MILDRONATE USE IN COMPLEX TREATMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE AND ITS INFLUENCE ON HEART AND VESSELS MORPHOFUNCTIONAL STATE

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The article discusses influence of long-term combined therapy including Mildronate and angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril at endothelium function and heart and vessels morphofunctional state.In recent time cytoprotectors pharmacodynamics of which is characterized by switching cell energy exchange from fatty acids acidification to a more advantageous for oxygen preservation metabolism way - predominant glucose utilization, became more widely used in clinical cardiology practice. At present there are multiple literature reports on effective cytoprotectors use in complex treatment of hypertension. Among cytoprotectors real clinical effects are described in Mildronate. Considering that remodeling processes of left ventricle myocardium and vessel wall are accompanied by free-radical oxidation activation and energy exchange disturbance, and many effects of antihypertensive medications are realized directly through nitrogen oxide system and are associated with vascular endothelium function which are affected in patients with hypertension, Mildronate use in complex treatment of this disorder in patients with ischemic heart disease (IHD) seems to be appropriate. Aim. To determine influence of Mildronate in combination with antihypertensive therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitor on severity of left ventricle myocardium hypertrophy, its systolic and diastolic function, intima-media complex thickness in arteria carotis communis, and endothelium dependent vasodilation of brachial artery in patients with hypertension combined with IHD. Materials and methods. The study included 50 patients with stage II hypertension of medium severity. The patients were randomized into 2 groups, 25 patients in each. Ramipril was used for blood pressure decrease. Monotherapy with ramipril was conducted in both groups for 3 weeks. From 21 st day of follow-up peroral Mildronate 500 mg 2 times daily was added to the treatment in study group. The medication was used without interruption for 6 months and then in series of treatment for 2 months with 2 months intervals, the total follow-up period was 24 months. Control group patients received monotherapy with ramipril. Results. It has been established that Mildronate use in combination with traditional antihypertensive therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril had positive impact on left ventricle hypertrophy severity, systolic and diastolic function, severity of endothelium dysfunction, and intima-media complex thickness in arteria carotis communis that shows promise for Mildronate use in combined treatment of hypertension in patients with IHD. Also the effects of Mil-dronate use are most prominent after long-term systematic use.

