и самих препаратов. Фармакогенетика статинов на уровне метаболизма цитохрома P450 Большинство статинов метаболизируется в печени с участием системы цитохрома P450 (CYP), что является основным способом их экскреции (табл. 2) [8]. Поэтому фармакогенетические исследования роли полиморфизмов разных изоформ CYP проводились с 1997 г. [6]. Основными генами-кандидатами являются CYP3A4/5, а также CYP2С9 и CYP2C19 [9]. Ранние исследования были посвящены изучению роли CYP2D6 в ответах симвастатина, продемонстрировали противоречивые результаты и имеют ограниченную ценность, поскольку CYP2D6 не является основным путем метаболизма статинов [10]. Известно более 30 вариантных аллелей CYP3A4, частота встречаемости в популяции вариантных аллелей менее 5% и в основном в виде гетерозиготных носителей [11]. Наиболее распространенным вариантным аллелем является CYP3A4*1B, с высокой частотой среди афроамериканцев (до 45%) [11]. В исследовании у 340 пациентов с гиперхолестеринемией (ГХС), получавших аторвастатин в дозе 10 мг, было продемонстрировано, что носители вариантного Т-аллеля гена CYP3A4 имели более выраженный липидснижающий эффект в сравнении с носителями дикого G-аллеля, что было опосредовано сниженной активностью изофермента и медленным метаболизмом препарата [12]. Вместе с тем не было установлено ассоциации между генетическим полиморфизмом CYP3A4 и фармакокинетикой/фармакодинамикой статинов. Для другой близкой изоформы CYP3A5 паолиморфизм экспрессируется более часто: примерно в 10-20% случаев у европейцев, 33% - у японцев и 55% - у афроамериканцев. Генотип CYP3A5*1 характеризует нормальную функциональную активность фермента (экспрессоры), тогда как вариантный аллель CYP3A5*3 (неэкспрессоры) сопровождается значимым снижением активности фермента, а носители гомозиготного генотипа CYP3A5*3/*3 имеют крайне низкую функциональную активность микросомы. Именно вариантный аллель CYP3A5*3 имеет наибольшую частоту встречаемости в популяции: частота колеблется от около 50% у афроамериканцев до 90% у европейцев [11]. Вероятно, в связи с высокой частотой экспрессии вариатных аллелей CYP3A5 показано большее значение для фармакокинетики/фармакодинамики статинов. Генетический полиморфизм изоформы CYP3A5 изменяет активность метаболизма ловастатина, симвастатина и аторвастатина, что может влиять на их эффективность. У 69 европейских пациентов носители функционально активного гена CYP3A5*1 (экспрессоры) аллели имели меньшую выраженность липидснижающего действия статинов, чем носители вариантного гена CYP3A5*3 (неэкспрессоры): среднее снижение ОХС в сыворотке от исходного уровня было значительно меньше у экспрессоров - 17 против 31 (р=0,026) [13]. В другом исследовании у 350 пациентов греческой популяции с ГХС, получавших симвастатин и аторвастатин, изучали роль полиморфизма CYP3A5 [14]. Частота встречаемости гетерозиготных и гомозиготных носителей CYP3A5*3 (неэкспрессоры) составила 13,5 и 86,5% соответственно; у этих пациентов наблюдался более выраженный липидснижающий эффект. Хотя исследования о роли полиморфизма CYP3A5 в метаболизме и эффективности аторвастатина противоречивы [15]. В крупном рандомизированном сравнительном исследовании Genetic Effects On STATins (GEOSTAT-1), которое оценивало роль полиморфизмов генов CYP450 (CYP2C9*2,*3, CYP2C19*2 и CYP3A5*1) у 601 пациента после инфаркта миокарда, было показано, что целевой уровень ЛПНП наблюдался достоверно чаще у пациентов с вариантными генотипами CYP3A5 в группе розувастатина против симвастатина (54% против 37%, р=0,017) [16]. В небольшом исследовании 24 добровольцев изучали роль генетического полиморфизма изоформы CYP2C9 на фармакокинетику флувастатина [17]. Было установлено, что плазменная экспозиция флувастатина (максимальная концентрация, фармакокинетический показатель площади под кривой «концентрация-время» - AUC) возрастает в присутствии носителей медленного аллеля CYP2C9*3 (р<0,0001): в 1,5 раза для генотипа CYP2C9*1/*3 и более чем в 3 раза для генотипа *3/*3 [17]. Изучение роли полиморфизма CYP2C9 в эффективности липидснижающего действия розувастатина проведено в генетическом исследовании у 218 китайских пациентов с гиперлипидемией [18]. Результаты показали, что у носителей медленного аллеля CYP2C9*3 отмечается более выраженное снижение ОХС и ЛПНП (р<0,05). Таким образом, нарушение степени метаболизма статинов микросомальными ферментами CYP450, в первую очередь генетический полиморфизм CYP3A5, могут играть роль в повышении плазменной экспозиции препаратов и усилении выраженности липидснижающего эффекта. Фармакогенетика статинов на уровне транспортера OATР Известно, что транспортные белки частично опосредуют не только пероральную абсорбцию и билиарную экскрецию статинов, но и их поглощение в месте действия, т.