Characteristic property of molecular and biological mechanisms of Antareit antacid: multiplicity of therapeutic effects

Full Text

Введение Антациды - лекарственные средства, нейтрализующие избыточную соляную кислоту (HCl) в желудке. По быстроте действия их подразделяют на препараты короткого действия (5-30 мин) на основе гидрокарбоната/карбоната натрия, магния и кальция и более длительного действия (до 2-3 ч) алюминиево-магниевые антациды. Обычно основным механизмом действия антацидных препаратов считается просто нейтрализация избытка HCl желудка. Однако имеющиеся данные фундаментальных и клинических исследований указывают на гораздо более широкий спектр биологического действия некоторых антацидов. Так, алюминиево-магниевые антациды могут связывать и нейтрализовывать желчные кислоты, стимулировать продукцию муцина, оказывая обволакивающее действие, что повышает сохранность слизистой оболочки желудка и даже стимулировать ее восстановление. Тем не менее далеко не все антациды обладают репаративными способностями. Поэтому выбор врачом того или иного антацида должен быть основан на рассмотрении всего спектра фармакологического действия. Новый препарат Антарейт является единственным комбинированным средством, основанным на синергидной комбинации антацидного вещества - магалдрата и хорошо известного антивспенивателя - симетикона. Показан при симптомах, связанных с повышенной кислотностью желудочного сока и рефлюкс-эзофагитом (изжога, отрыжка «кислым вкусом», нерегулярные боли в области желудка, чувство переполнения или тяжести в эпигастральной области), метеоризме и диспепсии (вызванной нарушениями в диете, приемом некоторых лекарственных средств, злоупотреблением алкоголем, никотином или кофе). Фармакологические свойства магалдрата принципиально отличаются от других антацидов. Магалдрат - алюминия магния гидроксид сульфат с формулой Al5Mg10(OH)31(SO4)2 - развивает антацидный эффект в считанные минуты (1-2 мин), поддерживает значение внутрижелудочного рН в диапазоне 3-5 достаточно продолжительное время (до 3 ч). К тому же магалдрат снижает ульцерацию стенки желудка, уровень перекисного окисления липидов [1], адсорбирует желчные кислоты, адсорбирует и инактивирует гормон пепсин [2], модулирует синтез простагландина Е2 (ПГЕ2), проявляет холинергическое действие и антигистаминные эффекты, снижает количество антральных G-клеток [3], участвующих в секреции HCl. Интересно также подчеркнуть, что после нейтрализации HCl желудка гастропротекторное действие магалдрата не ослабляется, а, наоборот, усиливается [4]. Особенности структуры и фармакологические эффекты магалдрата Состав антацидов на основе гидроксидов алюми-ния/магния значительно варьирует, даже в пределах одного и того же антацидного препарата [5]. Например, альмагат и альмагцит, которые считаются оригинальными фармакологическими веществами, представляют собой в действительности смеси из гидроталькита, гидроксикарбоната магния и/или карбоната магния и аморфного гидроксида алюминия. Из исследованных в работе [5] действующих начал различных антацидов только образцы магалдрата содержали высокую долю основного вещества - кристаллическая фаза Al5Mg10(OH)31(SO4)2 - и незначительное количество аморфного гидроксида алюминия. о сравнению с магалдратом гидроксиды алюми-ния/магния проявляют бóльшую токсичность, ассоциированную с поступлением избытка алюминия. Пациенты, которым предстояла операция на головном мозге, за 10 дней до нее получали антацид на основе гидроксидов алюминия/магния или магалдрат. Анализ хирургически удаленной ткани головного мозга выявил более высокие уровни алюминия у пациентов, получавших аморфные гидроксиды алюминия/магния, по сравнению с больными, использовавшими магалдрат [6]. Это может быть связано с тем, что данное вещество с упорядоченной кристаллической структурой (рис. 1), которая более устойчива к действию HCl желудочного сока, чем аморфные гидроксиды алюминия/магния, не образующие кристаллической структуры. Кристаллическая решетка магалдрата растворяется медленно и обеспечивает стабильно