ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS: A CHOICE OF THE DRUG IN CLINICAL PRACTICE GIVEN THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF USE

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - одна из основных причин ранней инвалидизации и преждевременной смерти в большинстве экономически развитых стран мира, включая Российскую Федерацию. Так, по данным Росстата, смертность от ССЗ составляет более 55% от общего числа умерших больных [1]. Одной из самых распространенных патологий среди всех заболеваний сердечно-сосудистой системы является артериальная гипертензия (АГ), распространенность которой среди взрослого населения России составляет около 40%. По прогнозам экспертов, численность страдающих данной патологией во всем мире к 2025 г. увеличится на 15-20%, достигнув 1,5 млрд человек [2-4]. АГ - ведущий фактор риска развития других заболеваний органов кровообращения, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт, инфаркт миокарда, цереброваскулярные болезни и главным образом хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и хроническая болезнь почек (ХБП) [5]. В РФ диагноз ХСН выставлен 9,5 млн человек (7,28% населения), а ХСН наиболее тяжелой степени (III-IV функционального класса) страдают 2,7 млн человек (2,1% населения). При этом наиболее часто встречающаяся модель пациента с ХСН (около 80%) в разных регионах РФ - это больные, получающие неэффективную терапию [6, 7]. Установлено, что вероятность развития ХБП увеличивается прямо пропорционально уровню систолического и диастолического артериального давления (АД). В итоге формируется порочный круг: дисбаланс водно-электролитного обмена с явлениями гипергидратации значительно ухудшает симптомы АГ и ХСН, увеличивая частоту сердечно-сосудистых осложнений и риск летальности и, наоборот, увеличение объема циркулирующей крови, снижение сократительной способности миокарда ухудшает функциональное состояние почек [8, 9]. Основным патогенетическим механизмом регуляции АД и причиной формирования АГ, поражения органов-мишеней при сердечно-сосудистой патологии является циркулирующая и тканевая ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Активация РААС приводит к развитию вазоконстрикции, повышению общего периферического сосудистого сопротивления, гипоперфузии тканей, снижению почечного кровотока и, как следствие, к увеличению объема циркулирующей крови с повышением АД. В дальнейшем потенцируется развитие атеросклероза, эндотелиальной дисфункции, гипертрофии левого желудочка с формированием ишемической болезни сердца, ХСН и ХБП [10, 11]. Учитывая высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к инвалидизации, одной из главных задач системы здравоохранения является своевременная фармакологическая коррекция АГ, отвечающая современным критериям эффективности и безопасности фармакотерапии [11]. Для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и Р-адреноблокаторы [4, 12, 13]. Однако наиболее патогенетически обусловленной терапией ССЗ является использование групп препаратов, механизм действия которых направлен на подавление активности РААС. Одним из основных классов, блокирующих РААС, остаются ИАПФ. ИАПФ - группа природных и синтетических химических соединений, применяющихся для снижения АД, терапии и профилактики сердечной и почечной недостаточности [14]. В основе клинически значимых фармакологических эффектов данной группы препаратов лежит свойство предотвращать переход ангиотензина I в ангиотензин II -ключевое звено РААС с мощным вазоконстрикторным действием. Кроме того, ИАПФ снижают секрецию альдостерона и вазопрессина, препятствуют распаду брадикинина, что приводит к релаксации гладкомышечных сосудов. Важным аспектом действия и влияния ИАПФ на прогноз заболевания являются не только блокада плазменных компонентов РААС (гипотензивный эффект), но и подавление ее активности в органах и тканях: головной мозг, сердце, почки, стенки сосудов (органопротекторные свойства) [15]. ИАПФ характеризуется не только высокой антигипертензивной активностью, но и рядом других свойств, имеющих практическое значение [7]: • кардиопротективное действие - баланс между потребностью и обеспеченностью миокарда кислородом, уменьшение объема и массы левого желудочка, снижение пред- и постнагрузки на левый желудочек; • васкулопротективное действие - прямой антиатероген-ный эффект, восстановление функции эндотелия, анти-тромбоцитарный эффект; • ренопротективное действие - снижение внутриклубочко-вой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, уменьшение протеинурии, увеличение диуреза; • метаболический эффект - усиление распада липопротеидов низкой плотности и увеличение синтеза липопротеидов высокой плотности, повышение чувствительности рецепторов к инсулину, усиление потребления глюкозы. Важной особенностью ИАПФ является развитие анти-пролиферативного эффекта при длительном применении, который за счет уменьшения пролиферации внеклеточного матрикса приводит к снижению гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда. Торможение пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в