е. гепатоцитами. Органические анион-транспортеры (OAT) осуществляют активный захват и перенос статинов внутрь гепатоцитов, их называют influx-транспортерами (рис. 1). Полиморфизм в генах транспортеров семейства OAT может влиять на фармакодинамические эффекты статинов. Проводился поиск генов-кандидатов среди ряда транспортеров OAT: были изучены полиморфизмы генов SLCO1B1 (для OATP-1), SLCO2B1 (для OATP-2), SLC22A8 (для OATР-3) [6]. Наибольшее количество исследований фармакогенетики статинов связано с транспортером ОАТР1В1, активность которого обеспечивается геном SLCO1B1. Частота встречаемости низкоактивных генотипов SLCO1B1 (SLCO1B1*5, *15) для транспортера составляет приблизительно от 15 до 20% у европейцев, от 10 до 15% у азиатов и 2% у африканцев [19]. Полиморфизм гена транспортера SLCO1B1 оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику многих статинов. Так, в серии исследований было показано, что у носителей вариантного С-аллеля (SLCO1B1*5, *15) значительно снижается транспорт препаратов в гепатоциты, тем самым увеличивается плазменная экспозиция (максимальная концентрация, AUC): AUC при СС-генотипе увеличивается вдвое и в 1,5 раза при СТ-генотипе против носителей дикого аллеля (ТТ-генотип). Так, уровень AUC у носителей СС-генотипа был повышен на 221% для симвастатина, 173% - питавастатина, 144% - аторвастатина, 90% - правастатина, 87% - розувастатина, 19% - флувастатина (рис. 2) [20-23]. Выявленные различия между препаратами опосредованы физико-химическими и фармакокинетическими особенностями. Известно, что все статины являются субстратами для OATP1B1, который обеспечивает транспорт препаратов в гепатоциты; но для симвастатина OATP1B1 является единственным транспортером, а флувастатин и розувастатин являются также субстратами OATP1B3 и OATP2B1, правастатин и аторвастатин являются субстратами OATP2B1, а питавастатин - субстратом OATP1B3 (табл. 3) [19]. Такие существенные изменения функциональной активности транспортера SLCO1B1 на фоне генетического полиморфизма сопровождаются и фармакодинамическими особенностями статинов. В первом ретроспективном исследовании у 66 японских пациентов с дислипидемией, получавших правастатин, аторвастатин или симвастатин, изучали связь генетического полиморфизма гена транспортера SLCO1B1 в развитии липидснижающего эффекта [24]. Было выявлено, что носители вариантного С-аллеля даже при гетерозиготном генотипе T/C имели меньшее снижение ОХС по сравнению с гомозиготами дикого типа T/T (-16,5% против -22,3%, р<0,05) и ЛПНП (-12,4% против -29%, р=0,09). Несмотря на ограниченность данного ретроспективного анализа и небольшой размер выборки, в этом исследовании была подтверждена роль полиморфизма транспортера SLCO1B1 в липидснижающем действии статинов [24]. В российском пилотном фармакогенетическом исследовании, изучавшем фармакодинамику и фармакокинетику аторвастатина у 21 пациента с ГХС (российская популяция), также была установлена достоверная связь между полиморфизмом SLCO1B1 (СС-генотип), увеличением AUC (на 144%, р<0,05) и уменьшением степени снижения ЛПНП [25]. Вместе с тем в других зарубежных наблюдательных исследованиях не было показано различий в выраженности липидснижающего эффекта статинов на фоне полиморфизма генома SLCO1B1 [26, 27]. Окончательная ясность была получена в результатах метаанализа 8 исследований в этой области (n=2538), в котором участвовали 2012 пациентов с диким типом генома SLCO1B1 (ТТ-генотип) и 526 носителей вариантного С-аллеля (СТ и СС-генотипы). Пациенты получали разные статины: правастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин. Не было установлено значимых различий в выраженности липидснижающего эффекта статинов в