ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS IN PULMONARY HYPERTENSION TREATMENT

Full Text

Легочная гипертензия (ЛГ) объединяет в себе группу заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением давления в легочной артерии (ДЛА) и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности и преждевременной гибели больных [1, 2]. В 2015 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов принята новая версия рекомендаций по диагностике и лечению ЛГ, предложенная экспертами Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества [3]. Согласно современным рекомендациям диагноз ЛГ устанавливается при уровне среднего ДЛА>25 мм рт. ст. в покое, оцененном при проведении катетеризации правых отделов сердца [4]. Гемодинамическая классификация включает в себя характеристики пре-, посткапиллярной, изолированной посткапиллярной, комбинированной пост- и прекапиллярной ЛГ и распределение в зависимости от этого клинических групп ЛГ (табл. 1). В обновленной клинической классификации (табл. 2) по-прежнему выделяют 5 групп ЛГ, разделение которых основано на общности патофизиологических и гемодинамических характеристик, а также единых подходах к лечению [3]. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) относится к прекапиллярному варианту ЛГ, включающему в себя идиопатическую ЛАГ (ИЛАГ), которая ассоциирована с системным прогрессирующим склерозом, системной красной волчанкой, смешанным заболеванием соединительной ткани, семейными формами и др. Распространенность разных форм ЛАГ варьирует от 6,6 до 15 случаев (по некоторым источникам - до 60) на 1 млн человек, по данным различных регистров. Заболеваемость ЛАГ составляет от 1,1 до 2,4 случая (в некоторых источниках - до 10) на 1 млн человек в год [5]. Патогенетические механизмы формирования ЛАГ Если ранее считалось, что ЛАГ является следствием нарушенного сосудистого тонуса в результате дисбаланса вазоконстриктивных и вазодилатирующих медиаторов, то в последние годы стало очевидным, что основной характеристикой патологического процесса является ремоделирование мелких легочных сосудов и артериол [6]. Легочное сосудистое ремоделирование представляет собой комплексный процесс, включающий клеточную пролиферацию, миграцию клеток, гипертрофию, нарушение апоптоза, продукции и деградации межклеточного матрикса. Это определяет интерес к лекарственным препаратам, которые способны обладать не только сосудорасширяющим, но также и антипролиферативным и антиремоделирующим эффектами. Таблица 1. Классификация ЛГ Table 1. Pulmonary hypertension classification ЛАГ Идиопатическая (первичная) Наследствен ная Ген BMPR2 Другие Индуцированная приемом лекарств и токсинов Ассоциированная с: • СЗСТ • ВИЧ-инфекцией • портальной гипертензией • врожденными пороками сердца (синдром Эйзенменгера) • шистосомозом Веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангио-матоз Идиопатическая Наследуемая EIF2AK4 Другие Индуцированная приемом лекарств и токсинов Ассоциированная: • СЗСТ • ВИЧ-инфекция Стойкая ЛГ новорожденных ЛГ, ассоциированная с поражением левых отделов сердца Систолическая дисфункция ДД Поражения клапанного аппарата сердца Врожденная/приобретенная обструкция приносящего/выносящего тракта Врожденный/приобретенный стеноз легочных вен ЛГ, ассоциированная с болезнями легких и/или гипоксемией Хроническая обструктивная болезнь легких Инфекционные заболевания легких Другие заболевания легких Нарушения дыхания во время сна Альвеолярная гиповентиляция Высокогорная ЛГ Пороки развития легких ЛГ, развившаяся вследствие хронических эмболических и/или тромботических заболеваний ХТЭЛГ Другие обструкции ЛА Ангиосаркома Другие внутрисосудистые опухоли Артериит Врожденные аномалии (стенозы ЛА) Паразитарные заболевания ЛГ неизвестного или смешанного генеза Миелопролиферативные заболевания, спленэктомия, хроническая гемолитическая анемия Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиолейомиоматоз Метаболические расстройства: с нарушением обмена гликогена, патология щитовидной железы, болезнь Гоше Другие: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность, сегментарная ЛГ Примечание. ДД - диастолическая дисфункция. Точные