Dexketoprofen: therapeutic potential in neurology

Full Text

На сегодняшний день основой терапии острого болевого синдрома любой степени выраженности остаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В практике клинического невролога наиболее часто НПВП используются для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата и купирования головных болей. Задача практического врача заключается в том, чтобы среди множества анальгетиков правильно выбрать препарат для пациента, учитывая все показания и противопоказания, адекватно подобрать дозу или комбинацию нескольких анальгетиков. При этом желательно использовать препарат с максимальной скоростью развития противоболевого эффекта и минимальным риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) без ущерба для эффективности. Главные терапевтические эффекты НПВП - анальгетический, противовоспалительный и жаропонижающий, как известно, основаны на снижении синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты посредством ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ существует в двух формах: ЦОГ-1 постоянно присутствует во всех тканях, ЦОГ-2 синтезируется на фоне воспаления. Эти изоферменты играют различную, хотя и частично перекрещивающуюся роль в регуляции многих процессов, протекающих в организме человека. НПВП делят на 2 группы по отношению к способности ингибирования ЦОГ: неселективные, в одинаковой степени ингибирующие оба вида (к ним относится большинство НПВП и ненаркотических анальгетиков), и селективные, преимущественно влияющие на ЦОГ-2 (рис. 1). Считается, что блокировка ЦОГ-1 обусловливает большинство побочных эффектов НПВП, и благодаря избирательному влиянию на ЦОГ-2 селективные препараты имеют более низкий уровень возникновения нежелательных явлений (НЯ), особенно со стороны ЖКТ, но надо отметить, что это преимущество зависит от дозы препарата. Из недостатков данной группы можно отметить зачастую более низкий анальгетический эффект и повышение риска сосудистых осложнений [1]. Для купирования острых болей селективность действия не имеет такого большого значения, как при хроническом болевом синдроме, поскольку препарат применяется короткое время, кроме того, как уже говорилось, высокая селективность в отношении ЦОГ-2 может снижать анальгетические возможности. Рациональное сочетание нескольких анальгетических препаратов позволяет значительно уменьшить дозировки используемых средств и тем самым снизить риск развития НЯ. То есть зачастую достаточно выбрать анальгетик из группы неселективных ингибиторов ЦОГ с минимальными параметрами гастроинтестинальной токсичности. Одним из таких относительно новых представителей НПВП, обладающих улучшенными свойствами, является правовращающий S(+) изомер кетопрофена - декскетопрофен. Сам по себе кетопрофен (производное пропионовой кислоты) в клинической практике активно применяют уже более 30 лет, и его анальгетическая эффективность была неоднократно доказана. Препарат представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров: активным антиноцицептивным действием обладает только один S(+)-изомер, установлено, что только он ингибирует ЦОГ, второй R(-)-изомер обладает слабо выраженными основными эффектами, но значительно повышает частоту развития НЯ [3]. В организме человека кетопрофен подвергается непрямому превращению из неактивного R- в активный S-изомер (конвертируется примерно 10%). Таким образом, декскетопрофен был выделен для обеспечения более высокой терапевтической эффективности и безопасности. Оригинальный препарат Дексалгин® является трометамоловой солью декскетопрофена. Данное соединение обладает более высокой и быстрой абсорбцией после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме крови быстрее (через 15-45 мин), чем кетопрофен и декскетопрофеновая кислота [4, 5]. Декскетопрофен обладает высокой степень очистки от R(-)-кетопрофена (99,9%) и имеет улучшенные физико-химические свойства. Около 70-80% препарата выводится с мочой в первые 12 ч. Декскетопрофена трометамол обладает мощной ингибирующей активностью в отношении ЦОГ и имеет влияние на периферическую и центральную нервную систему (ЦНС). Его анальгетическое действие связано не только с подавлением центральных и периферических простагландинов, но и с влиянием на синтез и активность других нейроактивных веществ, необходимых для восприятия болевого раздражения в ЦНС. Механизм центрального противоболевого действия кетопрофена обусловлен рядом свойств: быстро проникать через гематоэнцефалический барьер; ингибировать деполяризацию нейронов задних столбов спинного мозга; оказывать прямое и