Full Text

Лечение гипертонической болезни (ГБ) по-прежнему остается актуальной проблемой современного здравоохранения. Повышение артериального давления (АД) у больных ГБ обычно сочетается с выраженной эндотелиальной дисфункцией, развивающийся при этом дисбаланс эндотелийзависимых вазодилатирующих и вазопрессорных систем усугубляет тяжесть артериальной гипертензии (АГ), усиливает нарушение периферической и центральной гемодинамики, что является ключевым фактором формирования гипертонического сердца, включающего гипертрофию миокарда левого желудочка (ЛЖ), его диастолическую и систолическую дисфункцию, существенно снижает эффективность гипотензивных средств, реализующих свои фармакологические свойства через эндотелиальные механизмы регуляции сосудистого тонуса. Другим важным патогенетическим фактором, способствующим прогрессированию АГ, считается усиление активности процессов свободнорадикального окисления в организме больных. Высокая концентрация пероксидов ускоряет распад оксида азота (NO), уменьшая его концентрацию в крови, что снижает вазодилатирующие возможности эндотелия сосудистой стенки [1-6]. Широкое распространение в кардиологической практике в последнее время получили цитопротекторы, фармакодинамика которых характеризуется переключением энергообмена клетки с окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию глюкозы, что является более выгодным с точки зрения экономии кислорода вариантом метаболизма. Оптимизация клеточного энергообмена способна оказать позитивное влияние на функцию эндотелия. Кроме того, цитопротекторы обладают умеренными антиоксидантными свойствами, что может позволить уменьшить негативное воздействие оксидативного стресса на эндотелий сосудистой стенки [7-9]. В литературных источниках имеются многочисленные сообщения об эффективном применении цитопротекторов в комплексном лечении ГБ. Использование цитопротекторов у больных АГ оказывало позитивное влияние на процессы перекисного окисления липидов, эндотелиальную функцию, уровень АД, его суточный профиль, состояние сердца и сосудов [10-15]. Среди цитопротекторов реальные клинические эффекты описаны у препарата Милдронат - 3-(2,2,2-триметил-гидразиний) пропионата дигидрат, который подавляет синтез карнитина, активируя синтез NO за счет накопления g-бутиробетаина, стимулирующего рецепторы к ацетилхолину, блокирует транспорт жирных кислот в митохондрии, стимулирует гексокиназу и пируватдегидрогеназу, активируя аэробное окисление глюкозы, предотвращая развитие ацидоза [8, 16-25]. При использовании Милдроната в митохондриях не увеличивается концентрация промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот, которые могут служить источником образования токсических липопероксидов, активируя свободнорадикальные процессы [26]. Учитывая, что процессы ремоделирования миокарда ЛЖ и сосудистой стенки сопровождаются активацией свободнорадикального окисления и нарушением энергетического обмена, а многие эффекты гипотензивных средств связаны с функцией сосудистого эндотелия и непосредственно реализуются через систему NO, применение Милдроната в комплексном лечении ГБ у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) представляется оправданным. Целью работы явилось определение влияния Милдроната в сочетании с гипотензивной терапией ингибиторами ан-гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ, его систолодиастолическую функцию, толщину комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии, эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии у больных ГБ в сочетании с ИБС. Материалы и методы Под наблюдением находились 50 пациентов (33 мужчины и 17 женщин) с ГБ II стадии, средней степени тяжести. Возраст больных составлял от 42 до 63 лет, гипертонический анамнез - от 4 до 9 лет. Перед включением в исследование у всех участников проводилось комплексное обследование с целью установления степени сердечно-сосудистого риска, поражения органов-мишеней, наличия сопутствующих заболеваний и симптоматической АГ. У включенных в исследование больных АГ присутствовали гипертрофия миокарда ЛЖ, а также ИБС, стабильная стенокардия напряжения I функционального класса. Пациенты имели очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. У большинства пациентов имела место гиперхолестеринемия, корригируемая до целевого уровня диетой и умеренными дозами статинов (аторвастатин 20 мг/сут). Больные с выраженной гиперхолестеринемией (общий холестерин выше 6,2 ммоль/л) в исследование не включались. Не менее чем за 10 дней до начала лечения пациенты не принимали антигипертензивных препаратов. Больные были рандомизированы на 2 группы по 25 человек. Во всех группах в течение 3 нед проводилась монотерапия рамиприлом (5-10 мг/сут) с целью титрования дозы препарата и коррекции АД. Суточные дозы препарата определялись гипотензивным эффектом, который оценивался по достижении целевых значений АД. Явная неэффективность рамиприла служила основанием для исключения больного из исследования. С 21-х суток наблюдения в основной группе к лечению добавлялся Милдронат перорально в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Препарат применяли постоянно в течение первых 6 мес, затем курсами по 2 мес с перерывами по 2 мес, срок наблюдения составлял 24 мес. В контрольной группе проводилась монотерапия рамиприлом. До начала лечения, через 6, 24 мес после начала лечения у пациентов выполнялась эхокардиография (Toshiba Xario SSA-660A, Япония). Определялся индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), соотношения максимальной скорости трансмитрального потока в фазы раннего и позднего наполнения (Е/А), фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Проводилась допплерэховазография с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и определением толщины КИМ [27, 28]. Диаметр плечевой артерии измерялся до окклюзии и через 60 с после прекращения компрессии [29]. Результаты и обсуждение Группы до начала исследования не имели статистически значимых отличий по всем изучаемым параметрам. В течение 2 лет наблюдения из контрольной группы выбыли 7 человек. У 1 пациента развился мелкоочаговый инфаркт миокарда, у 3 отмечалось прогрессирование заболевания, у 3 больных зафиксировано появление сопутствующих заболеваний, потребовавшее изменения терапии. В основной группе из исследования выбыли 4 человека: у 2 отмеча- Динамика некоторых параметров эхокардиографии у больных ГБ на фоне лечения (M±m) Some echocardiography parameters dynamics in hypertensive patients after treatment (M±m) Используемый препарат До лечения 6-й месяц 24-й месяц Рамиприл ИММЛЖ, г/м2 144,2±3,1 141,9±3,9 131,3±3,1* E/A 0,97±0,03 1,21±0,03* 1,24±0,04* ФВ, % 62,7±1,8 64,7±1,2 66,2±1,1* Рамиприл и Милдронат ИММЛЖ, г/м2 142,8±2,5 134,7±3,0* 124,3±2,9* E/A 0,98±0,03 1,29±0,03* 1,59±0,04* ФВ, % 62,4±1,8 66,4±1,0* 67,9±1,1* *р<0,05 в сравнении с исходным уровнем. *р<0.05 compared with baseline. Рис. 1. Величина ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией у больных ГБ на фоне лечения (M±m). Fig. 1. Endothelium dependent vasodilatation in brachial artery in probe with reactive hyperemia in hypertensive patients after treatment (M±m). лось развитие сопутствующих заболеваний, 2 - назначена комбинированная гипотензивная терапия 2 или 3 гипотензивными препаратами. В основной группе в процессе лечения у 5 человек первоначальная доза рамиприла была снижена, у 4 - увеличена. В контрольной группе увеличение дозы рамиприла потребовалось у 7 человек, у 3 пациентов - дозировка рамиприла уменьшена. Важным показателем, отражающим степень поражения сосудистого русла, является выраженность эндотелиальной дисфункции. Она считается предиктором развития ангиопатий и атеросклероза и определяет степень эффективности гипотензивных препаратов, реализующих свои свойства через систему NO. У всех больных, включенных в исследование, в исходном состоянии отмечалось нарушение функциональной способности сосудистого эндотелия генерировать NO, что проявлялось снижением ЭЗВД плечевой артерии. К 6-му месяцу терапии степень ЭЗВД плечевой артерии увеличилась (р<0,05) в обеих группах: в 2,7 раза при лечении рамиприлом, 3,3 - рамиприлом и Милдронатом (рис. 1). При дальнейшем наблюдении в контрольной группе роста ЭЗВД плечевой артерии не отмечалось. В основной группе к 24-му месяцу лечения ЭЗВД плечевой артерии увеличилась