STRESS-INDUCED HYPERGLYCEMIA AND CLINICAL SEVERITY OF STROKE

Full Text

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) широко освещены в клинической и экспериментальной неврологии. В клиническую неврологию вошли методы структурно-функциональной нейровизуализации, позволившие на качественно ином уровне проводить диагностику и определять тактику лечения при инсульте. Тем не менее инсульт продолжает оставаться одной из ведущих причин смертности, инвалидизации и социальной дезадаптации в индустриально развитых странах [1]. По данным Минздрава России, в 2016 г. в России цереброваскулярные заболевания были диагностированы 950,9 случая на 100 тыс. населения в возрасте 18 лет и старше, из них примерно у 1/4 - ишемический инсульт [2]. Кроме первичной профилактики, включающей социальные, бытовые и медицинские мероприятия, существенное влияние на прогноз инсульта оказывает правильно организованная система оказания специализированной неврологической помощи [1, 2]. На сегодняшний день ряд вопросов, касающихся патогенеза нарушений мозгового кровообращения, возникающих при атеросклерозе и артериальной гипертонии, требует разрешения на основе дальнейшего углубленного изучения взаимодействия многообразных и разнонаправленных процессов, включающих метаболизм глюкозы [3]. У 43% больных с инсультом при поступлении в стационар выявляется повышенный уровень глюкозы в крови. Повышение уровня глюкозы в крови обнаруживается как у больных сахарным диабетом (СД), так и у больных без диабета в анамнезе [4]. Результаты проведенных исследований дают основание полагать, что гипергликемия связана с высоким уровнем летальности и тяжелой инвалидизации независимо от тяжести и типа инсульта [5-7], а также является предиктором неэффективности системного тромболизиса [7] и тромбэктомии [8]. Около 1/3 случаев гипергликемии в остром периоде инсульта являются проявлением глобальной стрессовой реакции в виде активации гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовой системы с высвобождением кортизола и катехоламинов [9]. Выраженность нейрогормональных перестроек отражает тяжесть течения острого периода инсульта и имеет прогностическое значение [10]. В ряде экспериментов на животных показано, что гипергликемия активирует «глутаматный каскад» при высвобождении избыточного глутамата из пресинаптических окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство, приводит к высвобождению Са2+ из внутриклеточного депо и усиливает окислительные процессы с накоплением свободнорадикальных соединений и метаболитов кислорода [11-13]. Стрессовая гипергликемия диагностируется при увеличении уровня глюкозы в крови натощак более 6,1 ммоль/л или после еды более 11 ммоль/л. Мнение исследователей относительно прогноза и течения инсульта у больных с повышенным уровнем глюкозы в крови без СД довольно противоречиво. По данным одних авторов, повышение уровня глюкозы в крови не отягощает прогноз и течение инсульта [14]. По другим данным, гипергликемия не только отрицательно влияет на течение инсульта, но и может привести к летальному исходу [15]. Установлено, что гипергликемия является предиктором ухудшения неврологического статуса и степени выраженности функциональных нарушений, а также летальности в течение первых 30 сут инсульта [16-18]. Имеются сообщения, что стрессовая гипергликемия является защитной реакцией организма с каскадом гормональных и метаболических нарушений в ответ на ОНМК. Получены экспериментальные данные об уменьшении объема инфаркта мозга при гипергликемии, на основании которых сделан вывод о благоприятном воздействии гипергликемии на течение ишемического инсульта [19]. Гипергликемия способствует компенсаторной гиперинсулине-мии, роль которой в патогенезе ишемического инсульта до конца не выяснена. Ряд исследователей придерживаются мнения, что уровень глюкозы в крови более 5,5 ммоль/л в остром периоде инсульта может приводить к интенсификации анаэробного метаболизма глюкозы с развитием лактатацидоза [12]. При поиске других механизмов повреждения нейронов при