Systemic inflammatory markers as predictors of cardiac complications in patients with comorbid course of chronic obstructive pulmonary disease and ischemic heart disease

Full Text

Актуальность рассмотрения проблемы коморбидного течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и ишемической болезни сердца (ИБС) остается достаточно высокой уже долгое время [1, 2]. ХОБЛ и ИБС являются социально значимыми заболеваниями, вносящими колоссальный вклад в структуру заболеваемости и смертности. Во-первых, респираторные и сердечно-сосудистые заболевания, и в частности ХОБЛ и ИБС, имеют общие факторы риска - курение, урбанизацию, низкую физическую активность, старение популяции, генетическую предрасположенность [1, 3]. Во-вторых, ИБС и ХОБЛ имеют общий механизм в виде формирования системного воспаления. Предполагается, что усиление локального воспаления в бронхах, легочной паренхиме и сосудах оказывает системное воздействие и способствует прогрессированию ХОБЛ, развитию атеросклероза и сердечной патологии у данных пациентов [3]. Существует ряд предположений о взаимосвязи кардиоваскулярной патологии и ХОБЛ, в основе которой лежат гипоксемия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, цитокиновый дисбаланс, избыточная сосудистая жесткость [3]. Известно, что снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) на 10% увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности на 28%, а нефатальных коронарных событий - на 20% [4, 5]. В-третьих, воспаление поддерживается инфекционными агентами. Среди основных причин обострений ХОБЛ удельный вес инфекционных обострений заболевания достигает 80%, из них 50% бактериальной этиологии. Полученные в последнее время данные не только верифицируют бронхолегочную инфекцию, подтверждая ее роль при обострениях ХОБЛ, но и свидетельствуют о взаимосвязи тяжести обострения заболевания и характера выделенной микробной флоры. Так, у больных с обострением ХОБЛ с показателями ОФВ1>50% от должных основным этиологическим фактором инфекционного обострения (почти 50%) оказались Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus [6]. Обострение ХОБЛ является главной причиной кардиоваскулярной смертности не только во время и сразу после острых событий, но и в долгосрочной перспективе. G.Donaldson и соавт. установили, что риск развития острых кардиоваскулярных событий особенно высок в период обострений ХОБЛ [7]. В связи с этим специфические методы профилактики, направленные на предотвращение будущих обострений бактериальной этиологии, должны применяться как можно шире и в ранние сроки развития заболевания. ХОБЛ характеризуется наличием местного (бронхиального) и системного патологического воспалительного ответа. Маркеры бронхиального воспаления достаточно трудны для количественного анализа и в большинстве случаев определяются по основным клиническим проявлениям обострения ХОБЛ [8]. Системное воспаление играет немаловажную роль в патогенезе сопутствующих ХОБЛ заболеваний, в частности, сердечно-сосудистой системы. Для прогнозирования исходов и ответа на терапию представляется перспективным количественное определение так называемых маркеров воспаления. Кроме того, представляет интерес взаимосвязь влияния иммунологических нарушений, происходящих при обострении легочной патологии, в частности ХОБЛ, на вид и частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с коморбидной патологией. Пневмококковая инфекция увеличивает потребность миокарда в кислороде, нарушая при этом и уровень оксигенации на этапе вентиляции-перфузии [9, 10]. Обострения ХОБЛ, развитие пневмонии и инвазивная бактериальная инфекция на их фоне также повышают уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов, способствующих тромбозу и подавлению систолической функции желудочков [10]. Примечательно, что снижение сократимости желудочков было показано при вовлечении в процесс Toll-рецепторов (TLR)-2, TLR-4 и TLR-5, представленных на поверхности кардиомиоцитов пептидогликанами S. aureus, липополисахаридом Escherichia coli и флагеллином Salmonella typhimurium соответственно. Тем не менее исследования с флагеллином продемонстрировали, что активация