в 3,9 раза по сравнению с исходными показателями (р<0,05). Число больных с недостаточным приростом (<10%) диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, свидетельствующим о дисфункции эндотелия, в контрольной группе к 6-му месяцу лечения составило 8 человек, к 24-му месяцу - 7. В группе, где применялся рамиприл с Милдронатом, к 6-му месяцу лечения число больных с дисфункцией эндотелия составило 6 человек, к 24-му месяцу - 3. Таким образом, монотерапия рамиприлом и комбинированное лечение рамиприлом и Милдронатом приводили к коррекции дисфункции эндотелия, но наибольший эффект, особенно при длительном применении, отмечался при сочетанном использовании рамиприла и Милдроната. Поражение сосудистого артериального русла как органа-мишени характеризует толщина КИМ. В обеих группах уменьшение толщины КИМ выявлено к 24-му месяцу исследования, что, вероятно, обусловлено корригирующим влиянием ИАПФ на эндотелиальную дисфункцию - ведущую причину сосудистого ремоделирования [30] (рис. 2). При этом в группе, где применялись рамиприл и Милдронат, отмечалось более выраженное (р<0,05) уменьшение толщины КИМ (19,6%), чем в группе, где проводилась монотерапия рамиприлом (13,3%), что, возможно, объясняется позитивным влиянием Милдроната на эндотелий сосудистой стенки, а также цитопротективным воздействием препарата на гладкомышечные клетки сосудов [26, 31]. Важным и чувствительным параметром, характеризующим процессы ремоделирования миокарда ЛЖ, является степень диастолической дисфункции, которую можно оценить по изменению соотношения фаз трансмитрального потока. Отношение Е/А к 6-му месяцу лечения увеличилось во всех группах (р<0,05); см. таблицу, однако у пациентов, получавших рамиприл и Милдронат, отмечалось более выраженное (р<0,05) увеличение отношения Е/А (на 31,6%), чем при монотерапии рамиприлом (24,7%). К 24-му месяцу терапии отношение Е/А в контрольной группе не изменилось, а в основной - увеличилось на 62,2% (р<0,05). В основной группе к 6-му месяцу лечения уменьшился (р<0,05) на 5,7% ИММЛЖ, характеризующий выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ (см. таблицу). К 24-му месяцу лечения снижение параметра отмечалось в обеих группах (p<0,05), но в основной отмечалась более выраженная динамика (13,0%), чем в контрольной (9,0%). Увеличение ФВ ЛЖ (p<0,05) в группе, где применялись рамиприл с Милдронатом, отмечалось к 6-му месяцу лечения (6,4%). К 24-му месяцу наблюдения ФВ увеличилась на 8,8% (см. таблицу). В контрольной группе увеличение ФВ было выражено в меньшей степени, чем в основной группе (p<0,05), и составило лишь 4,0%. Позитивное воздействие на диастолическую и систолическую дисфункцию, выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ показано в литературе для ИАПФ [31-33]. Добавление к гипотензивной терапии Милдроната способствует усилению позитивного влияния рамиприла на внутрисердечную гемодинамику, что, возможно, обусловлено цито-протективными эффектами препарата в отношении кардиомиоцитов [24, 26, 34-37]. В ряде работ показана эффективность цитопротекторов у больных с ИБС при диастолической и систолической дисфункции ЛЖ, что обусловлено их позитивным влиянием на энергообмен клетки [35-37]. Возможно, важную роль при этом играют антиоксидантные и эндотелийпротективные свойства Милдроната, результатом которых являются уменьшение активности процессов свободнорадикального окисления и увеличение биодоступности NO, восстановление нормальной функции сосудистого эндотелия, деремоделирование сосудистой стенки, снижение постнагрузки [38]. Полученные результаты свидетельствуют о эндотелийпротективной активности Милдроната, которая проявляется на фоне применения рамиприла [39]. Заключение Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования цитопротектора Милдроната с ИАПФ рамиприлом у больных ГБ в сочетании с ИБС. Сочетанная терапия оказывает позитивное влияние на выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, корректирует эндотелиальную дисфункцию, уменьшает толщину КИМ. При этом эффекты Милдроната наиболее выражены при длительном систематическом применении препарата. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
×