инфарктах мозга было установлено, что при экспериментальном инфаркте гипергликемия активирует воспалительный каскад и экспрессию матриксных металлопротеиназ, вызывающих повреждение гематоэнцефалического барьера, отек и геморрагическое пропитывание ткани мозга [13]. Некоторые авторы отмечают, что при развитии стрессовой гипергликемии существенны объем повреждения ткани мозга и локализация очаговых изменений в подкорковых центрах вблизи гипоталамуса [20-22]. Причиной гипергликемии в остром периоде инсульта также могут быть нарушения углеводного обмена, не диагностированные ранее [23]. Наиболее оптимальным при инсульте является уровень глюкозы в крови от 5,8 до 6,1 ммоль/л. Для больных со стрессовой гипергликемией уровень глюкозы более 6,1 ммоль/л в первые 48 ч от начала инсульта является фактором неблагоприятного прогноза. Уровень глюкозы менее 5,8 ммоль/л является фактором, усугубляющим гипоперфузию ткани мозга [16]. Цель исследования - изучить особенности течения инсульта в зависимости от уровня гликемии и гормонального статуса у больных без СД. Материалы и методы В исследование были включены 73 больных с инсультом без СД, находившихся на лечении в нейрореанимационном отделении Городской клинической больницы им. С.И. Спасокукоцкого. В их числе 39 (53,4%) мужчин и 34 (46,6%) женщины. Средний возраст больных составил 66,6±9,2 года. В течение первых 6-12 ч с момента инсульта поступили 60,8% больных, в период от 12 до 24 ч - 39,2% больных. В исследование включались пациенты, не принимавшие пищу по тем или иным причинам (плохое самочувствие, ощущение тошноты, рвота, общее тяжелое состояние, нарушения сознания) в течение 8-12 ч до госпитализации в стационар. Для уточнения этого факта специально опрашивались больные или родственники, сопровождающие их. Таким образом, первое определение глюкозы в плазме крови производилось натощак. Уровень глюкозы в крови определяли глюкозооксидаз-ным методом. Показатели углеводного обмена считали нормальными, если уровень глюкозы в цельной капиллярной крови составлял от 3,3 до 5,6 ммоль/л, в венозной крови -до 6,0 ммоль/л. Первое исследование глюкозы в крови проводилось до начала терапии. При нормальном уровне гликемии повторные анализы выполняли на 2, 3, 5, 7, 10, 21-й день инсульта. При гипергликемии контроль уровня глюкозы в крови проводили каждые 3 ч в течение 24 ч. Определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) проводили иммунотурбометрическим методом с помощью набора «Диабет-тест» фирмы «Фосфосорб» (Москва). Нарушений углеводного обмена в последние 2-3 мес у обследованных больных не выявлено, уровень НЬА1С у пациентов с гипергликемией находился в пределах нормальных значений и составил 5,2±0,6%. Иммунореактивный инсулин и кортизол в крови определяли с использованием наборов фирмы «IMMUNOTECH» (Чехия): «Инсулин ИРМА»; «CORTISOL RIA kit». Нормальный уровень кортизола составляет от 150 до 774 ммоль/л, иммунореактивного инсулина - от 6 до 24 мкЕд/мл. Уровень инсулина и кортизола в крови определяли у 23 больных с инсультом и гипергликемией, выявленной натощак через 48 ч с момента инсульта. Гормональное исследование не проводилось больным с метаболическим синдромом и впервые выявленным СД 2-го типа. Диагностическим критерием впервые выявленного СД у больных с гипергликемией в первые 48 ч инсульта считали уровень HbA1C>6,5%. Диагностика инсульта проводилась в соответствии с рекомендациями Международной классификации болезней 10-го пересмотра и основывалась на анализе клинических проявлений и данных методов нейровизуализации (рентгеновской компьютерной томографии - КТ и магнитно-резонансной томографии) или патоморфологического исследования при летальных исходах. В 42 (57,5%) случаях выявлены инфаркты мозга в бассейне внутренней сонной артерии, в 31 (42,5%) случае - супратенториальные интрацеребральные гематомы. При КТ супратенториальные интрацеребральные гематомы по объему классифицированы как небольшие (объемом менее 40 см3), большие (41-60 см3) и массивные (61 см3 и более). При магнитно-резонансной