POSSIBILITIES OF RESIDUAL DYSLIPIDEMIA CORRECTION IN PATIENTS WITH MULTIFOCAL ATHEROSCLEROSIS, WHO ARE RECEIVING OPTIMAL STATIN THERAPY

Full Text

Введение Пациенты с симптомным мультифокальным атеросклерозом, имеющие поражение нескольких сосудистых бассейнов, характеризуются высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском. Риск смерти у больных этой категории, согласно наблюдательному исследованию REACH, составляет 3,8% в год, в то время как аналогичный показатель среди пациентов, имеющих нестенозирующий атеросклероз, - около 0,63% в год [1-3]. В основе развития мультифокального поражения артериального русла лежит представление о прогрессирующем атероматозном поражении сосудов эластического типа, которое развивается в течение десятилетий в ответ на биологические эффекты различных факторов риска [4-6]. Основой современного лечения атеросклероза является применение ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (статинов), для которых имеется мощная доказательная база их эффективности в отношении как первичной, так и вторичной профилактики клинических проявлений атеросклероза [7, 8]. В соответствии с клиническими рекомендациями Российского кардиологического общества в случае недостижения целевых показателей липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на фоне оптимальной терапии статинами необходимо добавить селективные ингибиторы абсорбции холестерина (ХС) [9]. Среди этого класса препаратов в рекомендациях в настоящее время присутствует только эзетимиб, молекулы которого при пероральном приеме локализуются в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствуют всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и увеличивается выведение его из крови [9]. В то же время среди класса ингибиторов кишечной абсорбции ХС, имеющих доказательства выраженного гиполипи-демического действия, есть и другие препараты, в частности источники фитостероидных сапонинов [10-12]. Одним из механизмов антилипидемической активности сапонинов является их способность связываться в кишечнике с ХС, выделяющимся с желчью и кишечным соком или поступающим с пищей. Образующиеся при этом труднорастворимые комплексы не поддаются реабсорбции, в связи с чем содержание ХС в крови понижается. На сегодняшний день имеются немногочисленные данные клинических исследований по изучению эффективности препаратов, содержащих сапонины. Наиболее изученным препаратом в данном вопросе является экстракт корневищ диоскореи ниппонской (Полиспонин), эффективность которого изучалась у больных атеросклерозом сосудов головного мозга и сердца, а также при сочетании атеросклероза с гипертонической болезнью. В ходе одной из таких работ Полиспонин назначали внутрь в таблетках по 0,1 г 2-3 раза в день после еды пациентам с симптомным атеросклерозом брахиоцефальных артерий (БЦА). Курс лечения составлял 20-30 дней. Через 7-10 дней цикл лечения повторяли. Зафиксированы положительные клинические изменения - у больных понижался уровень общего ХС в крови, нормализовалось артериальное давление (АД) и как следствие - уменьшались или исчезали головная боль, шум в ушах, утомляемость [10-12]. В другом исследовании эффективность сапонинов оценивали у больных со стабильной ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью. Препарат назначали по 1 таблетке (0,1 г) 3 раза в день в течение 20 дней. Другой гиполипидемической терапии в период назначения препарата пациенты не получали. Под влиянием терапии Полис-понином у больных значительно снизилось содержание ОХС в сыворотке крови, повысился уровень фосфолипидов в крови, отмечено снижение соотношения ХС/фосфоли-пиды, уменьшился синтез b-липопротеидов. У пациентов сократились частота и продолжительность ангинозной симптоматики, достигнуто снижение систолического АД на 20-30 мм рт. ст., диастолического - на 10-20 мм рт. ст. [13, 14]. В ряде работ получены данные, что применение сапонинов у больных сахарным диабетом и диабетической ангиопатией сопровождается положительными сдвигами в содержании ОХС в сыворотке крови, нормализацией протромбинового индекса и адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов. В настоящее