To the question of the use of alimamazine (Teraligen®) in patients with atopic dermatitis in combination with anxiety-depressive disorder

Full Text

Введение В настоящее время лечение атопического дерматита (АтД) остается актуальной проблемой отечественного и мирового здравоохранения. Проблема патогенетического лечения АтД не только не утрачивает своей актуальности, но и приобретает все большую значимость в связи с неуклонным ростом заболеваемости во всем мире, увеличением количества торпидных к традиционным методам лечения и часто рецидивирующих форм, приводящих к значительному снижению качества жизни (КЖ) больных и их социальной дезадаптации. Согласно современным сведениям, распространенность АтД среди детей составляет 15-30%, а среди взрослых - 2-10% [1-3]. Самые высокие показатели заболеваемости АтД отмечаются в урбанизированных регионах. Начинаясь в раннем возрасте (у 45% детей АтД начинается в возрасте от 0 до 6 мес, у 60% - в течение первого года и у 85% - в течение первых 5 лет жизни [1-3]), АтД быстро принимает хроническое рецидивирующее течение, вызывает огромные страдания больного, значительно ухудшает КЖ и является экономическим, психологическим и социальным бременем как для самого пациента, так и для всех членов его семьи. Хроническое течение АтД, мучительный приступообразный или постоянный зуд, осознание больным и его родственниками невозможности окончательно избавиться от этого серьезного заболевания, сложности с питанием и бытом делают заболевание серьезной социальной проблемой. На развитие АтД оказывает влияние целый ряд факторов: генетически обусловленные особенности иммунного статуса организма, дисбаланс регуляторных механизмов внутри клеток, психофизиологические и психосоматические особенности, отклонения в равновесии симпатической и парасимпатической нервных систем и др. [4-6]. Как уже говорилось, основным характерным признаком АтД является зуд, который иногда может сохраняться после исчезновения визуальных кожных проявлений и вызывать значительные неудобства для пациентов, вплоть до психических расстройств, что, безусловно, сказывается на КЖ пациентов с АтД [7-9]. Стоит также отметить, что психогенные факторы в 44-81,3% случаев влияют соответственно на возникновение и обострение АтД [6, 9]. Справедливо и обратное: проявления АтД могут спровоцировать развитие или обострение психических расстройств, причем их наибольший процент выявлялся среди женщин в основном с поражением кожных покровов на открытых участках тела. Отмечается также, что наиболее частой реакцией на АтД являются тревожно-депрессивные (ТДР) и фобические расстройства (тревога, тревожная депрессия, ипохондрическая депрессия, фобия и др.), связанные со страхом относительно исхода заболевания и косметических дефектов [6, 7]. При этом прослеживается прямая зависимость между степенью тяжести АтД и выраженностью сопутствующего психического расстройства [6, 7, 10]. На сегодняшний день основное направление терапии при АтД - это локальное купирование воспаления кожных покровов и максимальное ослабление зуда [5]. При этом следует отметить, что в силу особенностей патогенеза более целесообразным является комплексный подход к лечению АтД, сочетающий и противозудное (на уровне как центральной, так и периферической нервной системы), и седативное, противотревожное действие [6]. Одним из таких препаратов является Тералиджен® (международное непатентованное наименование - алимемазин), противозудное действие которого проявляется вне зависимости от локализации зуда и причин его возникновения. Кроме этого, препарат обладает противотревожным и седативным действием, а также вегетокорректирующим, что в совокупности клинических эффектов позволяет успешно применять его в терапии кожных заболеваний, сопровождающихся зудом, в том числе и при АтД, в сочетании с имеющимися тревожными расстройствами и дисфункцией вегетативной нервной системы. Целью настоящего исследования было изучение эффективности и безопасности препарата Тералиджен® (алимемазин) раствор для внутримышечного введения у взрослых больных АтД средней степени тяжести в сочетании с ТДР. Задачи исследования: 1. Оценить эффективность препарата Тералиджен® (алимемазин) по влиянию на тяжесть основного проявления заболевания (кожный зуд) при симптоматическом лечении АтД (динамика среднего значения шкалы индекса зуда SCOring Atopic Dermatitis - SCORAD*). 