томографии и КТ к обширным инфарктам относили инфаркты, распространяющиеся на весь бассейн передней и средней мозговых артерий. Большие инфаркты в системе внутренней сонной артерии локализовались в бассейне передней или средней мозговых артерий. К средним инфарктам относили инфаркты, возникшие в пределах бассейна отдельных ветвей мозговых артерий. Тяжесть инсульта оценивалась в баллах по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS). Отсутствие неврологических нарушений по NIHSS оценивается как 0 баллов; от 3 до 8 баллов - неврологический дефицит определяется как легкой степени тяжести; от 9 до 12 баллов - средней степени тяжести; 13-15 баллов - тяжелый инсульт; 16-34 баллов - крайне тяжелый инсульт; 35 баллов и более - кома. Для оценки функционального статуса больных использовался индекс Бартел. Колебания суммарного балла от 0 до 45 соответствуют тяжелой инвалидизации, от 50 до 70 баллов - умеренной инвалидизации, от 75 до 100 баллов - ми- Таблица 1. Уровень инсулина, кортизола, глюкозы в крови в зависимости от течения инсульта Течение инсульта Инсулин, мкЕд/мл Глюкоза, ммоль/л Кортизол, ммоль/л Прогрессирующее течение с летальным исходом (n=13) 49,8±7,2* 7,9±0,6 719,4±55,3 Благоприятное течение (n=10) 17,7±2,9 7,2±0,7 1015,4±78,1* *р<0,05. Таблица 2. Динамика уровня глюкозы плазмы крови в остром периоде инсульта у больных с летальным исходом Сутки инсульта Глюкоза, ммоль/л Массивные и большие гематомы мозга (n=11) Обширные инфаркты мозга с геморрагическим компонентом (n=9) Большие инфаркты мозга без геморрагического компонента (n=16) 1 7,4±0,8*л 6,3±0,6 5,8±0,5 2 8,5±0,8* 8,0±1,4** 6,8±0,4 3 7,4±0,6* 7,3±0,5** 6,6±0,4 4 6,3±0,8л 8,4±0,9** 7,2±0,7 5 8,0±0,6 8,1±0,5 7,8±2,3 6 7,7±0,6л 6,6±1,6 7,3±1,7 7 10,3±1,2*л 5,2±0,8** 6,7±0,6 8 - 9,7±0,5** 8,4±0,3 *р<0,05 - уровень глюкозы в крови при гематомах мозга по сравнению с инфарктами мозга без геморрагического компонента; **р<0,05 - уровень глюкозы в крови при инфарктах мозга с геморрагическим компонентом по сравнению с инфарктами без геморрагического компонента; лр<0,05 - уровень глюкозы крови при гематомах мозга по сравнению с инфарктами мозга с геморрагическим компонентом. нимальному ограничению или сохранению неврологических функций. Результаты Большие инфаркты мозга, локализующиеся в бассейне средней мозговой артерии, обнаружены в 27 (81,8%) случаях, средние, расположенные в бассейне отдельных ветвей средней мозговой артерии, - в 6 (18,2%) случаях. Супратенториальные интрацеребральные гематомы мозга диагностированы у 31 (42,5%) больного. В 8 случаях гематомы сопровождались массивным прорывом крови в желудочки мозга, а также отеком мозга, дислокацией и сдавлением ствола мозга. Обширные инфаркты мозга с геморрагическим компонентом, занимающие весь бассейн передней и средней мозговых артерий, выявлены в 9 (12,3%) случаях. Во всех случаях инсульта атеросклероз сочетался с артериальной гипертонией, длительность которой составляла 10 лет и более. Согласно оценке по NIHSS, тяжелый инсульт диагностирован у 19 (26%) больных, средней степени тяжести - у 46 (63%), легкий - у 8 (11%). В течение первых 6-24 ч инсульта у 36 (49,3%) больных отмечался повышенный уровень глюкозы в крови. Резко выраженная гипергликемия (более 9 ммоль/л) определялась у 8 (22,2%) больных, незначительно выраженная (от 5,5 до 6,0 ммоль/л) - у 4 (11,1%) больных. У 24 (66,7%) больных гипергликемия варьировала от 6,1 до 8,9 ммоль/л. В период от 6 до 48 ч с момента инсульта реактивная гипергликемия выявлена у 55 (75,3%) больных без СД. Этот феномен расценивался нами как «гипергликемический пик вторых суток», наблюдаемый у больных как с исходно повышенной гликемией, так и с нормальным уровнем глюкозы в крови (p<0,05), обусловленный реактивным ответом организма на инсульт. Гормональное исследование, включающее определение уровня инсулина, кортизола в крови, проводилось у 23 больных с гипергликемией, выявленной через 48 ч с момента инсульта. Ишемический инсульт диагностировали в 10 случаях (7 мужчин и 3 женщин; средний возраст 