процессы, которые являются пусковыми факторами патологических изменений при ЛАГ, до сих пор неизвестны. Инициирует процесс дисфункция легочных сосудов, приводящая к дисбалансу вазоактивных субстанций и факторов пролиферации. Эндотелиальная дисфункция нарушает синтез вазодилататоров и антипролифератив-ных веществ, таких как оксид азота (NO) и простациклин, увеличивается экспрессия вазоконстрикторов и пролиферативных веществ, таких как эндотелин (ЭТ)-1 и тромбоксан А2. Это ведет к ремоделированию сосудов мелкого и среднего калибра: пролиферации клеток интимы и медии, в адвентиции повышается выработка внеклеточного матрикса. Важную роль в формировании ЛАГ могут иметь воспалительные клетки и тромбоциты, способствующие легочной вазоконстрикции и повышению ЛСС через процессы тромбообразования [7, 8]. При системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) ЛГ может быть обусловлена как пролиферативным процессом в сосудистой стенке, так и интерстициальным фиброзом. ЛАГ при системной склеродермии (ССД) и ИЛАГ имеют схожий патогенез и клиническую картину, однако ЛАГ при ССД отличается более тяжелым течением. В ЛГ при СЗСТ вносит вклад поражение левых отделов сердца, клапанов и миокарда [9]. При хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ) процессы в легочной артерии (ЛА) запускают не-лизированные тромботические массы, при этом они аналогичны ИЛАГ [10]. Роль ЭТ-1 в патогенезе ЛАГ ЭТ-1 - это длительно действующий пептид, вырабатываемый эндотелиальными клетками сосудов и бронхоальвеолярными клетками. Он является мощным вазоконстриктором и основным патогенетическим медиатором ЛАГ. На роль ЭТ-1 в патогенезе ЛАГ различной этиологии указывают значительное повышение его концентрации в плазме крови больных, а также повышенная экспрессия самого пептида и его предшественников в ткани легких [11, 12]. Установлено, что повышенный уровень ЭТ-1 способствует прогрессированию заболевания. Уровень ЭТ-1 коррелирует с клинической (функциональный класс - ФК по NYHA, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы - ТШХ) и гемодинамической (среднее ДЛА) тяжестью заболевания [7]. ЭТ-1 вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток, продукцию факторов роста, цитокинов, биологически активных веществ. Синтез ЭТ-1 повышается под влиянием гипоксии, в результате воздействия некоторых вазоактивных веществ и цитокинов [13]. Эффекты ЭТ реализуются путем взаимодействия с рецепторами 2 типов - ЕТА и ЕТВ. Они представляют собой сопряженные с белком G рецепторы и опосредуют эффекты ЭТ путем запуска внутриклеточного ответа с целью увеличения активности протеинки-назы С и повышения внутриклеточной концентрации кальция [14, 15]. В патогенезе ЛАГ участвуют рецепторы обоих видов. Большинство ЕТА-рецепторов находятся на гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов и фибробластах и отвечают за пролиферацию и вазоконстрикцию [16]. ЕТВ-рецепторы находятся на ГМК сосудов, эндотелиальных Таблица 2. Гемодинамическая классификация ЛГ Table 2. Pulmonary hypertension haemodynamic classification Определение Характеристика Клинические группы ЛГ ДЛАСр.>25 мм рт. ст. Все группы Прекапиллярная ДЛАСр.>25 мм рт. ст. ДЗЛА<15 мм рт. ст. ЛАГ ЛГ вследствие заболеваний легких и/или гипоксемии ХТЭЛГ ЛГ неизвестного или смешенного генеза Посткапиллярная ДЛАСр.>25 мм рт. ст. ДЗЛА>15 мм рт. ст. ЛГ, связанная с заболеваниями левых отделов сердца Изолированная посткапиллярная ЛГ ДД<7 мм рт. ст. + ЛСС<3 ЕД. по Вуду Диастолический градиент (ДД) = ДДЛА-ДЗЛА Комбинированная посткапиллярная и прекапиллярная ЛГ ДД>7 мм рт. ст. + ЛСС>3 ЕД. по Вуду Примечание. ДЗЛА - давление заклинивания в ЛА, ДДЛА - диастолическое давление в ЛА. клетках, фибробластах и макрофагах. Связывание ЭТ с рецепторами ЕТА и ЕТВ на ГМК сосудов приводит к пролиферации и вазоконстрикции. Однако рецепторов ЕТВ на ГМК сосудов мало, поэтому эффект минимален. Более того, связывание ЭТ с ЕТВ-рецепторами на эндотелиальных клетках (где их существенно больше) приводит к синтезу NO и простациклина, которые, воздействуя на ГМК, ведут к вазодилатации и препятствуют росту сосудов. Кроме того, NO и простациклин блокируют синтез ЭТ в