Pulse wave velocity and other indicators of arterial stiffness in patients with ankylosing spondylitis during the daily monitoring procedure

Full Text

Введение Анкилозирующий спондилит (АС), или болезнь Бехтерева, - хроническое, постепенно прогрессирующее воспалительное заболевание позвоночника, энтезов и периферических суставов. Прогрессирование заболевания в первую очередь связано с пролиферацией костной ткани, что проявляется ростом синдесмофитов и процессом анкилозирования позвоночника и суставов. Заболеваемость взрослого населения Российской Федерации спондилопатиями за период с 2010 по 2014 г. возросла на 32,2%, при этом наиболее высокий прирост заболеваемости наблюдался в Дальневосточном, Северо-Кавказском и Сибирском федеральных округах (на 47,5, 48,4 и 39,7% соответственно) [1]. В последующие годы в нашей стране число данных пациентов продолжало увеличиваться, и в 2016 г. заболеваемость спондилопатиями составила 98,2 в расчете на 100 тыс. населения [2]. Следует отметить, что среди воспалительных заболеваний суставов по частоте встречаемости АС занимает второе место после ревматоидного артрита. К внескелетным проявлениям АС относятся воспалительные поражения глаз, кожи, кишечника, сердца, аорты, нарушения сердечной проводимости. В настоящее время показано, что внескелетные проявления, являясь факторами неблагоприятного прогноза, утяжеляют течение болезни, ускоряют инвалидизацию и значительно сокращают продолжительность жизни пациента. В исследованиях было доказано, что даже при отсутствии традиционных факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов с АС смертность выше популяционного уровня в 1,5 раза [3]. В связи с этим актуален поиск других факторов развития кардиальной патологии у данной группы пациентов. Системное воспаление при большинстве ревматологических заболеваний тесно связано с ускоренным прогрессированием атеросклероза, что и ведет к поражению сердечно-сосудистой системы и развитию инсульта, инфаркта миокарда, других сосудистых катастроф [4]. Механизмы взаимосвязи системного воспаления и сердечно-сосудистых событий при АС в настоящее время не вполне ясны, известно, что воспаление у данной группы пациентов ассоциировано с развитием гипер- и дислипидемии, дисфункции эндотелия и артериальной гипертензии [5], однако отсутствуют точные данные о распространенности этих процессов у больных спондилоартритами. Исследования о сосудистой жесткости при данной патологии немногочисленны, в них получены зачастую разнонаправленные данные. Ряд исследователей выявляли повышение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) при данной патологии и ее снижение на фоне терапии ингибиторами фактора некроза опухоли a [6], в других данная закономерность не была зарегистрирована, однако предположена взаимосвязь артериальной ригидности (АР) с активностью системного воспаления, присущего АС [5, 7, 8]. Изложенное делает актуальным исследование параметров центрального давления и сосудистой жесткости у пациентов с данной патологией. Для неинвазивной оценки центрального давления оптимально анализировать пульсовую волну на уровне аорты или ближайших к ней артерий. Поскольку аорта расположена глубоко и непосредственная регистрация пульсации над ней затруднительна, чаще всего применяется регистрация пульсовой волны на сонной артерии, так как она наиболее близка по форме и амплитуде к пульсовой волне в аорте. Пульсовая волна на сонной артерии может быть зарегистрирована путем аппланационной тонометрии. В основе этого метода лежит функция преобразования, при этом пульсовая волна на лучевой артерии путем математической обработки преобразуется в аортальную пульсовую волну, принцип положен в основу работы прибора SphygmoCor, данный метод включает также оценку СРПВ на каротидно-феморальном сегменте. СРПВ является основным маркером АР. Для расчета данного показателя проводится запись сфигмограммы на сонной и бедренной артерии с одновременной регистрацией электрокардиограммы. Согласно решению консенсуса экспертов данный метод признан эталонным для оценки СРПВ [9]. В настоящее время имеется возможность исследования показателей центрального аортального давления и СРПВ в течение суток на аппарате суточного мониторирования артериального давления (АД) BPLab с использованием технологии Vasotens. Сфигмограмма, зарегистрированная на плечевой артерии, позволяет воссоздать показатели центрального