TLR не вызывала гибель кардиомиоцитов in vivo и негативные эффекты носили обратимый характер. Клеточная же стенка пневмококков способна проникать внутрь кардиомиоцитов по PAFR-зависимому пути и TLR-2-независимому пути и негативно влиять на сократимость сердечной мышечной ткани у мышей и крыс без гибели кардиомиоцитов. Таким образом, активация врожденного иммунитета разными бактериальными компонентами может обратимо нарушить сердечную функцию, не вызывая, судя по всему, гибели кардиомиоцитов или объясняя наличие нарушений сердечно-сосудистой системы после перенесенного острого заболевания [10]. Приведенные литературные данные основаны в основном на морфологическом материале in vitro, без достаточной подкрепленности клиническими данными или их интерполяцией на рутинную практику. В приведенных данных основной акцент делается на тот факт, что изменения сердечно-сосудистой системы носят именно преходящий характер и могут быть потенциально вакцинопредотвращаемыми. Целью нашей работы было изучить влияние уровня маркеров системного воспаления на вид и частоту кардиологических осложнений у пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС, а также влияние вакцинации 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной (ПКВ13) на возможность их профилактики. Материал и методы В исследование были включены 78 пациентов мужского пола с ХОБЛ и ИБС, стабильной стенокардией II-III функционального класса (ФК), проходившие лечение в областной клинической больнице №4 г. Челябинска в 2015-2016 гг. Диагноз ХОБЛ выставлялся на основании критериев постановки диагноза Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD) 2016 г. [11]. Диагноз ИБС соответствовал критериям нозологии согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2006 г.) и Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.) [12-14]. ФК стенокардии соответствовал классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976 г.). Критерием включения было наличие минимум одного обострения ХОБЛ и какого-либо кардиологического события за последний год наблюдения. Структура пациентов представлена в табл. 1 и 2. Всем больным было проведено комплексное клиническое обследование, которое включало клиническую оценку; оценку жалоб, данных анамнеза; физикальное, лабораторное и инструментальные исследования. Проведены оценка функции внешнего дыхания - спирография на аппарате Microlab (Англия), общая бодиплетизмография на приборе MasterScreen Body (Jaeger, Германия). Трансторакальная эхокардиография выполнена на эхосканере Vivid E9 (Норвегия). Проанализировано количество обострений ХОБЛ и ИБС, госпитализаций в стационар. Исследованы маркеры воспаления - уровень С-реактивного белка - СРБ (норма лаборатории 0-5 мг/л), фибриногена (норма 2,0-4,0 г/л), прокальцитонина (норма до 0,15 нг/мл). Лабораторные исследования проводились в сертифицированной лаборатории «Инвитро». Для вакцинопрофилактики использовалась ПКВ13 Превенар-13. Контроль показателей производился исходно и спустя 1 год после вакцинации. После подтверждения диагноза ХОБЛ и ИБС больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=36) - вакцинированные пациенты с ХОБЛ и ИБС, 2-я группа (n=42) - с ХОБЛ и ИБС, по каким-либо причинам не прошедшие вакцинацию. Группы однородны по возрасту и числу пациентов. В контрольную группу вошли 15 мужчин без подтвержденного диагноза ХОБЛ, без анамнестических и физикальных данных ИБС. Для статистической обработки полученных результатов использовалась программа Statistica для Windows 13. Использовался t-тест с неравными дисперсиями треххвостовой [15]. При анализе связей внутри групп применялся линейный парный коэффициент корреляции К.