эндотелиальных клетках. Таким образом, экспрессия ЕТВ-рецепто-ров на эндотелиальных клетках вызывает прямо противоположные эффекты тем, которые наблюдаются при активации ЕТА-рецепторов на ГМК сосудов. Поэтому в норме активация рецепторов ЕТА и ЕТВ приводит к регуляции тонуса сосудов, дифференцировке тканей, пролиферации клеток и синтезу ЭТ [17]. Важно, что при ЛАГ имеется недостаток ЕТВ-рецепторов в эндотелии [18]. Лекарственные препараты, блокирующие рецепторы ЭТ, называются антагонистами рецепторов ЭТ (АРЭ). Для лечения ЛАГ применяют 2 класса АРЭ: двойные (неселективные) антагонисты (блокируют сразу 2 типа рецепторов) - к ним относятся бозентан и мацитентан; другие являются селективными ингибиторами ЕТА-рецепторов -к ним относится амбризентан. Применение антагониста рецепторов только одного вида не обеспечивает полной блокады негативных эффектов ЭТ. Результаты доклинических исследований показывают, что лечение двойными антагонистами более эффективно как in vitro, так и in vivo [19, 20]. Помимо ГМК сосудов ЕТА- и ЕТВ-рецепторы экспрессируются также на фибробластах. Показано, что фиброти-ческие эффекты опосредованы обоими видами рецепторов [21]. Поэтому для полной ликвидации негативных фибротических эффектов ЭТ необходимо заблокировать и ЕТА-, и ЕТВ-рецепторы, что становится возможным благодаря бозентану и мацитентану. Цели терапии больных ЛАГ Понимание механизмов патогенеза ЛАГ в последние десятилетия определило подходы к лечению этой тяжелой патологии. Современные цели терапии ЛАГ включают: достижение I или II ФК по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нормализацию размеров и функции правого желудочка, снижение давления в правом предсердии менее 8 мм рт. ст., повышение сердечного индекса более 2,5 л/мин/м2, дистанцию в ТШХ>440 м, пиковое потребление кислорода более 15 мл/мин/кг и вентиляционный эквивалент СО2<36 л/мин, нормальные значения натрийуретического пептида. Таким образом, цель терапии - это достижение статуса пациента, соответствующего низкому риску летальности. Общие подходы к лечению ЛАГ Общие терапевтические мероприятия для больных ЛАГ включают реабилитационные программы, ограничение физической активности, вакцинацию, длительную кисло-родотерапию. Решение о назначении оральных антикоагулянтов (варфарин) принимается в зависимости от наличия риска венозных тромбоэмболий (сердечная недостаточность, малоподвижный образ жизни). Новые оральные антикоагулянты пока не имеют достаточной доказательной базы при ЛГ. Диуретики назначаются при наличии явлений застоя в малом круге кровообращения, дигоксин -при наличии тяжелой правожелудочковой недостаточности или тахиаритмии. Пациентам, которые положительно ответили на вазодилататоры в остром тесте, назначают антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, однако, как показывает практика, эффективность этой группы препаратов невысока (не более 50%). Патогенетические подходы к лечению ЛАГ За последние 10-15 лет в области ЛАГ произошли уникальные перемены. Они связаны с разработкой новых подходов к лекарственной терапии, основанных на результатах более чем 30 рандомизированных клинических исследований. Поскольку в патогенезе ЛАГ основную роль играют 3 механизма, связанные с ЭТ, NO и простациклином, именно эти механизмы являются мишенями для современных лекарственных препаратов (см. рисунок) [22]. Современная ЛАГ-специфическая терапия включает: АРЭ, ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ)-5, простаноиды и стимуляторы растворимой гуанилатциклазы [4, 11, 23]. АРЭ считаются «золотым стандартом» в терапии больных ЛАГ, показавшими свою эффективность более чем у 150 тыс. пациентов, включая детей от 2 лет. Согласно данным российского регистра больных ЛАГ 31,6% пациентов получают бозентан, 3,6% - амбризентан, 2,1% - мацитен-тан, 6,4% - риоцигуат, 2% - ингаляционный илопрост. Бозентан занимает 2-е место по частоте назначения при ЛАГ после силденафила - 31,6 и 54,5% соответственно [25]. В 44 регионах России проведено исследование, включавшее 198 больных с различными вариантами ЛАГ; 68% пациентов назначена ЛАГ-специфическая терапия. Один препарат принимали 66,7, 31,7% - 2 и 1,6% - 3 