аортального давления посредством математической обработки. В программном обеспечении BPLab расчет СРПВ проводится с использованием времени распространения отраженной от бифуркации аорты пульсовой волны таким образом, чтобы оно совпадало с СРПВ на каротидно-феморальном сегменте. Данный расчет позволяет сравнивать показатели АР, полученные посредством BPLab, с измерениями на SphygmoCor, имеются данные о высокой сопоставимости данных методов [10]. Цель - исследовать параметры АР и центрального аортального давления при суточном мониторировании у больных АС. Материалы и методы Проведено одномоментное исследование 49 пациентов с АС, из них 38 мужчин, 11 женщин, средний возраст 39,4±11,3 года, диагностика проведена согласно российской версии модифицированных Нью-Йоркских классификационных критериев АС. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Среди пациентов с АС 18 - настоящие или бывшие курильщики. Индекс курения рассчитывался по формуле: стаж курения (годы) ¥ количество сигарет, выкуриваемых в сутки / 20, индекс курения составил 18,05±11,57 пачко-года. Исследование соответствовало стандартам надлежащей клинической практики и принципам Хельсинкской декларации, одобрено локальным этическим комитетом Читинской медицинской академии (протокол №74 от 06.11.2015). Контрольная группа включала в себя 20 человек, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемой группой, не страдающих артериальной гипертензией, некурящих. Длительность АС составила от 0,5 до 20 лет (в среднем 5,87±4,76 года). Рентгеновская стадия крестцово-подвздошных суставов (по модифицированным Нью-Йоркским критериям) составила 2,59±1,42. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS)-С-реактивный белок (СРБ) у пациентов составил 3,11±0,55, что свидетельствовало о высокой активности АС. Все пациенты получали базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами в средних суточных дозах, 5 человек получали сульфасалазин в средней дозе 2 г/сут. Пятеро больных ранее (более 6 мес до включения в исследование) получали генно-инженерную биологическую терапию инфликсимабом, на момент исследования данное лечение не проводилось. У 12 больных был установленный сопутствующий диагноз гипертонической болезни, диагноз выставлен в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями (2010 г.) [11]. Из них у 3 пациентов была I стадия гипертонической болезни, 5 имели II стадию, у 4 больных, учитывая наличие ассоциированных заболеваний, была диагностирована III стадия. Пациенты получали антигипертензивную терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистами кальциевых каналов. На момент включения в исследование все достигли целевых цифр АД. Всем пациентам проведено исследование липидов крови. Были выявлены следующие показатели: общий холестерин - 4,4±1,04 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности - 2,5±0,87 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,0±0,26 ммоль/л, триглицериды - 1,2±0,44 ммоль/л, индекс атерогенности - 3,02±1,13. Всем включенным в исследование проведено суточное мониторирование АД на аппарате BPLab v.3.2 («Петр Телегин», Россия) с исследованием параметров АР. Средняя длительность исследования составила 23,5±1,2 ч. Пациентам с гипертонической болезнью обследование проводилось либо до назначения антигипертензивных препаратов, либо через 2 сут после их отмены. Анализировались офисные и среднесуточные показатели систолического (САД) и диастолического (ДАД) периферического АД, а также следующие показатели: • минимальные, средние и максимальные показатели систолического, диастолического, среднего гемодинамического и пульсового аортального давления (мм рт. ст.) - САДао, ДАДао, Сргемао, ПАДао соответственно - за 24 ч; отдельно за активный период (период бодрствования) и пассивный период (период сна); • СРПВ (м/с) минимальная, средняя и максимальная за сутки; • время распространения отраженной волны (мс); • индекс ригидности артерий (мм рт. ст.); • амбулаторный индекс жесткости артерий (Ambulatory Arterial Stiffness Index - AASI), рассчитывается программным обеспечением BPLab по формуле: ААSI = 1 - (наклон ДАД - САД), измеряется в условных единицах; • аортальный индекс аугментации - ИАао (%) - характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны; • амплификация пульсового давления - АПД (%) - отношение пульсового давления в плечевой артерии к центральному