2. Оценить влияние препарата Тералиджен® (алимемазин) на выраженность тревоги и депрессии у больных АтД по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS), а также по шкале тревоги Спилбергера и по опроснику депрессии Бека (Beck Depression Inventory). 3. Оценить влияние терапии Тералидженом на КЖ больных АтД по опроснику дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). 4. Оценить безопасность и переносимость препарата Тералиджен® (алимемазин) у больных АтД. Материалы и методы Клиническое исследование проводилось на базе областных клинических кожно-венерологических диспансеров Липецка, Челябинска и Рязани. Критерии включения пациентов: 1. Возраст 18-65 лет. 2. Установленный диагноз АтД средней степени тяжести не менее чем в течение 1 года. 3. Наличие кожного зуда с 3 признаками и более: • типичная локализация кожного поражения - локтевые сгибы, подколенные ямки, передняя поверхность лодыжек, шея, лицо; • семейный анамнез: наличие бронхиальной астмы, или поллиноза, или любого атопического заболевания у близких родственников; • склонность к сухой коже, особенно в течение последнего года; • видимые признаки дерматита в области сгибов; • манифестация заболевания в раннем детстве (до 2 лет). 4. Наличие выраженности кожного зуда от 3 до 7 баллов по субшкале индекса зуда SCORAD. 5. Наличие от 30 до 60 баллов по индексу SCORAD. 6. Наличие от 6 до 20 баллов по опроснику ДИКЖ (максимальное значение индекса - 30, чем больше значение, тем более негативно заболевание сказывается на КЖ пациента). 7. Наличие от 11 до 18 баллов по каждой из подшкал (тревоги и депрессии) HADS [11 и более баллов по каждой из подшкал свидетельствует о клинически выраженной (очень значимой) тревоге или депрессии, 0-7 баллов - «норма» (отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии), 8-10 баллов - «субклинически выраженная тревога/депрессия»/значимая тревога или депрессия). 8. Для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции в течение всего периода лечения в исследовании и в течение 1 нед после завершения периода лечения; для мужчин - согласие придерживаться адекватных методов контрацепции в течение всего периода лечения в исследовании и в течение 1 нед после завершения периода лечения. Критерии исключения: 1. Необходимость назначения системной глюкокортикостероидной терапии. 2. Применение глюкокортикостероидных гормонов перорально или парентерально в течение последнего месяца до включения в исследование. 3. Вакцинация за последнюю неделю до включения в исследование. 4. Закрытоугольная глаукома. 5. Гиперплазия предстательной железы. 6. Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность. 7. Паркинсонизм. 8. Миастения. 9. Синдром Рейе. 10. Одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы и/или их применение в предшествующие 14 дней до включения в исследование. 11. Порфирия. 12. Беременность, период родовой деятельности, период лактации. 13. Синдром апноэ во сне. 14. Коматозные состояния или другие виды глубокого угнетения центральной нервной системы. 15. Алкогольная интоксикация, острые интоксикации седативными, снотворными лекарственными препаратами, наркотическими анальгетиками. 16. Алкогольная и/или наркотическая зависимость в анамнезе. 17. Тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания. 18. Наличие в анамнезе онкологических заболеваний, туберкулеза. 19. Положительный результат анализа крови на ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты В и С. 20. Повышенная чувствительность к активным и вспомогательным компонентам препарата Тералиджен® (алимемазин), а также к фенотиазинам. 