препарата. Среди пациентов, получавших ЛАГ-специфическую терапию, силденафил получали 75,4% (51,1% от всей когорты), в том числе 31,2% в комбинации с бозентаном, 7,5% - в комбинации с илопростом и 4,3% - в комбинации с препаратом клинического исследования. Бозентан получали 40,4% пациентов (27,4% от всей когорты), илопрост - 9,5% (6,5% от всей когорты) и 9,6% - принимали участие в клинических исследованиях (6,5% от всей когорты). При сравнении с данными американского регистра REVEAL ЛАГ-специфические препараты различных классов имеют сопоставимую частоту назначения: силденафил - 49%, бозентан - 47%, простаноиды - 42%, илопрост - 9,7% больных. Доля назначения того или иного класса препаратов связана с лекарственным обеспечением и стоимостью препаратов в стране [26]. Применение бозентана при разных вариантах ЛГ Наибольший опыт применения при ЛАГ имеет бозентан, который является неселективным АРЭ. В России препарат применяется более 10 лет для ЛАГ-специфической терапии при ИЛАГ, ССД и синдроме Эйзенменгера [27]. В проведенных исследованиях Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2 показано, что бозентан повышал переносимость физических нагрузок и выживаемость больных ЛАГ, снижал риск прогрессирования функциональных нарушений, увеличивая время до клинического ухудшения [11]. Уже к 3-4-му месяцу применения препарата увеличивается дистанция в ТШХ, уменьшается ФК ЛГ [28]. Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в день с последующим увеличением дозы через 4 нед до 125 мг 2 раза в день. Через 8 нед лечения оценивают эффективность [29]. Бозентан взаимодействует со многими лекарственными препаратами, в частности с варфарином, через активацию системы цитохрома Р450, в связи с чем необходимо проводить дополнительный контроль международного нормализованного отношения в начале применения и при увеличении дозы бозентана. Среди побочных эффектов бозентана чаще выявляются нарушения функции печени: повышение уровня трансаминаз (как правило, является дозозависимым и обратимым при отмене), щелочной фосфатазы, солей желчных кислот в плазме [11]. В связи с этими побочными эффектами назначение бозентана следует избегать пациентам с исходным повышением уровня печеночных ферментов более чем 3 нормы, учитывать межлекарственные взаимодействия (с циклоспорином, флуконазолом, глибенклами-дом и некоторыми другими препаратами - увеличивается риск поражения печени). Также у больных возможны: головная боль, снижение гемоглобина, сердцебиение, задержка жидкости и/или периферические отеки, дерматит. В 2011 г. опубликован первый отечественный опыт применения бозентана при ЛАГ у пациента с СЗСТ, где показаны безопасность и высокая эффективность препарата: увеличилась дистанция в ТШХ, систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана, улучшалась диффузионная способность легких [30]. Тактика ведения больных с СЗСТ и ЛАГ соответствует алгоритму, принятому для пациентов с ИЛАГ [11]. При ССД помимо ЛАГ у больных наблюдаются генерализованная микроангиопатия и дигитальные язвы. Применение бозентана в течение 6 мес в дозе 62,5 мг/сут у 22 больных с ССД способствовало улучшению микроциркуляции в сосудах кожи и тканевой перфузии [31]. Показан положительный эффект терапии бозентаном для заживления язв у пациентов с ССД и дигитальными язвами. Отмечено значимое уменьшение количества новых язв после лечения бозентаном в течение 6 мес, у некоторых пациентов - улучшение заживления язв [32, 33]. M. Matucci-Cerinic и соавт. в своей работе показали, что частота заживления язв у пациентов с ССД не отличалась от плацебо, однако на фоне лечения бозентаном новых язв не образовывалось [34]. Y. Nagai и соавт. в своем исследовании показали, что доза бозентана для достижения терапевтического эффекта у пациентов с ССД и дигитальными язвами требовалась меньшая, чем для лечения ЛАГ (62,5-125 мг/сут) [35]. В ряде исследований у пациентов с саркоидозом и ЛГ показан положительный эффект применения бозентана на легочную гемодинамику. R. Baughman и соавт. назначали бозентан в дозе 125 мг/сут в течение 16 нед и показали значимое уменьшение среднего ДЛА и ЛСС, однако дистанция в ТШХ не изменилась [36]. При