About the authors

Vadim P. Mikhin

Kursk State Medical University

Email: mikhinvp@yandex.ru

Fedor E. Khlebodarov

Zheleznogorsk City Hospital №2

Diana A. Vasil'eva

Kursk State Medical University

Nikolai I. Gromnatskii

Kursk State Medical University

References

  1. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Междунар. мед. журн. 2001; 3: 9-14. @@Buval'tsev V.I. Disfunktsiia endoteliia kak novaia kontseptsiia profilaktiki i lecheniia serdechno-so-sudistykh zabolevanii. Mezhdunar. med. zhurn. 2001; 3: 9-14 (in Russian).
  2. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательство с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты. Кардиология. 1998; 6: 4-19. @@Gratsianskii N.A. Preduprezhdenie obostrenii koronarnoi bolezni serdtsa. Vmeshatel'stvo s nedo-kazannym klinicheskim effektom: ingibitory angiotenzinprevrashchaiushchego fermenta i antioksi-danty. Kardiologiia. 1998; 6: 4-19 (in Russian).
  3. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В., Лыкова Д.А. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста. Артериальная гипертензия. 2004; 10 (1): 28-32. @@Nekrutenko L.A., Agafonov A.V., Lykova D.A. Disfunktsiia endoteliia i vozmozhnosti ee korrektsii in-dapamidom-retard u bol'nykh arterial'noi gipertenziei pozhilogo vozrasta. Arterial'naia gipertenziia. 2004; 10 (1): 28-32 (in Russian).
  4. Моисеева О.М., Александрова Л.А., Емельянов И.В. и др. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни. Артериальная гипертензия. 2003; 9 (6): 202-5. @@Moiseeva O.M., Aleksandrova L.A., Emel'ianov I.V. et al. Rol' oksida azota i ego metabolitov v re-guliatsii sosudistogo tonusa pri gipertonicheskoi bolezni. Arterial'naia gipertenziia. 2003; 9 (6): 202-5 (in Russian).
  5. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия.2002;2:45-9. @@Shliakhto E.V., Moiseeva O.M. Kletochnye aspekty remodelirovaniia sosudov pri arterial'noi giper-tenzii. Arterial'naia gipertenziia. 2002; 2: 45-9 (in Russian).
  6. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension. J Hypertens (Suppl.) 1996; 14 (5): 83-93.
  7. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П. и др. Антиоксиданты - цитопротекторы в кардиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004; 6. Ч. 2: 66-74. @@Golikov A.P., Polumiskov V.Iu., Mikhin V.P et al. Antioksidanty - tsitoprotektory v kardiologii. Kar-diovaskuliarnaia terapiia i profilaktika. 2004; 6. Ch. 2: 66-74 (in Russian).
  8. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е., Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике - итоги, новые направления, перспективы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11 (1): 95-102. @@Mikhin V.P., Pozdniakov Iu.M., Khlebodarov F.E., Kol'tsova O.N. Mildronat v kardiologicheskoi praktike - itogi, novye napravleniia, perspektivy. Kardiovaskuliarnaia terapiia i profilaktika. 2012; 11 (1): 95-102 (in Russian).
  9. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. Лечащий врач. 2003; 4: 70-4. [Golikov A.P., Boitsov S.A., Mikhin V.P., Polumiskov V.Iu. Svobodnoradikal'noe okislenie i ser-dechno-sosudistaia patologiia: korrektsiia antioksidantami. Lechashchii vrach. 2003; 4: 70-4 (in Russian).]
  10. Гейченко В.П., Курята А.В., Мужчиль О.В. Возможности использования метаболического корректора милдроната в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией. Медицина неотложных состояний. 2007; 1 (8): 73-8.
  11. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Врублевский А.В. и др. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2000; 6: 69-74. @@Karpov R.S., Koshel'skaia O.A., Vrublevskii A.V. et al. Klinicheskaia effekti vnost' i bezopasnost' mildronata pri lechenii khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoi bo-lezn'iu serdtsa. Kardiologiia. 2000; 6: 69-74 (in Russian).
  12. Голиков А.П., Лукьянов М.М., Рябинин В.А. и др. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью. Клин. исследования лекарственных средств в России. 2003;3-4:56-9. @@Golikov A.P., Luk'ianov M.M., Riabinin V.A. et al. Meksikor v kompleksnom lechenii i profilaktike krizov u bol'nykh gipertonicheskoi bolezn'iu. Klin. issledovaniia lekarstvennykh sredstv v Rossii. 2003; 3-4: 56-9 (in Russian).