21. Участие пациента в любом другом клиническом исследовании в последние 30 дней. В исследовании приняли участие 69 пациентов - 42% (29) женщин и 58% (40) мужчин, средний возраст 31,3 года - с диагнозом АтД средней степени тяжести по шкале SCORAD в сочетании с ТДР по HADS, а также с установленным негативным влиянием заболевания на КЖ пациента (по опроснику ДИКЖ) согласно критериям включения. Аллергологический анамнез был в норме у 60,9% (n=42) и отягощен у 39,1% (n=27) пациентов. Удовлетворяли не всем критериям включения/невключения и были исключены из анализа эффективности 5 (3,6%) пациентов. Поскольку данные пациенты приняли по крайней мере 1 дозу препарата, то они были включены в ITT-популяцию (Intention-To-Treat analyses) и для них была проведена оценка параметров безопасности. Пациенты получали курс лечения препаратом Тералиджен® (алимемазин) раствор для внутримышечного введения (ампулы 5,0 мг алимемазина тартрата в 1 мл, 5 мл). Тералиджен® вводили внутримышечно по 25 мг (5 мл) 2 раза в день. Длительность приема алимемазина составила 10 дней (начиная с момента введения первой дозы препарата) с дальнейшим периодом наблюдением 28±1 день, таким образом с учетом периода скрининга длительность исследования для каждого пациента составляла 39±1 день. Разрешенной в рамках настоящего исследования являлась наружная терапия (мази, кремы, гели, растворы для наружного применения и т.д.) препаратами, содержащими глюкокортикостероидные гормоны, антибактериальные, противовирусные и противогрибковые средства, а также мази, кремы и гели, смягчающие кожные покровы. После скрининга и рандомизации (визит 0-1) в период лечения было запланировано еще 6 визитов, во время которых проводилась оценка клинического статуса и исследуемых параметров, включающая физикальное обследование пациентов с указанием значений жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания) и температуры. Эффективность назначенной терапии оценивалась в динамике и на 11-й день (следующий день после прекращения лечения) по влиянию на продолжительность и тяжесть проявлений АтД и ТДР (по основным и дополнительным критериям эффективности), а также дополнительно изучался на 24±1 день и 38±1 день (от момента начала терапии, соответственно 6 и 7-й визиты) уровень тревоги по HADS и шкале тревоги Спилбергера и уровень депрессии по опроснику депрессии Бека. Основными критериями эффективности (первичные конечные точки эффективности), которые оценивались в динамике и к 11-му дню от момента начала лечения, были: 1. Изменение среднего значения шкалы SCORAD. 2. Изменение среднего уровня тревоги и депрессии по HADS. Также оценивались дополнительные критерии эффективности: 1. Сроки уменьшения индекса SCORAD до 29 баллов и менее. 2. Доля пациентов с уменьшением индекса SCORAD до 29 баллов и менее к 4, 6, 8 и 11-му дням от момента начала лечения. 3. Доля пациентов с исчезновением/уменьшением симптома «кожный зуд» по шкале SCORAD от момента начала лечения (0 баллов/2 балла к 4, 6, 8 и 11-му дням от момента начала лечения). 4. Изменение среднего значения индекса КЖ пациентов (по опроснику ДИКЖ исходно и на 11-й день, 5-й визит). 5. Изменение среднего значения уровня тревоги по шкале тревоги Спилбергера и среднего значения уровня депрессии по опроснику депрессии Бека (исходно и на 3, 5-й визиты - 10 дней терапии, а также 6-й - 24±1 день - и 7-й визиты - 38±1 день). 6. Возможное возникновение нежелательных явлений (в том числе серьезных), контроль витальных функций (измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления, температуры тела, частоты дыхательных движений). 7. Оценка сопутствующей терапии. Статистический анализ Статистический анализ полученных данных проводили как с учетом, так и без учета преждевременно выбывших испытуемых (PP - per protocol - и ITT-анализ). Параметры эффективности были проанализированы для всех пациентов, закончивших исследование без существенных отклонений от протокола и имеющих к 11-му дню лечения данные оценок по шкалам SCORAD и HADS (PP-популяция, n=64), а параметры безопасности - для всех пациентов, которые приняли по крайней мере 1 дозу препарата и у которых хотя бы для одной временной точки имелись данные по оценке безопасности после его приема (ITT-популяция, n=69). Для демографических, лабораторных параметров эффективности и др. в зависимости от типа переменной вычислялись значения минимальных и максимальных значений, арифметического среднего, стандартного отклонения, 95% доверительного интервала для среднего, медианы, межквартильного размаха и доли (в %). Для анализа основных критериев эффективности применялись соответствующие параметрические и непараметрические тесты. Динамику изменения показателей к различным визитам от начала лечения оценивали с использованием дисперсионного анализа с повторными измерениями (RM-ANOVA). При сравнении сроков уменьшения индекса SCORAD до 29 баллов и менее (time-to-event) применяли метод Каплана-Мейера и регрессию Кокса. Анализ безопасности по отсутствию статистически значимых различий между визитом скрининга и визитом 5 по лабораторным и жизненно важным показателям в зависимости от типа распределения данных осуществлялся с использованием параметрического (парный t-тест Стьюдента) и непараметрического тестов (критерий Уилкоксона). Результаты Влияние алимемазина на интенсивность и распространенность кожных поражений АтД Включенные в анализ 64 (100,0%) пациента, получавшие терапию препаратом Тералиджен® (алимемазин), закончили исследование без отклонения от протокола. На фоне терапии раствором алимемазина все пациенты отмечали улучшение состояния - уменьшение степени выраженности симптомов как АтД, так и ТДР. Редукция зуда и других проявлений заболевания, свидетельствующая об улучшении состояния, наблюдалась уже на 4-й день лечения (данные шкалы SCORAD; рис. 1). Среднее значение абсолютных значений шкалы SCORAD к 4-му дню (визит 2) уменьшилось в 2 раза - с 5,6 до 2,8, к 8-му дню (визит 4) - в 4 раза - до 1,2 и к 11-му дню от начала лечения составило 0,3±0,6 балла, достоверно уменьшившись в итоге в 18,7 раза (первичная конечная точка эффективности); p<0,0001. Аналогичным образом наблюдалась положительная динамика среднего значения индекса зуда (по шкале SCORAD), он снизился в 4,95 раза (с 44,63 до 9,01 балла) к 11-му дню терапии (p<0,0001), что также свидетельствует о значительном системном улучшении клинического течения АтД (рис. 2). Также при лечении алимемазином было отмечено статистически значимое увеличение доли пациентов, достигших со временем уровня индекса SCORAD 29 баллов и менее (p<0,0001), так, уже на 6-й день доля пациентов составила 85,9% (n=55), а к 11-му дню достигли этого уровня все 100% (n=64) пациентов (табл. 1). Кроме этого, установлена существенно выраженная положительная динамика, проявляющаяся в росте доли пациентов с исчезновением или уменьшением проявления симптома «кожный зуд» (2 балла и менее). Так, к 6-му дню лечения она наблюдалось в 79,7% (n=51) случаев, к 11-му - 98,4% (n=63) соответственно. Доля пациентов с полным исчезновением кожного зуда к 11-му дню составила 71,9% (n=46), что свидетельствует о статистически значимом положительном эффекте от проводимой терапии (p<0,0001); табл. 2. Анализ уменьшения уровня тревоги и депрессии На терапии Тералидженом отмечалось значительное увеличение доли пациентов, достигших целевого уровня 10 баллов или менее по уровню тревоги и депрессии по HADS (p<0,0001); табл. 3. Согласно данным динамики шкалы HADS значительный эффект от терапии алимемазином отмечался уже на 6-й день лечения, это выражалось в увеличении доли пациентов до 98,4% с субклиническим уровнем тревоги, а депрессии - соответственно до 34,4% (снижение уровня тревоги и депрессии до 10 баллов и менее, свидетельствующее об уменьшении тяжести на 1 уровень в сравнении с исходным), а уже к 11-му дню все 100% пациентов отметили снижение уровня тревоги и 60,9% - уменьшение выраженности депрессии до субклинического (см. табл. 3). Среднее изменение уровня тревоги и депрессии к 11-му дню исследования составило -8,2 и -3,2 балла соответственно. Таким образом, к концу лечения (на 11-й день) количество баллов по субшкале тревоги HADS составило 4,3 и 9,9 балла по субшкале депрессии (рис. 3). Следует обратить особое внимание на то, что в данном клиническом исследовании