Пирсона. Результаты и обсуждение Как видно из представленных в табл. 1 и 2 данных, различий в группах не было, пациенты однородны по возрасту и основным параметрам. В структуре преобладали больные с более тяжелыми степенями тяжести ХОБЛ - 63% с GOLD III и 31% с GOLD IV. Среди пациентов с ИБС преимущественно наблюдался III ФК стенокардии - 77%. При сопоставлении пациентов в группах отмечалось, что более тяжелым степеням тяжести ХОБЛ соответствуют более выраженные ФК стенокардии. При ХОБЛ воспаление не ограничивается тканью бронхов и легких, его признаки обнаруживаются также и в системном кровотоке [8, 16]. Основные исследования в этой области сообщают о подъеме концентрации СРБ, фибриногена и фактора некроза опухоли a, а также более высоком числе лейкоцитов в крови больных ХОБЛ по сравнению с пациентами контрольной группы [17]. При этом практически нет данных о маркерах воспаления при коморбидности ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний, хотя подчеркивается общность воспалительного генеза обоих заболеваний [2, 7, 16, 18]. Также в доступной литературе недостаточно информации о влиянии вакцинопрофилактики на маркеры воспаления как при изолированной ХОБЛ, так и при сочетанной патологии. В предыдущих исследованиях нами была доказана эффективность вакцинации конъюгированной вакциной ПКВ13, в частности, ее влияние на клинические функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС [19]. Следующим этапом была поставлена цель проанализировать динамику изменения маркеров бронхиального и системного воспаления у больных ХОБЛ и ИБС, взаимосвязь данных показателей с клиническими маркерами. Фактом наличия системного воспаления является повышение уровней основных маркеров - СРБ и фибриногена [17]. Основным маркером инфекционного генеза данного воспаления может служить определение прокальцитонина. В табл. 3 представлены данные по динамике этих показателей исходно и через 1 год наблюдения после вакцинации. Все три изучаемых маркера являются достаточно чувствительными показателями [20] системного воспаления, однако также известно, что прокальцитонин является более специфичным маркером бактериальной инфекции, чем СРБ [17, 20]. В связи с этим контроль динамики уровня прокальцитонина может служить дополнительным высокоинформативным методом оценки вероятности наличия бактериального воспаления и эффективности проводимой терапии, хотя определение уровней СРБ и фибриногена на практике более доступно. Вакцинация конъюгированной пневмококковой вакциной позволяет уже через год наблюдения добиться достоверного снижения основных показателей воспаления - СРБ и фибриногена (на 12 и 20% соответственно). Уровень прокальцитонина имеет тенденцию к снижению, но без статистической достоверности. Это можно объяснить тем, что несмотря на эффективность проводимой терапии уровень инфекционного воспаления остается на достаточно напряженном уровне и поддерживается. В подгруппе без вакцинации, даже учитывая тот факт, что пациенты получали местную ингаляционную противовоспалительную и бронходилатирующую терапию, положительной динамики маркеров системного воспаления продемонстрировано не было. Следующим шагом было сравнение лабораторных показателей воспаления и клинических маркеров. Были проанализированы основные кардиологические и респираторные события - обострения сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ. Основные результаты представлены в табл. 4-6. Эти данные иллюстрируют выводы многих клинических исследований и обзоров, касающихся коморбидности ХОБЛ и ИБС. A.Patel и соавт. отмечают, что ИБС не только повышает риск обострений, но и ухудшает ее симптомы и удлиняет срок реабилитации пациентов с ХОБЛ. В ряде исследований было установлено, что обострение ХОБЛ является главной причиной кардиоваскулярной смертности не только во время и сразу после острых событий, но и в долгосрочной перспективе. G.Donaldson и соавт. установили, что риск развития острых кардиоваскулярных событий особенно высок в период обострений ХОБЛ [7]. В табл. 6 представлены данные об обострениях ХОБЛ, связанных с ними госпитализациях и количестве пневмоний. Частые обострения ХОБЛ наблюдались в среднем у 70% наблюдавшихся пациентов на момент обращения. При первоначальном осмотре у 55% пациентов 1-й группы отмечалось более 1 обострения, во 2-й группе этот показатель составил 63%. У пациентов, вакцинированных ПКВ13, через год наблюдения отмечается снижение числа обострений практически в 9 раз - с 54 до 6 случаев. У невакцинированных больных обострения уменьшились до 68 случаев против 78 исходно, в основном за счет пересмотра бронходилатационной терапии. В 7,4 