  13. Полумисков В.Ю., Голиков А.П., Михин В.П. Кардиопротекторы мексикор и эмоксипин при лечении гипертонического криза. Рязанский мед. вестн. 2004; 21: 14-8. @@Polumiskov V.Iu., Golikov A.P., Mikhin V.P. Kardioprotektory meksikor i emoksipin pri lechenii gi-pertonicheskogo kriza. Riazanskii med. vestn. 2004; 21: 14-8 (in Russian).
  14. Хубеева Д.М., Ховаева Я.Б. Влияние триметазидина на массу миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией. Естествознание и гуманизм. Сб. научных работ. Томский гос. ун-т, Сиб. гос. мед. ун-т. 2005; 2 (5): 62. @@Khubeeva D.M., Khovaeva Ia.B. Vliianie trimetazidina na massu miokarda levogo zheludochka u bol'nykh arterial'noi gipertenziei. Estestvoznanie i gumanizm. Sb. nauchnykh rabot. Tomskii gos. un-t, Sib. gos. med. un-t. 2005; 2 (5): 62 (in Russian).
  15. Михин В.П., Болдина Н.В., Чернятина М.А. и др. Эффективность кардиоцитопротектора мексикор в составе комплексной терапии больных с острой церебральной дисциркуля-цией на фоне артериальной гипертонии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2008; 14 (4): 43-8.
  16. Арутюнов Г.П., Дмитриев Д.В., Мелентьев А.С. Опыт применения препарата милдронат для лечения острого инфаркта миокарда. Клин. геронтология. 1996; 1: 3-7.
  17. Веверис М.М., Цируле Х.З. Исследование антиаритмической активности милдроната. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. 1991; 19: 23-9. @@Veveris M.M., Tsirule Kh.Z. Issledovanie antiaritmicheskoi aktivnosti mildronata. Eksperimen-tal'naia i klinicheskaia farmakoterapiia. 1991; 19: 23-9 (in Russian).
  18. Люсов В.А., Савчук В.И., Дудаев В.А. и др. Влияние милдроната на электрическую стабильность миокарда. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. 1991; 19: 153-8. @@Liusov V.A., Savchuk V.I., Dudaev V.A. et al. Vliianie mildronata na elektricheskuiu stabil'nost' miokarda. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakoterapiia. 1991; 19: 153-8 (in Russian).
  19. Калвиньш И. Метаболизм миокарда и ишемия. Материалы I международной медицинской научно-практической конференции «Метаболическая терапия и применение милдроната в клинической практике» (18-20 апреля 2003 г.). Ялта: Grindex, 2003; с. 16.
  20. Минко А.И., Бараненко А.В. Применение цитопротектора милдронат в комплексной терапии алкогольной зависимости. Укра'|'нський в!сник психоневрологи. 2006; 14. Вип. 2: 99-103. @@Minko A.I., Baranenko A.V. Primenenie tsitoprotektora mildronat v kompleksnoi terapii alkogol'noi zavisimosti. Ukrains'kii visnik psikhonevrologii. 2006; 14. Vip. 2: 99-103 (in Russian).
  21. Михин В.П., Савельева В.В. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. Рос. кардиологич. журн. 2009; 1: 49-56. @@Mikhin V.P., Savel'eva V.V. Rol' kardiotsitoprotektorov v terapii khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti ishemicheskogo geneza. Ros. kardiologich. zhurn. 2009; 1: 49-56 (in Russian).
  22. Мкртчян В.Р. Клиническая фармакология средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда. Учебное пособие. М.: МЗ России, 2003. @@Mkrtchi an V.R. Klinicheskaia farmakologiia sredstv, uluchshaiushchikh energeticheskii metabo-lizm miokarda. Uchebnoe posobie. Moscow: MZ Rossii, 2003 (in Russian).
  23. Skarda I, Dzerve V, Klincare D et al. Changes of the patients common state and hemodynamic parameters due to the long-term Mildronate treatment of congestive heart failure. 1 st Intern. Meet. "Heart Failure ‘95": Abstr. (Apr. 1-4 1995, Amsterdam); p. 10.
  24. Hanaki Y, Sugiyama S, Ozawa T Effect of 3-(2,2,2,-trimelhylhydrazinium) propionate, gamma-bu-tyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol-induced mitochondrial dysfunction. Res Com-mun Chem Phatol Pharmacol 1999; 64: 157-60.
  25. Mildronate (Quaterin) Antianginal, Antiischemic Agent. Drugs Fut 1996; 21 (1): 87.
  26. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии. Рига: Grindex, 2001. @@Kalvin'sh I.Ia. Mildronate and trimetazidine: similarities and differences in their action. Riga: Grin-dex, 2001 (in Russian).
  27. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.