зависимости от полиморфизма SLCO1B1 [28]. В другом более крупном метаанализе 13 исследований (n=7079) в общей группе не было установлено ассоциации между полиморфизмом SLCO1B1 и липидснижающим эффектом статинов [29]. Однако степень снижения фракции ЛПНП у носителей дикого типа генома была большей против носителей вариантного С-аллеля и СС-генотипа, что свидетельствует о более слабом липидснижающем эффекте на фоне низкой функциональной активности транспортера SLCO1B1. Так, были получены значимые различия при анализе степени снижения фракции ЛПНП: для генотипов СТ и СС против ТТ-генотипа - 1,44 (р=0,02), а для носителей СС-генотипа против ТТ-генотипа различие возрастало до 3,68 (р=0,03). Кроме того, в данном метаанализе были установлены этнические различия в эффективности статинов. В подгруппе неазиатской части пациентов отмечались значимые различия в степени снижения ЛПНП: для носителей СТ и СС-генотипов против ТТ-генотипа - на 1,38 (р=0,01), а для носителей СС-генотипа против ТТ-генотипа различие возрастало до 3,33 (р=0,01), что не было выявлено для азиатской части пациентов. Высокая значимость полиморфизма SLCO1B1 (*5, *15) в фармакокинетике и фармакодинамике статинов также проявляется как следствие в риске развития токсичности статинов. Статининдуцированная миопатия является класс-специфическим проявлением токсичности. Клиническая значимость миопатии варьирует около 5% по результатам ранних клинических исследований, однако по данным реальной клинической практики (регистры, наблюдательные когортные исследования) частота миопатии может достигать 7-29% (в среднем около 10%) [30, 31]. Поскольку миопатия, вызванная статинами, представляет собой концентрационно-зависимую неблагоприятную лекарственную реакцию, к факторам риска статиновой миопатии и рабдомиолиза относятся в первую очередь высокие дозы статинов, межлекарственные взаимодействия, а также генетический полиморфизм, в частности вариантные генотипы низкой активности SLCO1B1 связаны с повышенным риском миопатии. Впервые наличие ассоциации между полиморфизмом генома SLCO1B1 и развитием статининдуцированной миопатии было выявлено в исследовании SEARCH (2008 г.); в когорте 12 тыс. пациентов с ГХС были отобраны 85 пациентов с миопатией во время терапии симвастатином в высокой дозе (80 мг/сут) и 90 пациентов без побочного эффекта - группа контроля [32]. Было установлено, что более 60% случаев миопатии были связаны с носительством вариантного С-аллеля, причем большинство случаев отмечалось уже в течение 1 года приема симвастатина в высокой дозе. Так, частота развития миопатии у гомозиготных носителей СС-генотипа составила 18,2% за 5 лет, у гетерозиготных носителей СТ-генотипа - 2,87%, против редких случаев у носителей нормально функционирующего гена SLCO1B1 (ТТ-генотип) - 0,63%. Был рассчитан относительный риск (ОР) миопатии для симвастатина в высокой дозе для носителей СТ и СС-генотипа - 4,5 и 16 соответственно. Позднее изучалось влияние полиморфизма SLCO1B1 с вариантным C-аллелем на развитие побочных реакций, вызванных симвастатином, аторвастатином и правастатином. Проводилось фармакогенетическое исследование STRENGTH (Statin Response Examined by Genetic Haplotype Markers) у 509 пациентов с ГХС. В исследовании использовали разные дозы статинов: аторвастатин в дозе 10 мг, симвастатин 20 мг или правастатин 10 мг, а затем дозы повышали - 80, 80 и 40 мг соответственно; лечение продолжалось 16 нед [33]. Оценивали неблагоприятные эффекты: прекращение лечения от любого побочного эффекта, миалгии или повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)>3 от нормы. В ходе исследования у 99 (22%) пациентов встречались побочные эффекты (у 61 пациента на низкой дозе статинов), в том числе у 61 развились миалгии и у 9 - повышение КФК; частота носительства вариантного аллеля SLCO1B1 составила 37% у пациентов с побочными эффектами против 25% у пациентов без побочных эффектов (р=0,03). Причем наиболее выраженное и статистически значимое различие в частоте побочных эффектов у носителей и неносителей вариантного С-аллеля отмечалось для симвастатина - 34% против 15,7% соответственно (ОР 2,8; р=0,03), различие для аторвастатина имело место, но без статистической значимости (27% против 17%; ОР 