время в Российской Федерации единственным зарегистрированным лекарственным средством с данным действующим веществом является пероральный препарат Вазоспонин (ЗАО «Вифитех», Россия). Особое место в контексте оптимизации гиполипидеми-ческой терапии занимают пациенты с мультифокальным атеросклерозом, которые имеют максимальный сердечнососудистый риск. Эти лица нуждаются в наиболее полной коррекции резидуальной дислипидемии. Изучению эффективности применения препарата Вазоспонин - источника сапонинов для больных данной категории, получающих оптимальную терапию статинами, и посвящено настоящее исследование. Материалы и методы Характеристика больных. В исследование включались пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца высокого сердечно-сосудистого риска, перенесшие острый инфаркт миокарда (ОИМ) или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в течение предшествующих 2-12 мес и имеющие стенозирующий атеросклероз периферических артерий - БЦА и/или артерий нижних конечностей. Критерием включения было значение ЛПНП>3,0 ммоль/л на фоне оптимальной терапии (аторвастатин более 40 мг/сут, или розувастатин более 20 мг/сут, или симвастатин более 60 мг/сут), отсутствие приема других гиполипидемических препаратов. Все пациенты были информированы о целях и характере наблюдения и подписали информированное согласие до начала исследования. Базисная терапия включала в себя двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел 75 мг/сут или тикагрелор 90 мг - 2 раза в сутки + ацетилсалициловая Таблица 1. Характеристика исследуемых групп пациентов Показатели Исследуемые группы больных (Nl±m) ОГ КГ Число больных 50 50 Гендерные и возрастные характеристики Средний возраст, лет 73,8±5,9 71,1±6,9 Мужчины, абс. (%) 29 (58) 27 (54) Женщины, абс. (%) 21 (42) 23 (46) Характеристика коронарной анатомии и кровообращения Число больных с однососудистым поражением коронарных артерий до ЧКВ, абс. (%) 3 (6) 3 (6) Число больных с атеросклерозом (>75%) 2 и более коронарных артерий, до ЧКВ, абс. (%) 44 (89) 43 (86) Среднее число имплантированных стентов, абс. 1,41 1,53 Характеристика распространенности экстракардиального атеросклероза Число больных, имеющих гемодинамически значимый атеросклероз БЦА, абс. (%) 44 (89) 44 (89) Число больных, имеющих гемодинамически значимый атеросклероз артерий нижних конечностей, абс. (%) 20 (40) 16 (32) Число больных с атеросклерозом 2 и более экстракоронарных бассейнов, абс. (%) 49 (98) 48 (96) Таблица 2. Дизайн исследования Процедуры протокола Скрининг (0-й визит) 1-й визит (1-й день терапии) 2-й визит (10-й день терапии) 3-й визит (90-й день терапии) Информированное согласие + Демографические данные + Тест с 6-минутной ходьбой + + + Лабораторные исследования + + + Выдача препарата + + + Проверка дневника АД, оценка НЯ, серьезных НЯ + + + Регистрация больших сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, ОИМ, острое нарушение мозгового кровообращения) за период наблюдения + + Таблица 3. Сравнительный анализ показателей липидного спектра крови больных на фоне лечения ОГ КГ 1-я точка 2-я точка 3-я точка 1-я точка 2-я точка 3-я точка ОХС, ммоль/л 5,91±1,03 4,64±0,64 4,10±0,79 5,8±1,05 5,40±0,67 5,21±0,59 ТГ, ммоль/л 2,56±0,58 2,03±0,3 1,61±0,51 2,45±2,31 2,13±1,91 2,06±1,54 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,02±0,28 1,03±0,24 1,03±0,18 1,03±0,17 1,02±0,15 1,01±0,12 ХС ЛПНП, ммоль/л 3,72±0,79 2,68±0,5 2,33±0,6 3,65±0,98 3,41±0,66 3,25±0,58 КА, ед 2,59±0,79 1,77±0,53 1,57±0,45 2,49±0,93 2,42±0,77 2,29±0,69 Рис. 1. Динамика ОХС на фоне лечения: а - ОГ; б - КГ. 9 ОХС (КГ) а 9 ОХС (ОГ) б 8 8 7 - 7 6 6 □ - о е ----------------- D -----------1 с о 5 5 S 5 5 D г 4 с 4 - 3 3 □ Среднее о Среднее 2 Среднее ± 2 I Среднее ± стандартное стандартное отклонение отклонение ОХС ОГ-1 ОХС ОГ-2 ОХС ОГ-3 ОХС КГ-1 ОХС КГ-2 ОХС КГ-3 кислота 100 мг/сут), Р-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, по показаниям - антигипертензивные средства других групп, диуретики, терапию сопутствующих заболеваний. Всего в исследование были включены 100 пациентов, которые рандомизированы случайным образом (путем подбрасывания монеты) на 2 сопоставимые по полу и возрасту группы: • пациенты основной группы (ОГ) - 50 больных получали в качестве гиполипидемической терапии комбинированное лечение: аторвастатин в дозе 40 мг/сут + Вазоспонин по 200 мг - 2 раза в сутки на фоне базисной терапии; • пациенты контрольной группы (КГ) - 50 больных получали только аторвастатин в дозе 40 мг/сут на фоне базисной терапии. Возрастная, гендерная и клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. У пациентов осуществлялась оценка следующих клинико-лабораторных показателей: • липидный профиль крови (ОХС, ХС ЛПНП и ХС липопротеидов высокой плотности - ЛПВП, триглицериды - ТГ); • биохимические маркеры функции почек (креатинин и мочевина в крови, скорость клубочковой фильтрации по формуле CDRD) и гликемического статуса (глюкоза, гликированный гемоглобин крови); • регистрация нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ; • регистрация больших сердечно-сосудистых событий -сердечно-сосудистая смерть, ОИМ, острое нарушение мозгового кровообращения. Общая продолжительность исследования составила 6 мес: этап скрининга - 30 дней, этап наблюдения за каждым пациентом - 90 дней с 3 контрольными точками на 1, 10 и 90-й дни терапии (табл. 2). Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы Statistica 10.0. При анализе основных характеристик пациентов использовались параметрические критерии, и данные представлялись как среднее ± стандартное отклонение или процент от общего числа пациентов. Вероятность p<0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий между вариационными рядами; при p>0,05 разницу между величинами расценивали как статистически недостоверную. Рис. 2. Динамика ЛПНП на фоне лечения: а - ОГ; б - КГ. Рис. 3. Динамика ТГ на фоне лечения: а - ОГ; б - КГ. Результаты и обсуждение Результаты исследования липидного спектра крови в динамике представлены в табл. 3. Исходно в обеих группах средние значения показателей липидограммы были сопоставимы между собой: уровень ОХС в ОГ равен 5,91±1,03 ммоль/л, в КГ - 5,8±1,05 ммоль/л (р=0,60); уровень ЛПНП в ОГ -3,72±0,79 ммоль/л, в КГ - 3,65±0,98 ммоль/л (р=0,71), уровень ЛПВП в ОГ - 1,02±0,28 ммоль/л, в КГ - 1,03±0,17 ммоль/л (р=0,84) и показатели ТГ в ОГ составили 2,56±0,58 ммоль/л, в КГ - 2,45±2,31 ммоль/л (р=0,22). Анализ показателей липидограммы в динамике выявил достоверные различия как внутри, так и между исследуемыми группами на фоне проводимой терапии. Наиболее значимые изменения выявлены при оценке атерогенных фракций липопротеидов. Так, в ОГ уровень ОХС уже в первые 10 дней наблюдения снизился на 21,5% (р<0,001), а к 90-м суткам - на 30,7% (р<0,001). В КГ уровень ОХС не изменился за весь период наблюдения - во 2-й точке: -6,9% (р=0,21); в 3-й: -10,1% (р=0,12); рис. 1. Динамика содержания ХС ЛПНП в сравниваемых группах также значимо отличалась (рис. 2): в ОГ ЛПНП снизились к 10-м суткам на 27,8% (р<0,001), а к 90-м суткам - на 37,2% (р<0,001), в то время как в КГ уровень ЛПНП не изменился - отмечено недостоверное снижение на 6,9 и 10,9% соответственно (р=0,06). ТГ в ОГ снизились за первые 10 дней терапии на 20,8% (р<0,0001), а на 90-е сутки наблюдения - на 37,0% (р<0,0001). КГ также характеризовалась существенно менее выраженной тенденцией к снижению уровня ТГ: ко 2-й точке исследования содержание ТГ снизилось на 13,1±% (р=0,04), к 3-й - на 15,7% (р=0,028); рис. 3. Содержание ХС ЛПВП в обеих группах на фоне проводимого лечения не изменилось. При межгрупповом статистическом анализе установлено, что различия в показателях ОХС и ЛПНП были высоко достоверны во 2 и 3-й точках наблюдения (рис. 4). Через 10 дней в ОГ уровень ОХС составил 4,64±0,64 ммоль/л, в КГ - 5,40±0,67 ммоль/л (p<0,001), через 90 сут - в ОГ -4,10±0,79 ммоль/л, КГ - 5,21±0,59 ммоль/л (p<0,0001). В свою очередь, показатели ЛПНП во 2-й точке наблюдения ОГ составили 2,68±0,5 ммоль/л, в КГ - 3,41±0,66 ммоль/л (p<0,0001), в 3-й контрольной точке в ОГ и КГ - 2,33±0,6 и 3,25±0,58 ммоль/л соответственно (p<0,0001). Статистические различия между группами по содержанию ТГ выявлены лишь в 3-й точке (90-е сутки): в ОГ среднее содержание ТГ составило 1,61±0,51 ммоль/л, в ОГ -2,06±1,54 ммоль/л. Различий в показателях ЛПВП между группами во всех 3 анализируемых точках не выявлено. Представленные данные позволили рассчитать усредненный коэффициент атерогенности (КА) в сравниваемых группах и оценить его изменения в динамике. Установлено, что расчетные показатели КА у пациентов ОГ на фоне терапии препаратом Вазоспонин снизились на 31,5% за первые 10 сут (p<0,005) и на 39,5% за 90 сут (р<0,001). У пациентов КГ значимых изменений КА не выявлено (рис. 5). Межгрупповые различия были достоверны во 2 и 3-й точках наблюдения и составили 0,65 ед (р<0,005) и 0,72 ед (р<0,0001) соответственно (рис. 6). Представленные данные свидетельствуют о том, что добавление препарата Вазоспонин в дозе 400 мг/сут к терапии больных, получающих оптимальную дозу статинов, позволяет добиться за 90 сут терапии достоверного и устойчи- Рис. 4. Межгрупповой анализ показателей липидограммы на фоне проводимой терапии. Рис. 6. Межгрупповой анализ показателей расчетного КА на фоне лечения. вого снижения атерогенных фракций липидов плазмы крови, а именно - ОХС на 30,7% (р<0,001), ЛПНП - на 37,2% (р<0,001), ТГ - на 37,0% (р<0,0001). Среднее устойчивое снижение уровня ЛПНП за 90 сут наблюдения составило 1,39±0,93 ммоль/л. При этом влияния на содержание в плазме крови ЛПВП не выявлено. Достигнутые изменения липидограммы крови больных ОГ привели к позитивному изменению расчетного значения КА, который достоверно снизился на 39,5% за 90 сут лечения (р<0,001), что можно считать значимым результатом терапии. Следует отметить, что у большей части пациентов даже на фоне терапии Вазоспонином не удалось достичь целевых значений ЛПНП<1,4 ммоль/л (критерий для больных с высоким сердечно-сосудистым риском). Однако необходимо учитывать, что в исследование включались пациенты с достаточно жесткими критериями включения по содержанию ЛПНП>3,0 ммоль/л на фоне интенсивной терапии статинами, поэтому дополнительное устойчивое снижение ЛПНП у данной категории пациентов, безусловно, является значимым и снижает уровень суммарного кардиологического риска. Важным фактором, определяющим тактику лечения больных высокого кардиоваскулярного риска, является профиль безопасности гиполипидемических средств. Это особенно важно, учитывая тот факт, что обсуждаемые пациенты априори вынуждены получать многокомпонентную терапию, направленную на различные звенья патогенеза заболевания. Важны наличие минимального межлекарственного взаимодействия и хорошая переносимость препарата. При оценке безопасности гиполипидемической терапии с добавлением препарата Вазоспонин НЯ, потребовавшие отмены терапии, выявлены лишь у 3 больных. При этом у 2 зафиксированы диспепсические явления в виде метеоризма и лабильности стула, у 1 пациента была аллергическая реакция в виде крапивницы. Серьезные НЯ, включая сердечно-сосудистые события, в обеих группах больных не были зафиксированы. Выводы Таким образом, на основании проведенного исследования можно сформулировать следующие выводы. 1. У больных высокого сердечно-сосудистого риска с мультифокальным атеросклерозом, получающих оптимальные дозы статинов и не достигнувших целевых значений атерогенных липопротеидов, добавление к терапии препарата Вазоспонин позволяет добиться достоверного и устойчивого снижения ОХС на 30,7% (р<0,001), ЛпНП -на 37,2% (р<0,001), ТГ - на 37,0% (р<0,0001), КА - на 39,5% за 90 сут терапии. Среднее снижение уровня ЛПНП составляет 1,39±0,93 ммоль/л. 2. Препарат Вазоспонин обладает высоким профилем безопасности, что делает возможным его активное применение в схемах эскалации антигиперлипидемической терапии без увеличения дозировки статинов у лиц, не достигших целевых значений липидограммы. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Alfred R. Bogdanov

Pirogov Russian National Research Medical University; Russian State Social University; City Clinical Hospital №13, Moscow

Email: bogdanov.ar@mail.ru

Mary E. Pyko

Federal Research Centre of Nutrition and Biotechnology

Andrei A. Pyko

Pavlov Ryazan State Medical University; Medical unit of the Ministry of Internal Affairs of Russia in the Ryazan Region

References

Supplementary files