низкое высвобождение ионов гексаакваалюминия и магния, осаждающихся на поверхности слизистой оболочки. Исследование с использованием ядерного магнитного резонанса продемонстрировало, что смеси AL(OH)3/Mg(OH)2 показывают резкий всплеск концентраций иона гексаакваалюминия при добавлении кислоты с его последующей медленной элиминацией из раствора. Магалдрат, наоборот, демонстрирует устойчивое увеличение катиона гексаакваалюминия при добавлении кислоты [7]. Исследования светорассеяния, которые позволяют измерить распределение размеров частиц в растворах, показали, что частицы магалдрата и смесей гидроксидов алюминия/магния действительно ведут себя по-разному при растворении в HCl. Попадая в насыщенный HCl желудочный сок, кристаллические частицы магалдрата быстро начинают уменьшаться в размере, причем чем концентрация HCl выше, тем данный процесс течет быстрее. При этом происходит нейтрализация всего гидроксида магния из кристаллических частиц магалдрата, и кислотность по pH снижается. Затем по достижении pH 3,5-4,5 размер частиц в желудочном соке несколько увеличивается, достигая диаметра 2 мкм, и остается стабильным [7]. И, наоборот, в случае растворения аморфных смесей AL(OH)3/Mg(OH)2 в HCl образуются частицы, состоящие из ядра гидроксида магния, окруженного оболочкой из гидроксида алюминия. Они демонстрируют медленную эрозию гидроксида алюминия с последующим полным распадом частиц и диссипацией ионов магния и алюминия в образующемся растворе, что может стать условием для формирования алюмотоксикоза [7]. Влияние иона гексаакваалюминия на ранозаживление и гастропротекцию через модуляцию метаболизма простагландинов Имеющиеся данные позволяют утверждать, что эффекты ионов алюминия на метаболизм простагландинов и синтез оксида азота (NO) обусловлены именно активацией Gq-белка Gaq/11 [8, 9]. Показано, что активация G-белков (посредством их специфического эндогенного активатора, молекулы ГТФ-γ-S) действительно повышает синтез и секрецию ПГЕ2 [10, 11]. Поскольку в обеспечении воздействия ионов алюминия на уровни ПГЕ2 важную роль играет активность протеинкиназы C [12], то это указывает на их активацию именно Gq-, а не Gs-белков, которые активируют аденилатциклазы. Влияние ионов гексаакваалюминия из магалдрата на метаболизм простагландинов подтверждается результатами биохимических и экспериментальных исследований. Магалдрат значительно стимулировал выделение ПГЕ2 в изолированных желудочных клетках in vitro. Во второй части исследования антацид наносили на слизистую желудка во время гастроскопии, а через 5 и 10 мин проводили биопсию того же участка. Биопсия слизистой оболочки желудка подтвердила достоверно более высокую секрецию ПГЕ2 [13]. Концентрация ПГЕ2 значительно увеличивается уже при низких дозах алюминия, что способствует заживлению язв желудка [14]. Влияние алюминия на метаболизм NO Магалдрат предотвращает образование желудочных поражений, вызванных этанолом, аспирином или иммобилизационным стрессом. В эксперименте было показано, что гастропротекторные эффекты, аналогичные действию алюмомагниевых антацидов, обусловлены не только воздействием ПГЕ2, подъемом секреции слизи в ответ на повреждающие факторы [15], но также и воздействием эндогенного вазодилататора NO. Стимулируемая алюминием NO-зависимая вазодилатация увеличивает микроциркуляцию крови в слизистой оболочке желудка, что повышает обеспеченность тканей желудка кислородом и нутриентами и способствует гастропротекции. И наоборот, применение селективного ингибитора NO-синтазы блокировало гастропротекторные и гиперемические эффекты алюмосодержащих антацидов [16]. Таким молекулярным механизмом является модуляция ионами Al3+ активности белков внутриклеточной передачи сигнала (прежде всего активация сигнальных G-белков). Хорошо известно, что блокада активности G-белков приводит к выраженным нарушениям синтеза и секреции NO [17]. Скорость миграции клеток и особенности фармакокинетики магалдрата, способствующие ускорению заживления эрозии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта Процесс заживления повреждений