пульсовому давлению, анализировались минимальные, средние и максимальные значения за сутки, а также среднее значение за сутки, приведенное к частоте сердечных сокращений (ЧСС) 75 уд/мин; • индекс эффективности субэндокардиального кровотока - subendocardial viability ratio, SEVR (%) - отношение площадей под кривой пульсации давления в аорте, соответствующих сосудистой диастоле и сосудистой систоле, регистрировались минимальные, средние и максимальные за сутки значения данного показателя, а также среднее значение за сутки, приведенное к ЧСС 75 уд/мин (SEVRср к ЧСС), отдельно анализировались средние и приведенные к ЧСС 75 уд/мин значения в дневные и ночные часы; • степень ночного снижения - СНС (%) - СНС систолического и диастолического аортального давления, этот показатель анализировался и для периферического САД и ДАД. В зависимости от величины СНС САД/ДАД аортального либо периферического больного относили к той или иной группе по суточному профилю давления: • дипперы (dippers) - СНС САД/ДАДао 10-20% (достаточное снижение давления в ночные часы); • нон-дипперы (non-dippers) - СНС САД/ДАДао 0-10% (недостаточное снижение давления ночью); • найт-пикеры (night-peakers) - СНС САД/ДАДао<0 (давление ночью не снижается, а, напротив, повышается); • овер-дипперы (over-dippers) - СНС САД/ДАДао>20% (избыточное снижение давления в ночные часы). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 10.0. В тексте и таблице результаты представлены как среднее (М) и стандартное отклонение (s). Для оценки различий между группами, учитывая асимметричное распределение признака, был использован U-критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего p<0,05. Результаты Среднее значение офисных цифр АД и ЧСС у больных АС было сопоставимо с контрольной группой. В группе пациентов с АС САД составило 127,7±12,49 мм рт. ст., в контрольной группе - 112,3±8,1 мм рт. ст., ДАД - 69,5±10,1 и 67,0±7,3 мм рт. ст. соответственно. ЧСС составило 74,3±5,2 в минуту у пациентов с АС, в контрольной группе - 70,6±7,2 в минуту. При мониторировании периферического АД у больных АС среднее САД за сутки составило 123,1±12,6 мм рт. ст., в контрольной группе - 121,2±6,2 мм рт. ст., среднее ДАД за сутки составило 77,1±1,2 мм рт. ст., в контрольной группе - 70,9±9,5 мм рт. ст. Таким образом, основные офисные и среднесуточные цифры САД и ДАД в группах значимо не различались между собой. Систолическое аортальное давление среднее за сутки у больных АС было выше на 7,4% (р=0,0006), диастолическое аортальное давление среднее за сутки - на 14,3% (р=0,0001) по сравнению с группой здоровых лиц. САДао минимальное за сутки у пациентов с АС было выше по сравнению с контрольной группой на 21,3% (р=0,0001), ДАДао минимальное за сутки - на 28,2% (р=0,0001). Максимальное аортальное систолическое и диастолическое давление за сутки при АС также превышало показатели контрольной группы на 7,3 и 8,9% (р=0,018 и р=0,024 соответственно). Данные приведены в таблице. САДао среднее в дневные часы у пациентов с АС превышало значения здоровых лиц на 6,3% (р=0,016), ДАДао среднее за день - на 12,9% соответственно (р=0,0001). В ночные часы среднее ДАДао при АС было выше на 12,0% по сравнению с контрольной группой (р=0,01). Гемодинамическое аортальное давление минимальное и среднее за сутки у больных с АС превышало показания контроля на 9,5 и 6,6% (р=0,028 и р=0,029 соответственно). ПАД в группах значимо не различалось. СРПВ средняя за сутки у пациентов с АС составила 8,8±1,3 м/с и была выше на 15,8% (р=0,0001) показателя контрольной группы, максимальная СРПВ - 13,5±3,5 м/с, что на 26,2% (р=0,0001) превышало данные здоровых лиц. Минимальная СРПВ в группе больных составила 6,4±0,74 м/с, превышая аналогичный параметр в контроле на 7,44% (p=0,048). AASI был выше на 59,09% (р=0,002) у пациентов с АС по сравнению с контрольной группой. Время распространения отраженной волны у пациентов с АС составило 153,8±23,2 мс, что на 8,1% (р=0,048) превышало показатели здоровых лиц. АПД, минимальная за сутки, максимальная за сутки и среднее значение за сутки, приведенная к ЧСС 75 уд/мин, была выше на 5,8, 14,0 и 4,5% у больных по сравнению с контрольной группой (р=0,016, р=0,039 и р=0,009 соответственно). Среднее за сутки значение ИАао, приведенное к ЧСС 75 уд/мин, при АС составило 3,07±13,3%, у здоровых лиц данный показатель был - 2,5±9,6%. Следует отметить, что отрицательные