стенки артерий способствует увеличению их просвета, восстановлению и улучшению эластичности стенки артерий. Таким образом, снижается периферическое сосудистое сопротивление и нормализуется центральная гемодинамика [16]. Отдельно необходимо отметить нефропротективное действие ИАПФ, применение которых не только замедляет прогрессирование нефропатии, но и приводит к регрессу поражения почечной паренхимы. Данный эффект обусловлен как собственно гипотензивным действием, так и блокированием органоповреждающей функции ангиотензина II. Ингибиторы РААС устраняют спазм выносящих сосудов в почечных клубочках, тем самым снижают гиперфильтрацию и протеинурию. В результате нормализуется экскреция белка с мочой, что особенно важно у больных с тяжелым течением АГ в сочетании с сахарным диабетом. В настоящее время на фармацевтическом рынке зарегистрировано более 10 международных непатентованных наименований препаратов группы ИАПФ, отличающихся друг от друга химической структурой, продолжительностью действия и фармакокинетическими параметрами [17]. В зависимости от химического строения выделяют ИАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл); карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, квиноприл); фосфорильную группу (фозиноприл). По продолжительности действия ИАПФ делятся на препараты: • короткого действия, которые назначаются 2-3 раза в сутки (каптоприл); • средней продолжительности действия, которые принимаются 2 раза в сутки (эналаприл, зофеноприл); • длительного действия, которые достаточно принимать 1 раз в день (лизиноприл, периндоприл, рамиприл, кви-ноприл, фозиноприл). Однако наибольшее практическое значение имеет классификация ИАПФ по фармакокинетическим параметрам: липофильные и гидрофильные препараты. Преимущество липофильных средств состоит в более высокой биодоступности в сравнении с гидрофильными, а степень липофильности оказывает влияние на силу ингибирования тканевого звена РААС, что обеспечивает не только контроль уровня АД, но и защиту органов-мишеней. К высоколипофильным препаратам относят квинаприл, зофеноприл, фозино-прил, в меньшей степени липофильностью обладают эналаприл, рамиприл и периндоприл [18]. Кроме того, эффективность терапии зависит от особенностей биотрансформации. Для клинической практики важна информация о том, является ли препарат активным веществом или пролекарством, которое метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. К активным препаратам относят каптоприл и лизиноприл, остальные ИАПФ - пролекарства. В связи с наличием достаточно большого количества ИАПФ перед врачом встает вопрос выбора оптимального препарата для конкретного пациента. Современный ИАПФ должен обладать высокой эффективностью, позволяющей достигать целевого уровня АД, возможностью обеспечить нормальное функционирование органов-мишеней (сердце, сосуды, почки), иметь высокий профиль безопасности и удобство применения, что позволит повысить приверженность пациента лечению. Одним из наиболее изученных в разных клинических ситуациях ИАПФ является препарат III поколения фози-ноприл. На сегодняшний день в России зарегистрировано 6 торговых наименований фозиноприла [19]. Фозиноприл - пролекарство, реализующее свое действие через активный метаболит - фозиноприлат, кото- Основные исследования эффективности и безопасности применения фозиноприла в клинической практике [24, 25, с изменениями] Mane studies of fosinopril efficacy and safety in clinical practice [24, 25] Исследование Год публикации исследования Цель Результат FOPS 1997 Безопасность у пациентов старше 60 лет Целевой уровень АД достигнут у 80% пациентов, частота побочных эффектов составила 6,4% FLIGHT 1998 Антигипертензивная активность Целевой уровень АД достигнут у 79,8% пациентов; эффективность не зависит от возрастно-половых особенностей и массы тела больных PHYLLIS 2004 Влияние на атеросклероз Фозиноприл тормозит развитие и прогрессирование атеросклероза сонных артерий PREVEND-IT 2004 Эффективность у пациентов с АГ и микроальбуминурией Фозиноприл предотвращает прогрессирование микроальбуминурии и снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений ESPIRAL 2001 Нефропротективный эффект Снижение протеинурии отмечено у 57% больных; потребность в проведении гемодиализа снизилась на 53% FACET 2002 Эффективность и безопасность при сочетании АГ и сахарного диабета Фозиноприл эффективно уменьшает сердечнососудистый риск, оказывает выраженный нефропротективный эффект FEST 1995 Эффективность при ХСН Достоверное снижение функционального класса ХСН, снижение потребности в назначении диуретиков ФЛАГ 2001 Антигипертензивная активность и безопасность Целевой уровень АД был достигнут у 62,1%; частота побочных эффектов составила 8,3% ФАГОТ 2002 Эффективность лечения осложненной АГ, фармакоэкономическая оценка Целевой уровень АД был достигнут у 67,8%; препарат характеризуется простотой приема, доступностью и экономичностью ФАСОН 2003 Эффективность при ХСН и АГ, фармакоэкономическая оценка Достоверное снижение уровня систолического и диастолического АД, снижение затрат