1,6), для правастатина различия не было (ОР 1,0) [33]. В наблюдательном исследовании «случай-контроль» в популяции пациентов с дислипидемией было выявлено 76 случаев плохой переносимости статинов: 46 получали аторвастатин и 30 - розувастатин [34]. Множественный факторный анализ показал роль высоких доз статинов в развитии миопатии, а при анализе ассоциации с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 были получены связь для аторвастатина (ОР 2,7, р<0,001) и ее отсутствие для розувастатина (ОР 0,65, р=0,099). Аналогичные результаты фармакогенетических исследований риска миопатии были получены в других исследованиях: для аторвастатина ОР 2,24 (р=0,31) [35], для розувастатина ОР 0,95 (р=0,59) [36]. Вероятно, что риск развития миопатии более характерен для липофильных препаратов, таких как симвастатин, за которым следует аторвастатин [37]. Кроме того, в небольшом исследовании «случай-контроль» была проанализирована связь полиморфизма SLCO1B1 с повышением уровня КФК>3 от нормы на фоне применения статинов и рассчитан ОР 8,86 (p<0,01) [38]. В последние годы опубликовано несколько метаанализов, подтверждающих высокую значимость влияния полиморфизма SLCO1B1 на риск развития статининдуцированной миопатии в разных популяциях. В метаанализ, выполненный на китайской популяции пациентов, включалось 9 наблюдательных исследований «случай-контроль» (1360 пациентов с миопатией, 3082 - контроль). Было показано, что присутствие вариантного аллеля С против Т-аллеля генома SLCO1B1 повышает ОР развития миопатии в 2,1 раза (р<0,001), а для случаев тяжелой формы миопатии (повышение КФК>3 от нормы или рабдомиолиз) - ОР 3,83 (р=0,008) [39]. В анализе присутствовали пациенты, получавшие симвастатин и аторвастатин, и раздельный анализ рисков показал значимое повышение риска развития миопатии для аллеля С против Т-аллеля в группе симвастатина (ОР 3, р=0,005), но не для группы аторвастатина (ОР 1,33, р=0,52). В метаанализе, включавшем 13 когортных и «случай-контроль» исследований с применением статинов (n=11 246), у 2355 пациентов были выявлены статининдуцированные побочные эффекты [40]. Установлена достоверная ассоциация между полиморфизмом вариантного С-аллеля SLCO1B1 и риском развития побочных эффектов статинов - ОР 1,99 (р=0,007), а для гомозиготного СС-генотипа ОР 2,21 (р=0,001). Раздельный анализ по препаратам показал достоверную значимость полиморфизма SLCO1B1 в развитии побочных эффектов симвастатина (ОР 3,00, р=0,005), но она не была установлена для других препаратов: аторвастатина (ОР 1,35), розувастатина (ОР 1,13), правастатина (ОР 1,03). На основе полученных доказательных данных Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) в 2011 г. опубликовало объявление о безопасности, рекомендующее ограничить использование симвастатина в высокой дозе (80 мг) из-за повышенного риска повреждения мышц, который, по-видимому, является результатом взаимодействия с другими лекарственными средствами и часто ассоциируется с генетической предрасположенностью к миопатии, связанной с симвастатином [41]. Были обозначены группы риска развития статининдуцированной миопатии на основе генетического полиморфизма SLCO1B1 (SLCO1B1*5): ТТ-генотип - нормальный риск миопатии, СТ-генотип - промежуточный риск миопатии, СС-генотип - высокий риск миопатии. Руководство Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium для SLCO1B1 и симвастатининдуцированной миопатии (2012 г.) является единственным ориентиром, относящимся к тактике применения статинов при полиморфизме SLCO1B1 [42]. В нем рекомендуется: 1) чтобы врачи были предупреждены о рекомендациях FDA по применению симвастатина в высокой дозе при носительстве генотипа SLCO1B1*5; 2) если симвастатин не противопоказан, необходимо рассмотреть возможность корректировки терапии симвастатином в соответствии с риском миопатии; 3) избегать применения дозы симвастатина 80 мг, если он уже не переносится 12 мес, при наличии ТС и СС-генотипов; 4) использовать альтернативный препарат статинов при недостаточной эффективности низкой дозы симвастатина (табл. 4) [42, 43]. В руководство также включен алгоритм поддержки принятия решений при назначении симвастатина (рис. 3) [42]. При наличии SLCO1B1*5 предлагаются