быстрое действие на трансмиссию боли, селективно блокируя NMDA-рецепторы с помощью подавления деполяризации ионных каналов. Последний механизм, в свою очередь, обусловлен стимуляцией активности печеночного энзима триптофан-2,3-диоксигеназы и образования кинуреновой кислоты (антагониста NMDA-рецепторов ЦНС); воздействием на гетеротримерный G-протеин постсинаптической мембраны нейрона, который связывается с различными рецепторами (нейрокининов NK1, NK2, NK3 и глутамата), облегчающими прохождение афферентных болевых сигналов через мембрану; способностью контролировать уровень ряда нейротрансмиттеров, таких как серотонин (через влияние на G-протеин и предшественник серотонина 5-гидрокситриптамин), уменьшать выработку субстанции Р [6]. Клинические исследования декскетопрофена трометамола показывают его высокую противовоспалительную и анальгетическую активность, а также хорошую переносимость. В 2008 г. Оксфордским центром по изучению боли проанализированы 35 клинических исследований (из них 12 рандомизированных плацебо-контролируемых) эффективности декскетопрофена у пациентов (всего 6380 человек, из них 3381 получали декскетопрофен) с острыми и хроническими болями разной этиологии [7]: • постоперационные и зубные [8-13]; • при почечной колике [14]; • острые боли в спине [15, 16]; • артралгии [17]; • прочие острые боли (дисменорея, онкологические боли, повреждения нижних конечностей) [18-20]. В 29 из 30 исследований аналгезирующая эффективность декскетопрофена была сопоставима с наркотическими препаратами, используемыми для сравнения (трамадол). Ниже приведены результаты нескольких плацебо-контролируемых двойных слепых исследований с участием пациентов со скелетно-мышечными болями в спине: • Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое (11 клиник) сравнительное исследование [21] эффективности и безопасности таблетированного декскетопрофена (25 мг 2 раза в сутки) и кетопрофена (50 мг 2 раза в сутки) с участием 183 пациентов. Показано, что к концу 3-й недели лечения интенсивность боли была значительно ниже в группе, получавшей декскетопрофен, оценка лечения врачом как высокоэффективного в группе декскетопрофена была дана в 75% случаев, против 50% в группе кетопрофена. • Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное исследование [22] анальгетической эффективности инъекционной формы декскетопрофена 50 мг внутримышечно с диклофенаком 75 мг внутримышечно (каждые 12 ч в течение 2 дней) у 370 пациентов с острой болью в поясничной области. Получено, что декскетопрофен в инъекциях не отличался по эффективности от диклофенака (степень уменьшения боли 39% и 33% соответственно) и продемонстрировал высокую безопасность, что позволяет его считать хорошей альтернативой для купирования болей в спине. • Многоцентровое рандомизированное сравнительное двойное слепое исследование эффективности декскетопрофена (75 мг/сут) и трамадола (150 мг/сут) у 192 пациентов с острыми болями в спине. Результаты показали, что на 4-й день лечения боль при движении значительно снизилась у пациентов, принимавших декскетопрофен, по сравнению с группой трамадола (р=0,044), ночные боли уменьшились с разницей в 22,9% также в пользу декскетопрофена (р=0,044). Кроме того, в группе декскетопрофена необходимость дополнительного приема парацетамола чаще всего возникала только в 1-й день лечения, в то время как пациентам, принимавшим трамадол, дополнительное лечение парацетамолом требовалось в основном в течение первых 3 дней (достоверность различий р=0,011). Количество побочных эффектов выявлено значительно меньше в группе, принимавшей декскетопрофен (р=0,026) [23]. Препарат Дексалгин® хорошо зарекомендовал себя при лечении болей в спине и по данным отечественных исследований: • Сравнительное исследование [24] эффективности препарата Дексалгин® в таблетках (25 мг 3 раза в день, 5 дней) и диклофенака натрия (100 мг/сут, 5 дней) в лечении острого болевого синдрома пояснично-крестцовой локализации, связанного со скелетно-мышечными расстройствами, показало, что Дексалгин® превосходил диклофенак натрия по скорости наступления обезболивающего действия. Достоверное снижение интенсивности боли у пациентов, получавших декскетопрофен, отмечалось через 30 мин после приема 1-й дозы препарата, на диклофенаке натрия - через 45 мин (рис. 2). Это связано с фармакокинетическими особенностями препарата - быстрым всасыванием из ЖКТ благодаря наличию в его составе трометамоловой соли, и хорошей биодоступностью. • Открытое контролируемое исследование влияния [25] препарата Дексалгин® на механизмы дисрегуляции в комплексной терапии дорсалгии