значения ИА являются нормой, часто данный параметр весьма вариабелен, что и имело место в нашем исследовании. Показатели SEVR при АС были снижены по сравнению со здоровыми лицами. Так, средний SEVR за сутки в обследуемой группе был ниже на 15,3% (р=0,0001) по сравнению с контрольной группой, максимальный SEVR за сутки - на 12,7% (р=0,002). Однонаправленно изменялись данные показатели в дневные и ночные часы. Так, средний SEVR за день был ниже по сравнению с контрольной группой на 9,4%, средний SEVR за ночь - на 14,8% (р=0,0001 в обоих случаях). Приведенные к ЧСС 75 уд/мин среднесуточные, дневные и ночные показатели SEVR также были ниже в группе больных АС на 11,0% (р=0,001), 11,8% (р=0,0001) и 25,5% (р=0,06) соответственно. Средняя СРПВ за день демонстрировала прямую взаимосвязь с уровнем общего холестерина (r=0,41, p=0,026). SEVR максимальный за день отрицательно коррелировал с рентгеновской стадией сакроилеита (r=0,38, p=0,008). Средний SEVR в день отрицательно коррелировал с СРБ (r=-0,40, p=0,017) и с ASDAS-CРБ (r=-0,43; p=0,003). Выявлена взаимосвязь индекса курения с показателями систолического аортального давления минимального (r=0,49, p=0,044) и среднего за день (r=0,52, p=0,032), минимальным ПАД за день (r=0,55, p=0,021), давлением аугментации (r=0,62, p=0,017). При анализе суточного профиля периферического САД в группе пациентов с АС выявлено 46,9% дипперов (23 человека), 44,9% нон-дипперов (22), 2,0% овер-дипперов (1), 6,1% найт-пикеров (3), а при анализе суточного профиля ДАД выявлено 38,8% дипперов (19), 46,9% нон-дипперов (23), 4,1% - найт-пикеров (2 человека), 10,2% - овер-дипперов (5 человек), в контрольной группе - 100% дипперов по обоим профилям. По профилю систолического аортального давления в группе пациентов c АС были выявлены 30,6% дипперов (15 человек), 57,2% нон-дипперов (28), по 6,1% овердиперов и найт-пикеров (по 3 человека); рис. 1. Исследование диастолического аортального давления показало, что в группе пациентов с АС 42,9% (21 человек) имели суточный профиль диппер, 49,0% (24 человека) - профиль нон-диппер, по 4,1% (2) - профили овер-диппер и найт-пикер (рис. 2). В контрольной группе было 80% дипперов и 20% нон-дипперов по профилю систолического аортального давления, а также 70% дипперов и 30% нон-дипперов по профилю диастолического аортального давления. Обсуждение Пристальный интерес ученых к показателям АР обусловлен тем, что давление в восходящей части аорты, центральное пульсовое давление и сосудистая жесткость являются лучшими предикторами фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, чем периферическое АД [9, 12]. В настоящее время показано, что пациенты с воспалительными заболеваниями суставов и позвоночника имеют более высокий сердечно-сосудистый риск, чем в целом в популяции [3, 13]. В связи с этим изучение параметров жесткости артерий и центрального аортального давления у данной когорты пациентов представляет особый интерес. Однако научные данные по этому вопросу немногочисленны и их результаты несколько разнонаправлены. В основном данные параметры изучены применительно к проводимой пациентам генно-инженерной биологической терапии. В проведенном в 2009-2011 гг. исследовании у 28 пациентов с АС не было показано изменение СРПВ, измеренной на каротидно-феморальном сегменте на фоне 24-недельной терапии ингибиторами фактора некроза опухоли a. До начала терапии СРПВ составила 7,9±1,3 м/с, после лечения - 7,7±1,3 м/с, через 2 года наблюдения - 8,3±1,1 м/с. Отсутствие изменений СРПВ, центрального пульсового давления и ИА на фоне терапии авторы связывают с сохраняющейся, несмотря на проводимую терапию, активностью воспалительного процесса. Исходно невысокие, приближающиеся к популяционным показатели СРПВ, полученные в данном исследовании, с нашей точки зрения, обусловлены молодым возрастом пациентов (33,5±9,5 года), а также исключением больных с гипертензией и ишемической болезнью сердца, отсутствием у обследованных значимых изменений липидограммы [7]. Сходные данные были получены у больных АС при применении голимумаба: СРПВ и толщина комплекса интима-медиа не снизились, а даже несколько возросли на фоне 6- и 12-месячной терапии, что авторы объясняют сохраняющимся неконтролируемым воспалением, несмотря на удовлетворительный клинический ответ [8]. В 2015 г. было показано повышение ИА у больных АС, данный показатель был выше у больных с высокой степенью активности по ASDAS в сравнении с пациентами с низкой активностью. Изменений СРПВ в данном исследовании установлено не было [5]. В литературе имеются только единичные сведения о суточном мониторировании параметров АР при АС. В 2012 г. Н.