как на коже, так и на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) включает 2 важные стадии: 1) воспаление и удаление бактериальных загрязнений; 2) деление и миграцию клеток, восстанавливающих структуру ткани. Эти фазы характеризуются различными типами клеток, которые передвигаются в области повреждения ткани. Сначала осуществляется инфильтрация разных воспалительных клеток (нейтрофилы, макрофаги и др.) через стенки капилляров с последующей миграцией клеток иммунной системы в область раны, где они уничтожают болезнетворные микроорганизмы. Затем происходит интенсификация деления фибробластов и клеток эндотелия, осуществляется их миграция к очагу повреждения для грануляции и реэпителизации области повреждения. Обеспечение адекватной скорости миграции клеток в область повреждения имеет принципиальное значение для восстановления тканей, ведь скорость миграции клеток на место раны должна быть достаточно быстрой, чтобы избежать скарификации и низкого качества излечиваемой ткани. Принимая во внимание агрессивность среды ЖКТ (избыточный выброс HCl, желчных кислот, инфекции Helicobacter pylori и пр.), достаточная скорость миграции клеток для заживления эрозивных повреждений желудка и кишечника особенно важна. Отметим, что адгезия кератиноцитов, фибробластов и других типов клеток, участвующих в заживлении ран, сильно зависит от степени «зернистости» субстрата, к которому адгезируются клетки. Например, исследования адгезии кератиноцитов и фибробластов к наноперфорированной поверхности из оксида алюминия показали, что размер пор существенно влияет на скорость миграции клеток [18]. Таким образом, для ранозаживления важны не только оптимальные концентрации иона алюминия, но и оптимальная «зернистость» субстрата, по которому передвигаются клетки (в соответствии с результатами цитированного выше исследования размер «зерен» должен быть не менее чем 500 нм). Рассматриваемые далее особенности фармакокинетики магалдрата указывают на его уникальность и с точки зрения оптимальных концентраций алюминия, и с точки зрения «зернистости» формируемого субстрата. В отличие от многих других алюмомагниевых антацидов, содержащих смеси аморфных гидроксидов алюминия и магния, магалдрат - вещество с точно известным составом, отраженным в формуле Al5Mg10(OH)31(SO4)2, которое формирует упорядоченную кристаллическую структуру [4]. Из полученных в работе [19] результатов анализа динамики светорассеяния при растворении магалдрата и гидроксидов алюминия/магния в HCl желудка следуют несколько важных выводов, качественно описывающих фармакокинетику магалдрата. Во-первых, при растворении кристаллов магалдрата происходит быстрый переход в раствор ионов магния, чему соответствует выраженный пик концентрации магния (рис. 2). Ионы магния способствуют заживлению эрозий слизистой оболочки желудка [20]. Во-вторых, образующиеся при растворении кристаллов магалдрата частицы содержат структурированный, плотно упакованный гидроксид алюминия, поскольку, в соответствии с данными работы L.Guterman и соавт. [19], эти частицы характеризуются стабильным размером. Поэтому секреция алюминия из этих частиц происходит постепенно и достаточно медленно (см. рис. 2), что обеспечивает поддержание нетоксических концентраций ионов алюминия и предупреждает возникновение алюмотоксикоза. В-третьих, растворение смесей аморфных AL(OH)3/Mg(OH)2 приводит к формированию более выраженного пика концентрации ионов алюминия (см. рис. 2), так как в отличие от магалдрата при поступлении смесей AL(OH)3/Mg(OH)2 первым начинает быстро рассеиваться (диссипировать) именно алюминий (Al3+). Магалдрат, наоборот, демонстрирует устойчивое плавное увеличение концентрации ионов гексаакваалюминия при добавлении HCl [7, 19], что характеризует его как препарат с благоприятным профилем безопасности, без резкого всплеска концентраций иона алюминия. В-четвертых, как было отмечено ранее, средний размер стабильных частиц гидроксида алюминия, образуемых при растворении мелкокристаллического магалдрата, составляет 2±0,5 мкм, где 0,5 мкм - стандартное отклонение. Это означает, что 50% образующихся частиц менее чем 2 мкм в диаметре, т.