раза снизилось количество госпитализаций в группе вакцинированных пациентов и практически не изменилось во 2-й группе. В анализ случаев стационарного лечения включались случаи только обострений ХОБЛ, без учета эпизодов нестабильной стенокардии. Одним из основных показателей эффективности вакцинации было количество пневмоний на фоне течения ХОБЛ и ИБС. В течение первого года наблюдения после вакцинации препаратом Превенар-13 отмечались снижение числа случаев в 6 раз - 2 эпизода против 12 исходно в группе после вакцинации и увеличение количества пневмоний до 17 против 15 в группе невакцинированных пациентов. Таким образом, из представленных данных видно, что более выраженным показателям системного воспаления соответствуют и более выраженные клинические проявления при обострениях ХОБЛ и ИБС. В течение 1 года после вакцинации у пациентов на фоне достоверного снижения уровней СРБ и фибриногена происходит достоверное снижение количества кардиологических событий (в 4,3 раза) и связанных с ними госпитализаций (в 2,6 раза). Еще более показательные результаты можно проследить на примере снижения обострений ХОБЛ (в 9 раз), госпитализаций (7,4 раза) и количества пневмоний (в 6 раз). Другим не менее важным аспектом является изучение основных функциональных показателей при коморбидном течении ХОБЛ и ИБС, их реакции на вакцинопрофилактику. Генез поражений кардиомиоцитов при инфекционных процессах до конца не изучен. Интересными представляются факты транслокации пневмококков именно в кардиомиоциты, а не в другие ткани организма. На основании экспериментальной модели в одном из исследований [10] был сделан вывод о следующей модели развития микропоражений сердца. Во время острой фазы инвазивной инфекции пневмококки в кровотоке активируют ламининовый рецептор и рецептор фактора активации тромбоцитов (PAFR) с помощью поверхностного адгезина холинсвязывающего белка А и остатков фосфорилхолина в клеточной стенке соответственно. В результате бактерии транслоцируются в миокард. Из-за относительного отсутствия ламининового рецептора и PAFR на поверхности кардиомиоцитов бактерии остаются преимущественно вне клеток, но во время репликации они выделают токсины, такие как пневмолизин, поражающий кардиомиоциты, и фрагменты клеточной стенки, подавляющие сократимость миокарда. В силу пока еще неизвестных причин это не приводит к активации иммунных клеток, что позволяет бактериям и дальше размножаться и расширять зоны микропоражений. В конечном итоге это приводит к нарушению электрофизиологической проводимости или сократимости миокарда, что является основой развития острых сердечных событий. Предполагается, что во время инфекции опосредованные микропоражениями миокарда поражения сердца, повышенная нагрузка на миокард на фоне инфекции, вентиляционно-перфузионная недостаточность и воздействие факторов воспаления в совокупности приводят к основным кардиологическим событиям, в том числе и неблагоприятному исходу. У вакцинированных пациентов происходит некоторое повышение респираторных функциональных показателей, но они статистически недостоверны. В то же время значение фракции выброса и изменения на электрокардиограмме носят выраженный достоверный характер, что может говорить об обратимом характере повреждения кардиомиоцитов при инфекционных поражениях сердечно-сосудистой системы. Выводы 1. Показатели системного воспаления СРБ и фибриноген могут выступать как предиктор нежелательных кардиологических осложнений у пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС. 2. Контроль динамики уровня прокальцитонина может служить дополнительным высокоинформативным методом оценки вероятности наличия бактериального воспаления и эффективности проводимой терапии. 3. Вакцинация ПКВ13 позволяет снизить уровень системного воспаления уже через 1 год после ее применения.

About the authors

G. L Ignatova

South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: iglign@mail.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

V. N Antonov

South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ant-vn@yandex.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

References

Supplementary files