альтернативные методы лечения, например розувастатин, если требуется высокая активность, правастатин, если приемлема более низкая активность, или флувастатин, если необходимо минимизировать взаимодействие с другими лекарственными средствами. Фармакогенетика статинов на уровне транспортеров семейства АВС Семейство транспортеров ABC обеспечивает выведение лекарств из клеток и организма в целом, его называют efflux-транспортером (см. рис. 1); два из них, ABCB1 и ABCG2, оказывают влияние на фармакокинетику и фармакодинамику статинов [44, 45]. Гепатобилиарный и почечно-мочевой перенос статинов и их метаболитов происходит в основном через транспортный белок Р-гликопротеин (синоним ABCB1), активность которого контролируется геном MDR1. Р-гликопротеин осуществляет экскрецию статинов, препятствует абсорбции, поступлению в системный кровоток, реабсорбции в почках. Нарушения функционирования Р-гликопротеина, опосредованные генетическим полиморфизмом гена MDR1 (вариантный Т-аллель для нуклеотидов 1236T, 2677T и 3435T), могут влиять на фармакокинетические параметры статинов, которые являются субстратами Р-гликопротеина (симвастатин, аторвастатин, ловастатин, правастатин), приводя к изменению их эффективности [44, 45]. Встречаемость полиморфизма Р-гликопротеида широко варьирует в разных этнических популяциях: у европейцев может составлять 24-36%, у населения Восточной Азии - 12-26%, среди афроамериканцев - 1-4% [46]. По данным генетических исследований российской популяции, частота встречаемости ТТ-генотипа 1236T составляет 20-40%, а ТТ-генотипа 3435T - около 25% [44, 47]. Носители вариантного Т-аллеля нуклеотида 1236T характеризуются снижением функциональной активности Р-гликопротеида, в результате имеют более высокую биодоступность и экспозицию статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина) [38]. Были продемонстрированы ассоциации с фармакокинетикой и фармакодинамикой статинов для трех полиморфизмов в гене ABCB1: 1236T, 2677T и 3435T, которые изменяют структуру и функцию Р-гликопротеина. У носителей гаплотипа TTT (аллели 1236T, 2677T и 3435T) отмечается повышение показателя AUC почти на 60% больше для симвастатина и на 55% больше для аторвастатина по сравнению с вариантным гаплотипом CGС (р=0,039 и р<0,025 соответственно) [48], на 40% для розувастатина [49], но не были выявлены изменения фармакокинетики для правастатина, ловастатина, флувастатина [50]. Полиморфизм Р-гликопротеина показал ассоциацию с повышением уровня КФК>3 от нормы на фоне применения статинов: для носителей вариантного ТТ-генотипа нуклеотида 1236T ОР 4,5 (p=0,001) и для носителей вариантного ТТ-генотипа нуклеотида 3435T ОР 3,1 (р=0,013) [38]. Роль полиморфизма другого нуклеотида 3435T Р-гликопротеида в липидснижающем действии статинов противоречива. Так, в исследовании у 160 пациентов с ГХС бразильской популяции, которые получали симвастатин, не было выявлено ассоциации между вариантным ТТ-генотипом и степенью снижения липидов [51]. В то же время в исследовании у 120 пациентов с ишемической болезнью сердца и ГХС российской популяции, которые получали симвастатин, аторвастатин и розувастатин, было установлено достоверное влияние полиморфизма нуклеотида 3435T [52]. Показано что у пациентов с ТТ-генотипом степень снижения ОХС и ЛПНП была достоверно больше для симвастатина и аторвастатина, чем у носителей СТ и СС-генотипов, влияния полиморфизма на выраженность эффекта розувастатина не было. Был проведен метаанализ 7 исследований, посвященных изучению ассоциации между полиморфизмом Р-гликопротеина (гена 3435T) и липидснижающим эффектом статинов (6 исследований с аторвастатином и 2 исследования с симвастатином), но результаты не совпадали с нашим исследованием [53]. Так, получены данные, что наличие СС-генотипа против вариантного ТТ-генотипа связано со значительным снижением ОХС (на 2,29, р=0,02), значительным снижением фракции ЛПНП (на 3,05, р=0,02) и значительным повышением фракции липопротеинов высокой плотности - ЛПВП (на 2,44, р=0,09) после лечения статинами. В метаанализ были включены 3 исследования по анализу ассоциации полиморфизма Р-гликопротеина с риском развития статиновой миопатии. Было показано, что лечение статинами при наличии полиморфизма