е. сравнимы с размером нанопор, обеспечивающих наилучшие условия для миграции клеток (0,5-2 мкм, см. ранее). Кроме того, на поверхности стабильных частиц гидроксида алюминия может происходить эффективная адсорбция факторов свертывания крови II, VII, IX и X [21], что будет способствовать остановке внутрижелудочных кровотечений. Все эти особенности фармакокинетики магалдрата обеспечивают быстрое начало антацидного эффекта, высокий репаративный потенциал и высокую безопасность применения препарата. Биологические роли магния и заживление эрозивных повреждений слизистой оболочки желудка Магалдрат относится к алюмомагниевым антацидам. Помимо воздействия ионов гексаакваалюминия на заживление ран магалдрат также является донором ионов магния, важных для заживления эрозивных повреждений слизистой ЖКТ [22-24]. В эксперименте ионы магния проявляют противоязвенные свойства против индуцированных индометацином язв желудка. На фоне применения магния отмечалось значительное снижение балла язвы (9,4±0,8) по сравнению с контролем (20,8±0,9). При этом возрастало число слизистых клеток (264,6±8,3) по сравнению с контролем (170,0±17,7) [25]. Заключение Несмотря на широкий спектр лекарственных средств, относящихся к антацидам, выбор наиболее эффективного и безопасного препарата по-прежнему актуален. В этом вопросе врач должен опираться не только на скорость наступления антацидного эффекта, но и на такие характеристики антацидов, как продолжительность поддержания оптимального рН 3-5 в желудке, наличие у препарата дополнительных цитопротективных и регенераторных возможностей (см. таблицу). Желательно, чтобы антацидный препарат не только устранял избыток HCl, но и не вмешивался в минеральный обмен (образовывал невсасывающиеся соединения магния, алюминия), также не вызывал повышенного газообразования и в целом обладал благоприятным профилем безопасности. Точный состав и кристаллическая структура магалдрата обусловливают существование четкого механизма фармакологического действия. Растворение препарата в HCl желудка приводит к образованию стабильных, плотноупакованных частиц гексаакваалюминия (рис. 3). Параллельно происходит переход в раствор значительного количества ионов магния, который является важным синергистом алюминия в заживлении ран. Эти частицы, во-первых, адсорбируются на поверхности язвенного повреждения (так как магалдрат обладает обволакивающим эффектом) и, во-вторых, будучи оптимального размера, способствуют более быстрой миграции фибробластов и других видов клеток в зону эрозивного повреждения желудочной стенки. Кроме того, магалдрат отличается наиболее благоприятным профилем антацидного действия. С одной стороны, он быстро облегчает гиперацидное состояние пациента (в течение 1-2 мин) и способствует длительному (до 3 ч) поддержанию комфортного диапазона рН (3-5). С другой стороны, магалдрат не вызывает алюмотоксикоза, диспепсии и газообразования в желудке. Кроме того, препарат проявляет комплексные регенераторные эффекты: увеличивает секрецию слизи в ответ на повреждающие факторы, облегчает миграцию эпителиоцитов и фибробластов при заживлении эрозий слизистой, модулирует метаболизм простагландинов, повышает уровни вазодилататора NO, улучшает микроциркуляцию тканей, а также проявляет антигистаминные эффекты. Таким образом, препарат Антарейт, который представляет собой комбинацию антацида нового поколения - магалдрата и противопенного агента симетикона, в наибольшей степени отвечает требованиям, предъявляемым к современному антациду, и может занять достойное место в практике врача.

About the authors

O. A Gromova

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences

Email: unesco.gromova@gmail.com
119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 40

I. Yu Torshin

Federal Research Centre "Information and Management" of the Russian Academy of Sciences

119333, Russian Federation, Moscow, ul. Vavilova, d. 40

V. A Maksimov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files