  28. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В., Лыкова Д.А. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста. Артериальная гипертензия. 2004; 10 (1): 28-32. @@Nekrutenko L.A., Agafonov A.V., Lykova D.A. Disfunktsiia endoteliia i vozmozhnosti ee korrektsii indapamidom-retard u bol'nykh arterial'noi gipertenziei pozhilogo vozrasta. Arterial'naia gipertenzi-ia. 2004; 10 (1): 28-32 (in Russian).
  29. Марцинкевич Г.И., Ковалев И.А., Ким В.Н., Филиппов Г.П. Сравнительная характеристика результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия. Сиб. мед. журн. 2001; 1: 27-9. @@Martsinkevich G.I., Kovalev I.A., Kim V.N., Filippov G.P Sravnitel'naia kharakteristika rezul'tatov funktsional'nykh prob, ispol'zuiushchikhsia v neinvazivnoi otsenke funktsii endoteliia. Sib. med. zhurn. 2001; 1: 27-9 (in Russian).
  30. Pepine CJ, Celermajer DS, Drexler H. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease. USA, Florida, Gainesville: University of Florida, 1998.
  31. Маколкин В.И., Осадчий К.К. Роль миокардиальной цитопротекции в оптимизации лечения ишемической болезни сердца. Consilium Medicum. 2004; 6 (5). @@Makolkin V.I., Osadchii K.K. Rol' miokardial'noi tsitoprotektsii v optimizatsii lecheniia ishemiches-koi bolezni serdtsa. Consilium Medicum. 2004; 6 (5) (in Russian).
  32. Маколкин В.И. Сходство патогенеза артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца - одно из условий единого подхода к терапии. Артериальная гипертензия. 2005; 11 (2): 90-4. @@Makolkin V.I. Skhodstvo patogeneza arterial'noi gipertenzii i ishemicheskoi bolezni serdtsa - odno iz uslovii edinogo podkhoda k terapii. Arterial'naia gipertenziia. 2005; 11 (2): 90-4 (in Russian).
  33. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Consilium Medicum. 2001; 3 (2): 61-5.
  34. Савельева В.В., Михин В.П., Николенко ТА. и др. Влияние мексикора на диастолическую функцию левого желудочка больных хронической сердечной недостаточностью на фоне изометрической нагрузки. Нижегородский мед. журн. 2006; 5: 143-7. @@Savel'eva V.V., Mikhin V.P., Nikolenko TA. et al. Vliianie meksikora na diastolicheskuiu funktsiiu levogo zheludochka bol'nykh khronicheskoi serdechnoi nedostatochnost'iu na fone izometricheskoi nagruzki. Nizhegorodskii med. zhurn. 2006; 5: 143-7 (in Russian).
  35. Голоколенова Г.М. Опыт применения милдроната у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической недостаточностью. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. 1991; 19: 159-63. @@Golokolenova G.M. Opyt primeneniia mildronata u bol'nykh ishemicheskoi bolezn'iu serdtsa, os-lozhnennoi khronicheskoi nedostatochnost'iu. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakoterapiia. 1991; 19: 159-63 (in Russian).
  36. Савельева В.В., Михин В.П., Николенко Т.А. Влияние мексикора на физическую толерантность и структуру диастолического наполнения левого желудочка на фоне статической нагрузки у больных хронической сердечной недостаточностью. Курский научно-практический вестн. «Человек и его здоровье». 2006; 1: 65-72.
  37. Сорока Н.Ф., Ласкина О.В., Борис A.M. и др. Эффективен ли милдронат в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца? Рецепт. 2000; 5: 131-4. @@Soroka N.F., Laskina O.V., Boris A.M. et al. Effektiven li mildronat v kompleksnom lechenii khro-nicheskoi serdechnoi nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoi bolezn'iu serdtsa? Retsept. 2000; 5: 131-4 (in Russian).
  38. Стаценко М.Е., Евтерева Е.Д., Туркина С.В. и др. Новые возможности мексикора в лечении хронической сердечной недостаточности. Рос. кардиологич. журн. 2010; 15 (6): 28-33. @@Statsenko M.E., Evtereva E.D., Turkina S.V. et al. Novye vozmozhnosti meksikora v lechenii khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti. Ros. kardiologich. zhurn. 2010; 15 (6): 28-33 (in Russian).
  39. Прибылова Н.Н., Беззубцева М.В., Прибылов С.А. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных гипертонической болезнью в остром периоде ишемического инсульта. Трудный пациент. 2016; 14 (6-7): 17-20. @@Pribylova N.N., Bezzubtseva M.V., Pribylov S.A. et al. Endotelial'naia disfunktsiia u bol'nykh giper-tonicheskoi bolezn'iu v ostrom periode ishemicheskogo insul'ta. Trudnyi patsient. 2016; 14 (6-7): 17-20 (in Russian).

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2019 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies