The correlation of the severity of the clinical condition in patientswith acute myocardial infarction without ST-segment elevation and the degree of coronary artery lesion by SYntaX score

Full Text

Актуальность Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает 1-е место среди всех причин смертности в мире, в том числе и в нашей стране. Причем преобладающее число смертей приходится на острый коронарный синдром (ОКС) [1]. Многочисленными исследованиями подтверждено, что, в то время как госпитальная смертность при ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСп5!) достоверно выше (7-8%), чем при ОКС без подъема сегмента ST - ОКСб^Т (3-4%), уже через 6 мес эти результаты практически сравниваются (12 и 13%) [2, 3]. То есть в отдаленном периоде смертность у пациентов с ОКСбг^'Т превышает таковую у пациентов с ОКОСТ', а Таблица 1. Распределение пациентов по группам относительно BSS (n=421) 1-я группа 2-я группа 3-я группа BSS <12 баллов 13-22 балла >22 баллов Число пациентов, n (%) 229 (54,4%) 97 (23,0%) 95 (22,6%) Таблица 2. Данные селективной коронарографии Показатель КАГ 1-я группа (BSSs12; n=229) 2-я группа (BSS 13-22; n=97) 3-я группа (BSS>22; n=95) Р BSS, M±SD 8,3±2,7 17,1±3,0 30,0±7,2 ИОА: Ствол ЛКА с ПМЖВ 0 (0,0%) 0 (0,0%) 10 (10,5%) <0,05 ПМЖВ 146 (63,8%) 52 (53,6%) 49 (51,6%) >0,05 Огибающая ветвь 46 (20,1%) 27 (27,8%) 16 (16,8%) >0,05 ПКА 37 (16,1%) 18 (18,6%) 20 (21,1%) >0,05 Окклюзия ИОА: 18 (7,9%) 27 (27,8%) 38 (40,0%) <0,05 ПМЖВ 2 (0,9%) 8 (8,2%) 20 (21,1%) <0,05 Огибающая ветвь 9 (3,9%) 13 (13,4%) 14 (14,7%) <0,05 ПКА 7 (3,1%) 6 (6,2%) 4 (4,2%) >0,05 Примечание. М - среднее арифметическое, SD - среднеквадратичное отклонение. через 4 года она становится в 2 раза выше [4]. Изложенное подтверждает актуальность выяснения причин данного крайне нежелательного факта, что даст возможность разработать оптимальную тактику лечения с целью предупреждения столь резкого увеличения летальности в ближайшем и отдаленном после эндоваскулярных процедур (ЭВП) периоде у данной группы больных. Как известно, пациенты с ОКСбп5Г очень неоднородны с точки зрения клинико-демографического и анатомо-ангиографического статуса. Это делает их более сложными как для диагностики, так и для лечения. Они старше и имеют больше сопутствующих заболеваний при сравнении с пациентами с ОКСп5Г [5, 6]. При этом в 40-80% случаев у этих больных выявляется многососудистое поражение коронарных артерий (КА) [7], а острая окклюзия КА наблюдается лишь у 1/4 пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (ИМбп5Г) [8]. В результате при многососудистом поражении остаются открытыми такие принципиальные вопросы, как определение инфаркт-ответственной артерии (ИОА), т.е. субстрата заболевания, приоритетность этапности или целесообразность одномоментной полной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда [9-11]. До сих пор нет идеальных критериев, которые включали бы в себя все возможные риски и давали бы четкие указания для оптимальной тактики лечения. Клиника ИМб>п.7Т' многообразна. Нередко пациенты с многососудистым поражением коронарного русла и даже со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) в покое могут быть гемодинамически относительно стабильными, без значительных изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) и без выраженного изменения уровня кардиоспецифических ферментов. Особую опасность представляет то, что, опираясь на эти показатели, пациенты могут быть неоправданно отнесены к группе с низким риском возможных осложнений [12]. Для опеределения риска возможных осложнений разные исследователи применяют такие ангиографические шкалы: CASS [13], Gensini [14], SYNTAX Scоre [15]. В последние годы одной из самых часто используемых является шкала SYNTAX [15]. Она позволяет дать количественную оценку тяжести поражения КА с учетом их анатомических особенностей, местоположения стеноза, состояния коллатерального кровообращения. Однако большинство исследователей применяли ее в популяции больных со стабильными формами ишемической болезни сердца [16, 17]. Следует отметить, что в последние годы у пациентов с ОКС, особенно с ОКСп.7Т, после проведенных чрескожных коронарных вмешательств также стали активно изучать прогностическую ценность так называемого базового индекса по SYNTAX Scоre (baseline SYNTAX score - BSS) [18-20]. По литературным данным, значительными клиническими факторами риска при ИМб>п.7Т' являются такие показатели, как уровень кардиоспецифических ферментов (класс I, уровень достоверности А), шкала GRACE (класс I, уровень достоверности А), ФВ ЛЖ и динамика ЭКГ (класс I, уровень достоверности C) [21, 22]. Цель. Исходя из сказанного, мы задались целью выяснить влияние степени поражения коронарного русла (по данным BSS) на тяжесть клинического состояния пациентов с ОИМб>п.7Т на госпитальном этапе до проведения ЭВП. Материалы и методы Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России располагает опытом лечения более 20 тыс. больных с ОКС. Из них примерно 7,5 тыс. больных с острым ИМп.7Т' (ОИМп.7Т) и 3 тыс. - с ОИМбп.7Т' [22]. В предложенной работе проведено одноцентровое ретроспективное исследование лечения пациентов с ОИМбп.7Т' с обязательным проведением коронарной ангиографии (КАГ) при поступлении. Исследование основано на ретроспективном анализе данных 421 пациента с ОИМбп.7Т'. Все эти больные проходили стационарное лечение в Центре интервенционной кардиоангиологии с 2000 по 2017 г. В исследование не были включены больные с ранее перенесенным ОИМ; с ранее выполненными хирургическими или рентге-нэндоваскулярными процедурами по реваскуляризации миокарда; пациенты с тяжелыми сопутствующими патологиями. Все больные поступали в стационар до 14 дней от начала ОИМ: до 6 ч - 161 (38,2%) пациент, в период 6-24 ч - 98 (23,3%), 24-72 ч - 43 (10,2%), 3-14 сут - 119 (28,3%) пациентов. Диагноз ОИМб>п.7Т' был поставлен на основании анализа общепризнанных анамнестических, электрокардиографических, лабораторных и ультразвуковых данных. Обязательным критерием включения пациентов в исследование было документально подтвержденное повышение кардио-специфических ферментов. При поступлении в стационар тяжесть сердечной недостаточности (СН) оценивали по классификации Killip, Таблица 3. Некоторые клинико-анамнестические и лабораторные данные изучаемых групп пациентов Показатель 1-я группа (BSSs12; n=229) 2-я группа (BSS 13-22; n=97) 3-я группа (BSS>22; n=95) Р Впервые возникший ангинозный статус 144 (62,9%) 49 (50,5%) 35 (36,8%) <0,05 ЭКГ: депрессия сегмента ST 119 (52,0%) 60 (61,9%) 65 (68,4%) >0,05 ЭКГ: инверсия зубца Т 195 (85,2%) 75 (77,3%) 62 (65,3%) <0,05 Общий холестерин, ммоль/л 5,8±1,4 5,7±1,6 5,8±1,3 >0,05 Триглицериды, ммоль/л 2,0±1,5 1,6±1,1 1,7±1,2 >0,05 Хроническая болезнь почек или хроническая почечная недостаточность 16 (7,0%) 12 (12,4%) 5 (5,3%) >0,05 Фибрилляция желудочков 1 (0,4%) 0 (0,0%) 2 (2,1%) >0,05 Летальность 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,1%) >0,05 «контрактильную» способность миокарда ЛЖ оценивали по эхокардиографии (ЭхоКГ) - показателям ФВ ЛЖ, и для стратификации риска и обоснования тактики обследования и лечения использовалась шкала GRACE ((dcbal Registry оГ Acute Согопагу Events) [23]. Селективную КАГ выполняли по методу Jadkins доступом через бедренную или лучевую артерию по общепринятой методике. После выполнения стандартной селективной КАГ и количественной оценки степени поражения КА решался вопрос о тактике ЭВП. Все больные после стентирования получали двойную антиагрегантную терапию (ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел). На основании изучения коронарограмм всем больным ретроспективно проводилась оценка степени тяжести поражения коронарного русла по SYNTAX Бсоге (BSS). Гемодинамически значимыми для КА считались стенозы 70% и более, а для ствола левой КА (ЛКА) - 50% и более [24]. В зависимости от BSS пациенты были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли 229 пациентов, у которых ВSS составлял 12 баллов и менее, во 2-ю - 97 пациентов с BSS от 13 до 22 баллов, в 3-ю - 95 пациентов с BSS>22 баллов (табл. 1). По данным селективной КАГ средние значения BSS составили 8,3±2,7 в 1-й группе, 17,1±3,0 - во 2-й и 30,0±7,2 - в 3-й (табл. 2). Пациентов с однососудистым поражением коронарных артерий было 177 (42,0%), с двухсосудистым - 152 (36,1%) и трехсосудистым - 92 (21,9%). В качестве ИОА в основном выявлялась передняя межжелудочковая ветвь -ПМЖВ (58,7% в общей группе и 63,8, 53,6, 51,6% соответственно в 1, 2 и 3-й группах; р>0,05). При этом стеноз устья ПМЖВ или ее проксимального сегмента отмечался в 66,8% случаев и достоверно чаще в 3-й группе (93,9%), чем в 1-й (61,0%) и 2-й (57,7%); р<0,05. Поражение ствола ЛКА с распространением на ПМЖВ в качестве ИОА было выявлено в 10 (10,5%) случаях и исключительно среди пациентов 3-й группы. По частоте поражения системы огибающей ветви (ОВ) - 20,1, 27,8, 16,8% соответственно в 1, 2 и 3-й группах - и правой КА (ПКА) - 16,1, 18,6, 21,1% соответственно в 1, 2 и 3-й группах, как ИОА, группы существенно не отличались (р>0,05). В общей группе пациентов окклюзия ИОА была выявлена в 19,7% случаев (83 пациента). При этом достоверно чаще она встречалась во 2 и 3-й группах (27,8 и 40,0% соответственно) относительно 1-й группы (7,9%,); р<0,05. В период стационарного лечения все больные получали медикаментозную терапию, соответствующую рекомендациям АНА/АСС [25]. В ходе статистического анализа [26] количественных характеристик при нормальном распределении использовался критерий Стьюдента для независимых выборок, при ненормальном распределении - критерий Краскелла-Уоллиса. Для сравнения долей применялись критерий х2 и точный критерий Фишера. В целях выявления зависимости между переменными вычислялся коэффициент корреляции Пирсона или ранговый коэффициент корреляции Спирмена. В качестве уровня статистической значимости использовалась величина р<0,05. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистического пакета SPSS Statistics, версия 20,0 (IBM, США). Результаты По основным клинико-анамнестическим данным группы практически не отличались. Однако при отсутствии разницы среднего возраста среди больных 2 и 3-й групп (62±9,9 и 65±10,0 года соответственно, р>0,05) больные, представляющие 1-ю группу, были достоверно моложе (56±11 лет, р<0,05). Во всех группах преобладали мужчины (72,9, 69,1 и 62,1% соответственно; р>0,05). По частоте встречаемости остальных факторов риска ишемической болезни сердца группы существенно не отличались (р>0,05). Пациенты с впервые возникшим ангинозным статусом встречались достоверно реже в 3-й группе по сравнению с 1 и 2-й группами (36,8% против 62,9% и 50,5%, р<0,05). При этом между 1 и 2-й группами различий по указанному показателю не отмечалось (р>0,05); табл. 3. При поступлении у всех пациентов были характерные для ОИМбп5Г изменения на ЭКГ в виде депрессии сегмента ST и/или инверсии зубца Т (см. табл. 3). Депрессия сегмента ST в 1, 2 и 3-й группах наблюдалась соответственно в 52,0, 61,9 и 68,4% случаев (р>0,05). Наличие инверсии зубца Т в 1 и 2-й группах было сопоставимо: 85,2 и 77,3% (р>0,05). В то же время в 3-й группе инверсия зубца Т отмечалась достоверно реже - в 65,3% случаев (р<0,05). Обращает на себя внимание выявленная прямая и достоверная корреляционная связь (р<0,05) между показателями BSS и степенью СН по Killip, баллами по шкале GRACE, показателями увеличения кардиоспецифических ферментов (креатинфосфокиназа - КФК и КФК-МВ) и уровнем снижения ФВ ЛЖ. При поступлении в стационар у каждого пациента оценивалась степень СН по классификации Killip [27]. СН с Kil-lip 1/2 отмечалась в 97,9% случаев (412 больных) и при этом практически равномерно распределялась по группам. Однако число пациентов с Killip 3/4 достоверно возрастало в группах с увеличением BSS (табл. 4). Так, в то время как в группе больных с BSS<12 отек легких был выявлен лишь в одном (0,4%) случае, среди больных с BSS>12 баллов это осложнение наблюдалось у 8 (4,2%) пациентов (р<0,05). Следовательно, уже при BSS>12 баллов вероятность развития Killip 3/4 была практически в 10 раз выше, чем при BSS<12 (отношение шансов 9,91; 95% доверительный интервал 1,23-79,98; р<0,05). Из общей группы пациентов у 3 (0,7%) была зафиксирована фибрилляция желудочков, одна из них закончилась летальным исходом во время ЭВП (см. табл. 3). В то время как по частоте возникновения фибрилляции желудочков достоверной разницы по группам не отмечалось (р>0,05), следует подчеркнуть, что у всех больных с Killip 3/4 или фибрилляцией желудочков ИОА были ствол ЛКА с распростране- Таблица 4. Распределение пациентов с Killip 3/4 в группах BSS Группы BSS Killip 3/4 Р 1-я группа (BSS<12, n=229) 1 (0,4%) 1 и 2-я группы <0,05 2-я группа (BSS 13-22, n=97) 2 (2,0%) 2 и 3-я группы <0,05 3-я группа (BSS>22, n=95) 6 (6,3%) 1 и 3-я группы <0,05 Таблица 5. Распределение пациентов по шкале GRACE в группах BSS Группы BSS Менее 109 баллов (низкий риск) 109-140 баллов (средний риск) Более 140 баллов (высокий риск) 1-я группа (BSS<12, n=229) 85 (37,2%) 94 (41,0%) 50 (21,8%) 2-я группа (BSS 13-22, n=97) 12 (12,4%) 58 (59,8%) 27 (27,8%) 3-я группа (BSS>22, n=95) 15 (15,8%) 33 (34,7%) 47 (49,5%)* *Достоверная разница (р<0,05) между 1-2 и 3-й группами. Таблица 6. Кардиоспецифические ферменты в группах BSS Лабораторный Группы BSS показатель КФК, ммоль/л КФК МВ, ммоль/л Тропонин I (+), абс. (%) M±SD Me (Q25; Q75) M±SD Me (Q25; Q75) 1-я группа (BSS<12, n=229) 584,0±484,9 357,5 (271,8; 720,8) 65,3±50,7 45,5 (32,0; 86,8) 197 (86,0%) 2-я группа (BSS 13-22, n=97) 805,0±597,7 578,5 (410,5; 1026,3) 89,7±56,8 70,0 (53,8; 109,8) 85 (87,6%) 3-я группа (BSS>22, n=95) 832,6±628,6 617,5 (354,5; 1201,3) 87,3±60,7 65,5 (40,0; 118,8) 87 (91,6%) Примечание. Ме - медиана, (Q25; Q75) - межквартильный интервал. Таблица 7. Распределение пациентов в группах в зависимости от степени снижения ФВ ЛЖ Группы BSS >45% s45% Достоверность 1-я группа (BSS<12, n=229) 216 (94,3%) 13 (5,7%) 1 и 2-я группы р<0,05 2-я группа (BSS 13-22, n=97) 83 (85,6%) 14 (14,4%) 2 и 3-я группы р>0,05 3-я группа (BSS>22, n=95) 77 (81,1%) 18 (18,9%) 1 и 3-я группы р<0,05 нием на ПМЖВ, а также устье и/или проксимальный сегмент ПМЖВ. Распределение пациентов по шкале GRACE (табл. 5) показало, что больных высокого риска (более 140 баллов) было достоверно больше в 3-й группе (BSS>22 баллов) - 49,5%, чем в 1 и 2-й группах (21,8 и 27,8% соответственно, р<0,05). В то же время пациенты среднего риска (109-140 баллов) встречались чаще во 2-й, чем в 1-й группе (59,8% против 41,0% соответственно, р<0,05). Следует обратить внимание, что среди больных с низким BSS (12 и менее) 41,0% имели средний (109-140 баллов), а каждый 5-й пациент (21,8%) -высокий риск по шкале GRACE (более 140 баллов). По кардиоспецифическим ферментам (КФК и КФК-МВ; табл. 6) каждая группа оказалась достаточно разнородной. Разброс по КФК был от 212 до 2603 ммоль/л, КФК-МВ - от 28 до 300 ммоль/л. В 1-й группе определялись более низкие показатели КФК и КФК-МВ, чем в 3-й группе (p<0,05). Более информативно изменения кардиоспецифических ферментов в изучаемых группах описывают медиана и межквартильный интервал. Медиана (Ме) - это значение, которое делит распределение пополам (1/2 значений больше медианы, 1/2 -меньше). Межквартильный интервал (Q25; Q75) включает в себя 50% значений выборки [26]. Показатели Ме (Q25; Q75) в 1-й группе для КФК-МВ составляли 45,5 (32,0; 86,8), для КФК - 357,5 (271,8; 720,8), тогда как в 3-й группе - 65,5 (40,0; 118,8) и 617,5 (354,5; 1201,3) для КФК-мВ и КФК соответственно. Учитывая нетрансмуральность поражения миокарда ЛЖ у больных с ОИМбп5Г, по снижению показателя ФВ больные были разделены на 2 группы: более 45% и 45% и менее. Оказалось, что снижение данного показателя на 45% и менее встречалось достоверно чаще (в 16,7% случаев) при BSS>12 баллов по сравнению с BSS<12 (5,7%). При этом была выявлена достоверная разница между представителями 2, 3-й групп сравнительно с больными 1-й группы (во 2-й - 14,4%, в 3-й - 18,9% против 5,7% в 1-й группе; р<0,05; табл. 7). Между 2 и 3-й группами различий практически не отмечалось (p>0,05). Обсуждение На долю ОКСбп5Г приходится около 70% от общего числа ОКС [28]. Смертность при ОКСбп5Г в острой фазе встречается значительно реже (3-4%) при сравнении с ОКСп5Г (около 8%) [2, 3]. Однако к 6-му месяцу после возникновения заболевания данный показатель догоняет таковой у больных с ОКСп5Г, а к 4 годам превышает его в 2 раза [4]. Не вызывает сомнения, что данное резко отрицательное явление имеет совершенно объективный субстрат. Объясняя данный факт, надо учесть, что у больных с ОКСбп5Г достаточно часто (40-80%) встречается многососудистое поражение КА и в отличие от больных с ОКСп5Г - сравнительно редко выявляются (до 25%) окклюзии ИОА [7, 8]. В результате можно предположить, что во время ЭВП не всегда возможно точно определить ИОА, т.е. основную причину заболевания, и, следовательно, выбрать наиболее оптимальную тактику лечения, и, как результат - нередко, на основании вполне объективных причин, выполняется неадекватное вмешательство с исходящими из этого последствиями. Немаловажно и то, что у больных с ОКСбп5Г крайне редко проводится и четко спланированное постгоспитальное кардиологическое наблюдение, включающее периодическое (не реже, чем раз в 3 мес) проведение холтеровского мониторирования ЭКГ, велоэргометриии и/или стрессЭхоКГ. Не вызывает сомнений, что для выбора оптимальной стратегии реваскуляризации требуются объективные критерии, определяющие состояние коронарного русла. В современной практике шкала SYNTAX наиболее часто применяется для оценки степени поражения КА и возможного прогноза после ЭВП у больных с ОКСп5Г [16, 19]. Среди пациентов с ОИМбп5Г показатель BSS стал использоваться относительно недавно, достаточно редко, и объективная ценность данного показателя требует дополнительного изучения [29]. Как показали проведенные нами исследования, при ОИМбп5Г многососудистое поражение коронарного русла встречалось достаточно часто (у 58,0% пациентов). В качестве ИОА чаще выявлялась ПМЖВ (58,7%) и при этом в 66,8% случаев отмечалось устьевое или проксимальное ее поражение. Окклюзия ИОА наблюдалась у 19,7% пациентов. Две и более КА были поражены у 57,9% больных. BSS>12 баллов отмечался чуть меньше, чем у / больных (45,6%). В 22,6% случаев данный показатель превышал уровень 22 балла. Проведенные нами исследования поступивших в стационар больных с диагнозом ОИМбп5Г показали достоверную и прямую зависимость между степенью поражения КА по BSS и тяжестью их клинического состояния. Следует отметить, что в общей группе пациентов нами была доказана статистически достоверная связь и прямая корреляция между BSS и такими показателями клинического статуса, как степень СН по Killip, группа риска по шкале GRACE, значения ФВ ЛЖ, КФК и КФК-МВ. Основываясь на показатели BSS, было выявлено, что уже при BSS>12 баллов в 10-кратном размере увеличивается вероятность развития тяжелых проявлений недостаточности ЛЖ, соответствующих состоянию Killip 3/4 (отношение шансов 9,91; 95% доверительный интервал 1,23-79,98; р<0,05). Обращает на себя внимание и тот факт, что у всех этих пациентов в качестве ИОА выявлялся ствол ЛКА c распространением на ПМЖВ, устье и/или проксимальный сегмент ПМЖВ. При BSS>22 баллов (3-я группа) достоверно увеличивалось число пациентов высокого риска по шкале GRACE (49,5% в 3-й группе против 21,8% - в 1-й и 27,8% -во 2-й, р<0,05). Следует отметить, что пациенты 3-й группы статистически значимо отличались более высокими показателями КФК и КФК-МВ по сравнению с пациентами 1-й группы (p<0,05). Учитывая, что у исследуемых больных в анамнезе отсутствовал ОИМ, очевидно, что и снижение ФВ ЛЖ<45% встречалось достоверно чаще у больных с BSS>12 баллов (во 2-й группе - у 14,4%, в 3-й - у 18,9% по сравнению с 1-й группой - 5,7%; р<0,05). Из сказанного можно сделать вывод, что тяжесть клинического состояния пациентов с ОИМбп5Г на госпитальном этапе в основном зависит от степени поражения КА по шкале SYNTAX и от гемодинамической значимости ИОА (ствол ЛКА c распространением на ПМЖВ, а также устье и/или проксимальный сегмент ПМЖВ). Основываясь на полученных нами результатах, линией разграничения возможных осложнений в период до ЭВП следует считать более низкий показатель BSS (более 12 баллов), а не принятый в большинстве исследований - более 22 баллов. Следует обратить внимание и на тот факт, что у больных с многососудистым поражением КА независимо от BSS обнаружен выраженный диссонанс между относительно стабильным исходным клиническим состоянием (Killip 1/2 выявлен в 97,9% случаев) и высокой степенью постгоспитальных рисков осложнений (>140 баллов по шкале GRACE обнаружено у 29,4% пациентов). Следовательно, можно заключить, что у данной категории больных относительно клинически неосложненное исходное состояние не является гарантом стабильного постгоспитального периода. Следовательно, с целью профилактики возможных жизнеопасных осложнений больные после выполненных ЭВП должны находиться под специализированным кардиологическим наблюдением, включающим проведение (не реже, чем раз в 3 мес) обследования по выявлению скрытых форм ишемической болезни сердца (холтеровское мониторирование ЭКГ и по необходимости велоэргометриии или стресс-ЭхоКГ). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is nоt conflict оf interests.

About the authors

Ionatan R. Rafaeli

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: rafaeli50@yandex.ru

Alexandra Lu. Kireeva

Sechenov First Moscow State Medical University

Nataliia V. Kuchkina

Sechenov First Moscow State Medical University

Anna N. Rogatova

Sechenov First Moscow State Medical University

Nino V. Tsereteli

Sechenov First Moscow State Medical University

Irina E. Chernysheva

Sechenov First Moscow State Medical University

Sergei P. Semitko

Sechenov First Moscow State Medical University

David G. Ioseliani

Sechenov First Moscow State Medical University

References

Supplementary files