был подтвержден длительный терапевтический эффект алимемазина в отношении редукции ТДР, так как достигнутый к концу лечения уровень тревоги и депрессии оставался практически неизменным весь период наблюдения до конца исследования - он составил на 38-й день 4,5 балла по субшкале тревоги и 9,4 балла по субшкале депрессии шкалы HADS (рис. 3). Также наблюдалась положительная динамика редукции тревожно-депрессивной симптоматики по шкале тревоги Спилбергера и опроснику депрессии Бека: количество баллов существенно снизилось на 11-й день лечения и составило соответственно 38,1 балла (исходно 43,2) и 1,0 балла (исходно 6,4); табл. 4. Причем соответственно у 57,8% (n=37) и у 82,8% (n=53) пациентов не изменился достигнутый на терапии сниженный уровень тревоги и депрессии и не наблюдалось увеличения этих показателей (на 1 балл и более по шкале Спилбергера и опроснику Бека) в течение всего периода наблюдения (38-й день). Для оценки степени негативного влияния кожного заболевания на разные аспекты жизни больного (отношения в семье с родственниками, с друзьями, коллегами по работе, занятия спортом, сексом, социальная активность и т.д.) в исследовании был использован русифицированный вариант специфического опросника ДИКЖ. ДИКЖ также используется как критерий оценки тяжести состояния больного и эффективности проводимой терапии. Согласно данным ДИКЖ на фоне терапии алимемазином пациенты отмечали существенное улучшение, что соответственно выражалось в уменьшении количества баллов с 10,4 до 3,4 (-7,1±2,8) на 11-й день лечения (визит 5); рис. 4. Таким образом, фармакотерапия препаратом Тералиджен® изменила влияние заболевания на КЖ пациентов с «умеренного» уровня градации на «незначительное», что, безусловно, свидетельствует об эффективности и позитивном восприятии данной терапии пациентами. Что касается вопроса безопасности терапии алимемазином, то следует отметить, что в ходе клинического исследования у пациентов было зафиксировано только одно нежелательное явление - сонливость легкой степени тяжести, которая была выявлена у 2 (3,1%) пациентов, связь этого нежелательного явления с приемом назначенного препарата была отмечена врачом-исследователем как вероятная. Выводы Все пациенты, получавшие терапию Тералидженом (алимемазин) раствор для внутримышечного введения, отмечали постепенное улучшение состояния, заключавшееся в уменьшении степени выраженности основных симптомов АтД. Редукция зуда и других проявлений заболевания, показывающая динамику улучшения состояния, наблюдалась уже на 4-й день лечения, среднее значение абсолютных значений шкалы индекса зуда SCORAD к 4-му дню уменьшилось в 2 раза, с 5,6 до 2,8, к 8-му дню - в 4 раза - до 1,2 и к 11-му дню составило 0,3±0,6 балла, уменьшившись в итоге в 18,7 раза (p<0,0001). Аналогичным образом наблюдалась положительная динамика среднего значения индекса зуда (по шкале SCORAD) - к 11-му дню терапии он снизился в 4,95 раза (с 44,63 до 9,01 балла; p<0,0001), что также свидетельствует о значительном системном улучшении клинического течения АтД. Также был отмечен статистически достоверный тренд увеличения доли пациентов, достигших уровня индекса SCORAD 29 баллов и менее (p<0,0001), уже на 6-й день доля пациентов составила 85,9% (n=55), а к 11-му дню достигли этого уровня все 100% (n=64) пациентов. Кроме этого, установлена положительная динамика, проявляющаяся в значимом увеличении доли пациентов с исчезновением или уменьшением проявления симптома «кожный зуд» (2 балла и менее). Так, к 6-му дню лечения она наблюдалось в 79,7% (n=51) случаев, к 11-му дню - 98,4% (n=63), соответственно почти у всех пациентов. Доля пациентов с полным исчезновением кожного зуда к 11-му дню составила 71,9% (n=46), что, безусловно, также свидетельствует о значительном эффекте от проводимой терапии (p<0,0001). На терапии Тералидженом существенно уменьшилась сопутствующая тревожно-депрессивная симптоматика. Среднее изменение уровня тревоги и депрессии к 11-му дню исследования составило -8,2 и -3,2 балла - значение составило 4,3 и 9,9 балла по субшкалам HADS, отмечалось