с участием 43 больных показало высокую эффективность Дексалгина в лечении обострения болей в спине различной этиологии. • Открытое сравнительное исследование [26] аналгезирующей эффективности и переносимости комплексного лечения больных с вертеброгенными болевыми синдромами препаратами Дексалгин® и Нимесил® на группе из 60 человек показало быстрый аналгезирующий эффект таблетированной формы препарата, сопоставимый с внутримышечными инъекциями других обезболивающих средств, что позволило авторам рекомендовать его применение в амбулаторной практике в качестве альтернативы инъекционным формам НПВП. • Открытое сравнительное исследование [27] Дексалгина в лечении острых скелетно-мышечных болей пояснично-крестцовой локализации у 30 пациентов (длительность заболевания не более 3 нед, интенсивность боли не менее 5 баллов по 10-балльной визуальной аналоговой шкале) показало, что препарат эффективен в виде короткого курса монотерапии для лечения острых болевых синдромов пояснично-крестцовой локализации в первые недели заболевания, а также в комплексном лечении затянувшегося обострения в сочетании с медикаментозными и немедикаментозными воздействиями. Таким образом, изучение возможностей декскетопрофена (Дексалгин®) в лечении острых скелетно-мышечных болей как зарубежными, так и отечественными исследователями, показало сопоставимость эффекта или его преимущества перед другими НПВП (парацетамол, диклофенак, метамизол, ибупрофен, кетопрофен) и трамадолом. Еще одним местом применения декскетопрофена в неврологии является комбинированная терапия мигренозных приступов. Сочетание триптанов с НПВП обеспечивает больший эффект для облегчения симптомов, чем монотерапия, в связи с использованием различных механизмов действия: расширение кровеносных сосудов у триптанов и подавление воспалительных медиаторов (простагландинов) у НПВП [28]. Это особенно нужно при менструальной мигрени, которая тяжело поддается терапии, кроме того, простагландины играют важную роль в ее патогенезе [29]. В частности, комбинация фроватриптан + декскетопрофен считается более эффективной, чем один фроватриптан, что было продемонстрировано на 314 пациентах с мигренью с аурой или без нее [30]. Обоснование такого сочетания связано с фармакокинетическими свойствами двух препаратов; декскетопрофен быстро абсорбируется и способствует ранней эффективности комбинации, тогда как фроватриптан поглощается медленнее, но его действие сохраняется дольше, поэтому он обеспечивает устойчивую эффективность с меньшим количеством рецидивов [31]. В плацебо-контролируемом исследовании 2015 г. [32] с участием 248 женщин с менструальной мигренью было показано, что комбинация фроватриптана с декскетопрофеном дает больший терапевтический эффект, нежели применение одного фроватриптана (рис. 3). Наиболее эффективная доза декскетопрофена в данном исследовании составила 37,5 мг, при этом переносимость пациентами комбинированной и монотерапии была одинаковой. Основные НЯ, характерные для декскетопрофена, как и для всей группы НПВП, это диспепсические явления, иногда (0,1-1% случаев) отмечаются озноб, отеки конечностей, фотосенсибилизация, редко (0,01-0,1%) - эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, очень редко (менее 0,01%) - аллергические реакции и бронхоспазм, нарушение функции почек, повышение артериального давления. НЯ обычно дозозависимы, и снижение терапевтической дозы приводит к уменьшению риска их возникновения. Синдрома привыкания при применении Дексалгина не зарегистрировано. Заключение Данные ряда исследований, проведенных по всему миру, в том числе в России, подтвердили значительную эффективность препарата Дексалгин (декскетопрофена трометамол) в плане скорости и выраженности обезболивающего эффекта, а также хорошую переносимость при монотерапии болевых синдромов легкой и средней степени выраженности и в качестве компонента комплексной аналгезии, в частности, при сочетании с опиоидными анальгетиками. Такая терапия позволяет снизить дозу используемого наркотического анальгетика на 30-45% и значительно сократить общую потребность в опиоидах, следовательно, снизить риск развития НЯ. Отсутствие синдрома привыкания и хороший профиль безопасности позволяют использовать препарат не только для лечения острых болей, но и для терапии хронических болевых синдромов в период обострения. В частности, в неврологической практике препарат успешно используется при скелетно-мышечных болях.

About the authors

A. A Pilipovich

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aapilipovich@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files