61,4±6,2 года), среди которых летальный исход наступил в 5 случаях. Благоприятное течение ишемического инсульта наблюдалось в 5 случаях. Гематомы супратенториальной локализации выявлены у 13 больных (6 мужчин и 7 женщин; средний возраст 57,8±4,8 года). Летальный исход отмечался в 8 случаях, тяжелая инвалидизация (индекс Бартел 45 баллов) - у одного больного, восстановление неврологических функций (индекс Бар-тел 81,7±6,5 балла) к 21-м суткам наблюдалось у 4 больных. В группе больных с летальным исходом (n=13) определялись гиперинсулинемия (49,8±7,2 мкЕд/мл) в сочетании с нормальным уровнем кортизола в крови, в группе с благоприятным течением инсульта (n=10) - гиперкортизолемия (1015,4±78,1 ммоль/л) и нормальный уровень инсулина (табл. 1). Статистические различия между умершими и выжившими больными являются достоверными (критерий Манна-Уитни, p<0,05). Таким образом, прогрессирующее течение инсульта связано с гиперинсулинемией и нормальным уровнем кортизола в крови. Резко выраженная гиперинсулинемия (53,03±8,6 мкЕд/мл) выявлена при массивных гематомах мозга. Наиболее высокий уровень гипергликемии обнаружен у больных с тяжелым течением геморрагического инсульта (7,2±0,4 ммоль/л) и обширными инфарктами мозга с геморрагическим компонентом (7,9±0,5 ммоль/л). «Гипергликемический пик» через 48 ч с момента инсульта был наиболее выражен при гематомах и инфарктах мозга с геморрагическим компонентом (табл. 2). Резко повышенный уровень глюкозы в крови и быстрый летальный исход наиболее часто наблюдались при массивных и больших гематомах мозга. Спустя 72 ч гипергликемия выявлена у 36 больных, что составляет 65,5% от всех случаев гипергликемии, определяемой через 48 ч с момента инсульта (n=55). Стойкая гипергликемия в остром периоде инсульта наблюдалась у 11 больных с массивными и большими гематомами мозга, у 9 больных с обширными инфарктами с геморрагическим компонентом и 16 больных с большими инфарктами без геморрагического компонента. При небольших гематомах мозга (n=4) уровень глюкозы в крови незначительно превышал нормальные показатели (5,7±0,2 ммоль/л). В этих случаях отмечался благоприятный прогноз с восстановлением неврологических функций (индекс Бартел 81,7±6,5 балла). При больших инфарктах мозга (n=27) выявлялась умеренно выраженная гипергликемия - 6,1±0,3 ммоль/л. Среди этих больных летальный исход отмечался в 16 (59,3%) случаях, благоприятное течение инсульта - в 11 (40,7%) случаях с различной степенью восстановления неврологических функций. Уровень глюкозы в крови у больных со средними инфарктами мозга (n=6) соответствовал нормальным значениям. Все больные имели благоприятный функциональный прогноз. Среди 55 больных с гипергликемией в первые 48 ч с момента инсульта у 17 (30,9%) отмечался постепенный регресс очаговых неврологических и общемозговых симптомов к 21-м суткам инсульта (уменьшение суммарного балла по NIHSS на 6,5±0,4 балла). У 31 больного с реактивной гипергликемией в 1-е сутки инсульта, резко выраженным «гипергликемическим пиком» через 48 ч с момента развития неврологических нарушений и стойкой или нарастающей гипергликемией наблюдалось прогрессирующее течение инсульта. Клиническая картина в этих случаях характеризовалась нарастанием общемозговой и очаговой неврологической симптоматики (увеличение суммарного балла по NIHSS на 6,2±0,2 балла) с последующим летальным исходом. Установлено, что при гипергликемии более 9 ммоль/л в 1-е сутки инсульта летальный исход отмечался у всех больных (n=8). Среди 24 больных с гипергликемией от 6,1 до 8,9 ммоль/л в 1-е сутки инсульта летальный исход наступил в 20 (83,3%) случаях. Неблагоприятный прогноз в группе пациентов с гипергликемией от 5,5 до 6,0 ммоль/л наблюдался в 3 случаях. Различия между числом выживших и умерших больных с разной степенью гипергликемии в первые 24 ч инсульта являются статистически значимыми (критерий Фишера, р=0,004). Среди 37 больных с инсультом и нормальными показателями глюкозы крови в 1-е сутки инсульта в 19 (51,4%) случаях через 48 ч с момента инсульта наблюдался