на лечение на 54% Исследование C. Martiniuc, A. Bra-niste, T Braniste 2012 Влияние на давление в легочной артерии Снижение среднего и систолического давления в легочной артерии рый имеет достаточно высокую связь с белками плазмы крови, составляющую приблизительно 98%. Препарат обладает высокой липофильностью с индексом 2,0 ЕД (для сравнения - у энаприлата 0,108 ЕД). Высокая липофильность позволяет действующему веществу подавлять активность РААС не только в плазме, но и тканях, создавая высокие концентрации в органах-мишенях (головной мозг, сердце, легкие, почки, надпочечники). Антигипертензивный эффект фозиноприла развивается в течение 1 ч, достигая максимума через 2-6 ч, и сохраняется 24 ч. В связи с этим прием препарата 1 раз в сутки обеспечивает 24-часовой контроль АД и предотвращает его подъем в утренние часы [19]. Период полувыведения у здоровых лиц составляет приблизительно 11,5 ч, при ХСН - 14 ч, при умеренном нарушении функции почек увеличивается до 15-32 ч. Несмотря на удлинение времени выведения, значимой кумуляции препарата не происходит [17, 19]. Достоинством фозиноприла является экскреция из организма как печенью, так и почками в соотношении 1:1. При этом участие обоих путей выведения практически одинаково сбалансировано. В случае снижения почечной фильтрации пропорционально увеличивается выведение препарата с желчью, и, наоборот, при нарушении функции печени повышается почечная экскреция [20, 21]. Так, при циррозе печени выведение с мочой фозиноприла возрастает почти в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами, а у пациентов с почечной недостаточностью в 2-3 раза увеличивается выведение с желчью. Даже при скорости клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин концентрация фозиноприла не повышается. В связи с уникальным свойством двойного взаимокомпенсированного пути выведения, отличающего фозиноприл от других представителей ИАПФ, отсутствует необходимость проводить дополнительную коррекцию режима дозирования препарата и оценивать функцию печени и почек на фоне длительного лечения [22]. Несмотря на то, что, согласно официальной инструкции по медицинскому использованию, фозиноприл имеет только два показания к применению - АГ и ХСН, способность к экскреции из организма печенью и почками делает его препаратом выбора в разных клинических ситуациях: тяжелое течение АГ и ХСН, сопутствующий сахарный диабет, ХБП, заболевания печени, а также возраст старше 65 лет, поскольку не отмечено изменений фармакокинетики по сравнению с лицами молодого возраста [19, 23]. За последние 10 лет проведено достаточное количество исследований, доказывающих высокую эффективность и безопасность фозиноприла при АГ (FISH, FLIGHT, FOPS, PRE-VEND-IT, ФЛАГ, ФАГОТ), ХСН (FEST, ФАСОН, сравнительное исследование с эналаприлом, исследование без применения аминогликозидов), сахарном диабете (FACET), ХБП (ESPIRAL), после перенесенного инфаркта миокарда (FA-MIS), при атеросклерозе сонных артерий (PHILLIS). Краткий обзор основных, наиболее значимых исследований представлен в таблице. Важным отличием фозиноприла от других ИАПФ являются высокий профиль безопасности и хорошая переносимость. В плацебо-контролируемых исследованиях частота нежелательных побочных реакций у больных II-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации при примении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Основной, наиболее часто встречающийся побочный эффект ИАПФ - кашель, связанный с накоплением в организме брадикинина в легочной ткани при использовании фозиноприла, - регистрировался крайне редко [26]. Причем есть данные, что кашель, возникающий на фоне приема других ИАПФ, становится менее интенсивным или полностью исчезает при переходе на фозиноприл [6]. На фоне приема фозиноприла не развивается эффекта «гипотонии первой дозы», что делает его препаратом выбора у больных с ХСН, дополнительно получающих диуретики. Препарат не оказывает существенного влияния на уровень альдостерона, поэтому реже возникает такой нежелательный побочный эффект, как гиперкалиемия [21]. Таким образом, в лечении кардиальной патологии и профилактики возможных осложнений необходимо отдавать предпочтение классу препаратов с патогенетическим механизмом действия. Среди основных групп гипотензивных лекарственных средств, влияющих на основные звенья патогенеза ССЗ и имеющих высокую доказательную базу, можно выделить ИАПФ. Благодаря уникальным клинико-фармакологическим свойствам одним из наиболее эффективных и безопасных блокаторов РААС является фозиноприл, обладающий не только высокой антигипертензивной эффективностью, но и органопротективны-ми свойствами, что позволяет его применять у пациентов с коморбидной патологией. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Olga A. Mubarakshina

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: mubarakshina@mail.ru

Svetlana S. Liubavskaia

Burdenko Voronezh State Medical University

Marina N. Somova

Burdenko Voronezh State Medical University

Galina A. Batishcheva

Burdenko Voronezh State Medical University

References

Supplementary files