Р-гликопротеина не приводит к достоверному риску миопатии; однако риск мышечной токсичности достоверно повышался при длительности терапии более 5 мес в группе носителей С-аллеля против носителей Т-аллеля (ОР 0,42, р=0,004) [53]. Транспортер ABCG2 является мембранным транспортером, осуществляет выброс препаратов из клеток. Полиморфизм с присутствием вариантных аллелей С (СА и СС-генотипы) существенно снижает функциональную активность транспортера ABCG2, оказывает значимое влияние на фармакокинетику статинов, являющихся субстратами (аторвастатина, розувастатина, питавастатина, флувастатина, симвастатина) [44]. Частота встречаемости полиморфизма ABCG2 наиболее высокая у населения Восточной Азии (а именно в китайской и японской популяции) и реже встречается у европейцев (9-15%) [44]. Наиболее значимые изменения фармакокинетики отмечены для розувастатина: показатель AUC в 2,5 раза выше при наличие вариантного С-аллеля, для метаболита симвастатина - в 2 раза, для аторвастатина и флувастатина - в 1,7 раза. Данные изменения фармакокинетики розувастатина нашли связь с выраженностью липидснижающего действия. В крупном популяционном исследовании у 305 пациентов Восточной Азии были выявлены достоверные различия в степени снижения ЛПНП, ОХС и триглицеридов, более выраженные (примерно на 7%) у носителей вариантного С-аллеля [54]. О влиянии полиморфизма ABCG2 на липидснижаемую эффективность других статинов, таких как аторвастатин и флувастатин, не сообщалось. Заключение Статины являются широко применяемыми и высокоэффективными препаратами при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемий и атеросклероза. Вместе с тем существует большая вариабельность липидснижающего эффекта статинов, фактором которой могут быть фармакогенетические особенности. Класс статинов отличает препараты по липофильности/гидрофильности, имеющей особенности влияния на фармакокинетику, и по фармакологической активности, обеспечивающей выраженность липидснижающего действия. Вариабельность основного эффекта статинов имеет значимую взаимосвязь с генетическим полиморфизмом на различных уровнях, участвующих в фармакокинетике и фармакодинамике, в том числе на уровне метаболизирующих ферментов цитохромом Р450 и основных транспортеров. В большом числе фармакогенетических исследований подтверждена ассоциация между отдельными генами-кандидатами (CYP3A5, CYP2С9, SLCO1B1, АВСВ1, АВСG2), оказывающими влияние на фармакокинетику и фармакодинамику статинов. Поскольку статины в основном метаболизируются в печени ферментами CYP, обнаружены связь между полиморфизмом гена CYP3A5, участвующего в метаболизме липофильных статинов, и влияние вариантного аллеля CYP3A5*3 на экспозицию и выраженность липидснижающего эффекта. Исследования полиморфизма транспортеров OATP и ABC показали их активное участие в поглощении и распределении статинов. Полиморфизм гена SLCO1B1 является наиболее широко изученным, снижение его активности (генотипы *5 и *15) значительно увеличивает показатели AUC нескольких статинов, что опосредуется с повышенным риском статининдуцированной миопатии при использовании высоких доз. Наибольшая значимость установлена для полиморфизма гена SLCO1B1 в развитии дозозависимой миопатии для симвастатина, что нашло отражение в рекомендациях FDA. Роль транспортеров семейства ABC менее очевидна, данные о ней в зарубежных исследованиях противоречивы. Однако ввиду высокой частоты встречаемости генетического полиморфизма Р-гликопротеина в российской популяции генетические факторы могут объяснять применение статинов в меньших дозировках, чем рекомендовано для клинической практики. Поэтому для оптимизации фармакотерапии статинами следует индивидуализировать подходы выбора препаратов и доз с учетом фармакогенетических аспектов.

Об авторах

Марина Васильевна Леонова

Межрегиональная общественная организация «Ассоциация клинических фармакологов России»

Email: anti23@mail.ru
чл.-кор. РАЕН, д-р мед. наук, проф., клинический фармаколог, член

Олег Владимирович Гайсенок

ФГБУ ОТП

Email: ovgaisenok@fgu-obp.ru
канд. мед. наук, зав. отд-нием общей кардиологии

Антон Сергеевич Леонов

ФГБУ ОТП

Email: henry1214@mail.ru
врач-терапевт, клинический фармаколог

Список литературы

Дополнительные файлы