значительное увеличение доли пациентов, достигших целевого уровня (10 баллов или менее) тревоги и депрессии по HADS (p<0,0001). Стоит отметить, что значительный эффект от терапии отмечался уже на 6-й день лечения (по шкале HADS), это сопровождалось увеличением доли пациентов с субклиническим уровнем тревоги до 98,4% и депрессии - до 34,4%, свидетельствующим об уменьшении тяжести на 1 уровень в сравнении с исходным. А уже к 11-му дню все 100% пациентов отметили снижение уровня тревоги и 60,9% - уменьшение выраженности депрессии до субклинического. Также положительная динамика была показана и по шкале тревоги Спилбергера (количество баллов снизилось с 43,2 до 38,1), и по опроснику депрессии Бека (с 6,4 баллов до 1,0). Существенно важным представляется то, что достигнутый к концу лечения низкий уровень тревоги и депрессии оставался практически неизменным весь период наблюдения (38 дней исследования), он составил 4,5 балла по субшкале тревоги и 9,4 балла по субшкале депрессии шкалы HADS. Аналогично в течение всего периода исследования постоянный, сниженный от исходного уровень тревоги и депрессии (без повышения на 1 балл и более) наблюдался соответственно по шкале Спилбергера и опроснику Бека у 57,8% (n=37) и у 82,8% (n=53) пациентов. В итоге можно сделать вывод, что в данном клиническом исследовании был подтвержден как быстрый, так и пролонгированный терапевтический эффект алимемазина в отношении редукции ТДР. На фоне фармакотерапии алимемазином (Тералиджен®) пациенты отметили существенное уменьшение негативного влияния заболевания на социальную и функциональную активность (отношения в семье с родственниками, друзьями, коллегами по работе; занятия спортом, сексом и т.д.) с «умеренного» уровня градации на «незначительное» (по опроснику ДИКЖ на 11-й день лечения количество баллов уменьшилось с 10,4 до 3,4 - -7,1±2,8 балла). Таким образом, на фоне терапии алимемазином в исследовании, безусловно, показаны существенное улучшение КЖ и позитивное восприятие данной терапии пациентами - все пациенты завершили терапию препаратом и последующее наблюдение. Кроме того, установлен высокий профиль безопасности исследованного препарата, у пациентов было выявлено только одно нежелательное явление - сонливость легкой степени (у 2 пациентов). Таким образом, на фоне терапии все пациенты отмечали улучшение состояния, причем уменьшение степени выраженности симптомов как АтД, так и сопутствующего ТДР. Результаты проведенного клинического исследования указывают на высокую (достоверную) эффективность, безопасность, хорошую переносимость и высокую комплаентность терапии препаратом Тералиджен® (алимемазин) у больных АтД средней степени тяжести в сочетании с ТДР. Следовательно, препарат Тералиджен® (алимемазин) целесообразно применять для комплексной терапии АтД, сопровождающегося ТДР и иными психоневрологическими расстройствами. *Для оценки тяжести АтД используется шкала SCORAD. Она основана на объективных и субъективных (интенсивность дневного кожного зуда и нарушение сна) критериях. Объективные критерии - интенсивность 6 признаков: 1) эритема (гиперемия); 2) отек/папулообразование; 3) мокнутие/корки; 4) экскориация; 5) лихенификация; 6) сухость. Каждый признак оценивается от 0 до 3 баллов (0 - отсутствие, 1 - легкая выраженность, 2 - умеренная выраженность, 3 - сильная выраженность). Общий балл 0 баллов - свидетельствует об отсутствии зуда, 18 баллов - максимальный зуд. Оценивается также распространенность кожных поражений (%) по правилу «девяток» и детально изображается на оценочном листе на рисунках контуров тела спереди и сзади. Субъективные признаки - интенсивность зуда и степень нарушения сна - оцениваются каждый отдельно по 10-балльной шкале (от 0 до 10). Значение индекса рассчитывается по формуле и варьирует от 0 - нет заболевания до 103 - максимально тяжелое течение АтД.

About the authors

A. S Edin

A.I.Burnazyan Federal Medical Biophysical Center of FMBA of Russia

Email: anton7819@gmail.com
123098, Russian Federation, Moscow, ul. Marshala Novikova, d. 23

References

Supplementary files