А.Гуреевой и соавт. проводилось исследование параметров жесткости артериального русла с помощью монитора АД BPLab у больных АС на фоне лечения инфликсимабом. Исходно СРПВ у больных АС с длительностью заболевания до 5 лет составила 149,3±6,4 см/с, более 5 лет - 168,4±8,4 см/с, в обоих случаях выше по сравнению с контрольной группой. На фоне терапии инфликсимабом на протяжении 2 и 6 мес СРПВ снижалась, более выраженное снижение наблюдалось в группе с длительностью заболевания менее 5 лет. Сходную динамику демонстрировали ИА, индекс ригидности артерий и время распространения пульсовой волны [6]. Полученные в нашем исследовании результаты сопоставимы с данными Н.А.Гуреевой: было показано увеличение минимальной, средней и максимальной за сутки СРПВ, времени распространения пульсовой волны и амбулаторного индекса ригидности артерий у пациентов с АС по сравнению со здоровыми лицами. При АС зафиксировано повышение систолического и диастолического аортального давления минимального, максимального и среднего за сутки, систолического и диастолического аортального давления среднего в дневные часы, что отмечалось нами и ранее [14]. Индекс эффективности субэндокардиального кровотока характеризует процессы диастолы в миокарде, следовательно, выявленное нами снижение среднесуточных, дневных и ночных значений SEVR при АС может служить субстратом нарушения метаболизма миокарда и потенцировать развитие нарушений ритма сердца. Выявленные отрицательные корреляционные взаимосвязи индекса активности ASDAS и СРБ со средним за день значением SEVR указывают на взаимосвязь процессов системного воспаления и АР при данной патологии. Взаимосвязи СРПВ средней за день с уровнем общего холестерина, индекса курения с аортальным давлением и давлением аугментации свидетельствуют о влиянии традиционных факторов сердечно-сосудистого риска на повышение АР у больных АС. Полученные данные представляются актуальными, поскольку риск появления ишемической болезни сердца у больных АС по результатам десятилетнего проспективного наблюдения достаточно высок [15]. Поскольку персистирующее иммунное воспаление приводит к формированию синдесмофитов и анкилозированию в крестцово-подвздошных суставах, выявление корреляционной взаимосвязи SEVR максимального за день с рентгенологической стадией сакроилеита также, по нашему мнению, отражает роль воспалительного компонента в повышении АР. Определенный вклад в патогенез кардиальных нарушений вносит также значительная распространенность патологических суточных профилей аортального и периферического давления. Профиль нон-диппер у больных АС являлся преобладающим при мониторировании как периферического, так и центрального давления, достигая 57,2% по систолическому аортальному давлению. Отсутствие адекватного снижения давления в ночные часы может усугублять имеющиеся метаболические нарушения и потенцировать сосудистые катастрофы, однако, несомненно, требуются дальнейшие исследования в данной области. Таким образом, в нашем исследовании было выявлено повышение показателей центрального аортального давления и параметров АР при суточном мониторировании на аппарате BPLab v.3.2 у пациентов с АС, данные изменения могут быть в определенной мере обусловлены процессом системного воспаления. Выводы: 1. Показатели артериальной жесткости у пациентов с АС были выше по сравнению со здоровыми лицами. 2. Была продемонстрирована взаимосвязь между клинико-лабораторными данными и параметрами жесткости артерий. 3. Профиль аортального давления нон-диппер преобладал у пациентов с АС.

About the authors

T. A Aksenova

Chita State Medical Academy

Email: tatianaks@mail.ru
672007, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

N. F Ivashchenko

Chita State Medical Academy

672007, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

V. V Gorbunov

Chita State Medical Academy

672007, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

S. Yu Tsarenok

Chita State Medical Academy

672007, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

K. O Aksenov

Chita State Medical Academy

672007, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

References

Supplementary files