незначительно выраженный «гипергликемический пик». У 5 больных отмечались нарастание неврологической симптоматики, прогрессирующее течение инсульта и летальный исход. В 14 случаях наблюдалась тяжелая инвалидизация (индекс Бартел составил менее 45 баллов). У 18 (48,6%) больных с нормогликемией в 1-е сутки инсульта уровень глюкозы в крови во 2-е сутки оставался в пределах референсных значений. В неврологическом статусе в этих случаях определялся постепенный регресс неврологических нарушений (уменьшение суммарного балла по NIHSS на 4,8±0,5 балла) с умеренной инвалидизацией (индекс Бартел составил от 50 до 70 баллов). Обсуждение Установлена высокая частота случаев гипергликемии (75,3%) в первые 48 ч инсульта у больных без СД. Колебания уровня глюкозы крови отмечались в течение острейшего периода инсульта, в дальнейшем при благоприятном течении инсульта наблюдалась постепенная нормализация гликемии. Это свидетельствует в пользу реактивного характера гипергликемии при инсульте. Инсульт - критическое состояние с каскадом гормональных и метаболических изменений, которые могут сопровождаться нарушением углеводного обмена [5, 24]. В организме существует сложная система регуляции углеводного обмена, которая включает в себя эндокринную систему с нейрогуморальными и вегетативными центрами гипоталамуса [25]. При инсульте, как и при любых других стрессовых состояниях, повышается активность симпатической нервной системы, увеличивается выброс контринсулярных гормонов, что вызывает угнетение секреции инсулина и снижение чувствительности к нему периферических тканей. Это приводит к усиленному гликогенолизу, глюконеогенезу, липолизу, вследствие чего развивается гипергликемия [26]. У пациентов с гипергликемией в 1-е сутки (n=36) в дальнейшем наблюдалось два варианта течения инсульта: • 1-й вариант - тяжелое течение инсульта у 5 (13,9%) больных с гипергликемией в 1-е сутки характеризовалось значительными функциональными нарушениями; • 2-й вариант - прогрессирующее течение с «гипергликемическим пиком» во 2-е сутки инсульта, в 31 (86,1%) случае -с гипергликемией в 1-е сутки. Динамика неврологических нарушений у этих больных характеризовалась нарастанием общемозговой и очаговой неврологической симптоматики (увеличение суммарного балла по NIHSS на 6,2±0,2) с последующим летальным исходом. Достоверных различий в степени выраженности гипергликемии в 1-е сутки у больных изучаемых групп не отмечено. Проведенное гормональное исследование во 2-е сутки инсульта, когда регистрируется «гипергликемический пик», позволило выявить особенности «стрессовой» реакции нейроэндокринной системы в ответ на ОНМК. Гипергликемия, гиперкортизолемия и нормальный уровень иммунореактивного инсулина в крови выявляются у больных с благоприятным течением инсульта. Возможно, что в первые часы инсульта повышенное содержание глюкозы в крови (как первично адаптационная реакция) может оказывать нейропротекционный эффект за счет задержки энергозависимого ионного транспорта и снижения трансмембранного ионного градиента, в результате чего деполяризация нейронов замедляется и они сохраняют свою функциональную активность [19, 27]. Гипергликемия и отсутствие «стрессового» выброса кортизола в кровь выявлены при прогрессирующем течении инсульта с летальным исходом. Выводы Высокий уровень глюкозы и инсулина в сочетании с нормальным уровнем кортизола связаны с тяжелым течением инсульта и летальным исходом. Реактивное увеличение уровня кортизола и глюкозы в сочетании с нормальным уровнем инсулина характерны для благоприятного течения инсульта с регрессом неврологических нарушений. Стойкая гипергликемия в остром периоде инсульта является фактором риска развития летального исхода. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict the interests.

About the authors

Marina Yu. Maksimova

Research Center of Neurology; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: ncnmaximova@mail.ru
Moscow, Russia

Olga A. Stepanchencko

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

References

Supplementary files