невозможности проведения хирургической коррекции у пациентов с ХТЭЛГ и резидуальной ЛГ после тромбэндартерэктомии показана ЛАГ-специфическая терапия [11]. Показано, что лечение бозентаном при ХТЭЛГ ассоциируется со значительным улучшением параметров функции правого желудочка и среднего ДЛА [37], кроме того, увеличивается дистанция в ТШХ, снижается уровень мозгового натрийуретического пептида [38, 39]. В исследовании BENEFiT влияние бозентана на переносимость физической нагрузки было недостоверным (в ТШХ прирост дистанции составил +2,2 м) [40]. При ХТЭЛГ бозентан является препаратом 3-го ряда после риоцигуата и ингаляционного илопроста. L. Guo и соавт. в своей работе показали, что прием бо-зентана в течение от 3 мес до полугода у 215 взрослых пациентов с ЛАГ на фоне врожденных пороков сердца приводил к повышению насыщения артериальной крови кислородом в покое и увеличению дистанции в ТШХ [41]. Применение бозентана у детей В России бозентан является единственным представителем ЛАГ-специфической терапии, официально разрешенным для применения у детей. Имеется детская лекарственная форма [42]. В ряде исследований у детей с 2 лет при ИЛАГ продемонстрировано значимое улучшение ФК ЛГ, гемодинамических показателей и выживаемости [43, 44]. По данным W. Mohamed и соавт., бозентан вызывал благоприятные эффекты у 87,5% детей с персистирующей ЛГ в отличие от 20% больных, получавших плацебо [45]. Применение перорального бозентана в дополнение к ингаляционному NO, а также в виде монотерапии у новорожденных детей с персистирующей ЛГ способствовало улучшению альвеолярно-артериальной разницы по кислороду (AaDO2), лучшему насыщению кислородом крови уже через 2 ч после приема препарата при хорошей переносимости лечения [46]. Применение мацитентана при различных вариантах ЛГ Мацитентан - пероральный АРЭ двойного действия - является пиримидинпропилсульфамидом и характеризуется особыми физико-химическими свойствами, оптимизированными для достижения высокого сродства к рецепторам ЭТ в липофильной среде и как следствие - улучшения проникновения в ткани [47]. Мацитентан имеет более длительное время связывания с рецепторами ЭТ в результате медленной диссоциации по сравнению с бозентаном и амбри-зентаном. Период полувыведения мацитентана составляет около 16 ч, а его активный метаболит ACT-132577 имеет период полувыведения примерно 48 ч. Это позволяет назначать режим однократного дозирования мацитентана [48]. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что мацитентан имеет достаточно низкий потенциал развития нежелательных реакций. Кроме того, не выявлено значимых взаимодействий ма-цитентана с варфарином, силденафилом или пероральными контрацептивами. Сопутствующее лечение рифампицином значительно уменьшает эффект равновесной концентрации мацитентана, но почти не влияет на его активный метаболит [49]. Не отмечено клинически значимого воздействия препарата у пациентов со сниженной функцией печени или почек, поэтому корректировки дозы не требуется. Одним из наиболее значимых исследований по оценке эффективности применения мацитентана при ЛАГ является SERAPHIN с результатами его вторичного анализа [50-52]. В исследование были включены пациенты с ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, ЛАГ при ВИЧ-инфекции, ЛАГ вследствие приема лекарственных препаратов, ЛАГ вследствие врожденных системно-легочных шунтов со II-III ФК по классификации ВОЗ. Исследование показало, что терапия мацитентаном в дозе 10 мг/сут независимо от наличия/отсутствия базовой специфической ЛАГ-терапии по сравнению с плацебо статистически значимо (на 45%) снижает риск возникновения «событий» заболеваемости и смерти. Мацитентан значительно улучшает клинически важные исходы, включая ТШХ и ФК по классификации ВОЗ, оказывает стойкий терапевтический эффект в отношении легочной гемодинамики, статистически значимо снижает риск, частоту и продолжительность госпитализаций, связанных с ЛАГ. Результаты исследования показали, что препарат имеет хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми побочными эффектами являлись головная боль, назофарингит и анемия. Частота периферических отеков (хорошо известный побочный эффект преимущественно селективных АРЭ) была одинаковой в группах мацитентана и плацебо. Частота повышения уровня печеночных ферментов была одинаково низкой как в группе плацебо, так и мацитентана. Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод, что мацитентан является эффективным препаратом терапии первого ряда для улучшения отдаленных исходов у пациентов как с впервые выявленной ЛАГ, так и с ЛАГ, диагностированной ранее. Несмотря на то что в России единственным АРЭ, разрешенным к применению у детей, является бозентан, в литературе появились сообщения о возможности перехода с бо-зентана на мацитентан у детей и молодых людей с ЛАГ. При этом отмечается значительное улучшение переносимости физической нагрузки и достаточно благоприятный профиль безопасности [53]. В исследовании MELODY-1 оценивали возможность применения мацитентана у пациентов с ЛГ вследствие левожелудочковой сердечной недостаточности. Конечными точками были изменения значений натрийуретического пептида и гемодинамики на 12-й неделе лечения мацитентаном в дозе 10 мг/сут по сравнению с плацебо [54]. Отмечено, что неблагоприятные события и серьезные нежелательные явления были более частыми у пациентов, принимавших мацитентан, по сравнению с плацебо. Авторы показали, что мацитентан не привел к значительным изменениям в конечных точках исследования. В исследованиях DUAL-1 и DUAL-2 изучалось влияние мацитентана на возникновение новых дигитальных язв у больных с диффузной формой ССД [55]. Авторы отмечают, что лечение мацитентаном не уменьшало количества новых язв в течение 16 нед. Применение комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ Применение комбинированной терапии для лечения больных ЛАГ имеет патогенетическое обоснование, поскольку применение разных препаратов воздействует на различные механизмы, принимающие участие в развитии болезни. Во многих специализированных центрах по лечению ЛГ комбинированная терапия является стандартом лечения. Наиболее частыми комбинациями стало сочетание АРЭ (бозентан, мацитентан) и ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил), или АРЭ и ингаляционного ило-проста, или АРЭ и риоцигуата [11]. Комбинированная ЛАГ-специфическая терапия позволила увеличить выживаемость больных ИЛАГ [56]. Благодаря ЛАГ-специфической терапии выживаемость самой тяжелой формы ЛАГ - ЛГ, ассоциированной с системным склерозом, увеличилась и через 3 года после постановки диагноза составила 91% [57]. В исследовании S. Bel-lando-Randone и соавт. комбинированная терапия бозента-ном и силденафилом у больных с ССД позволяла добиться более значимого улучшения микроциркуляции, чем монотерапия [58]. Длительное (в течение 4 лет) применение комбинации бозентана и илопроста у пациентов с системным склерозом независимо от тяжести заболевания способствовало значимому восстановлению структуры и функции микро-циркуляторного русла [59]. Экономическая эффективность лечения АРЭ ЛАГ несет в себе большую экономическую нагрузку для семьи пациента. Лечение бозентаном является дорогостоящим. Затраты на лечение оригинальным препаратом, согласно цене в ин-тернет-аптеках, составляет около 75 000 руб. за таблетки 62,5 мг и 125 мг №56, генериком - в 2 раза меньше [60]. Важно, что терапия бозентаном экономически более выгодна и связана с дополнительной продолжительностью жизни 3,87 года по сравнению с традиционной терапией [61]. По данным американских исследователей, терапия бозентаном связана с меньшими материальными затратами, чем паллиативная помощь, значительно лучшим качеством жизни [62]. По данным исследований, проведенных в США, бозен-тан по сравнению с эпопростенолом и трепростинилом оказался более экономически эффективным и имел больший прирост качества жизни, скорректированный в годах [63, 64]. Пересчет стоимости лечения в этих исследованиях на 2017 г. дал те же результаты [65]. Сравнивая стоимость лечения бозентана и силденафила, K. Coyle и соавт. показали, что силденафил был менее дорогостоящим, чем бозентан, более чем в 2 раза и более эффективным при ЛАГ II и III ФК [66], в связи с чем лечение начинают именно с силденафила. При сравнении использования бозентана с амбризента-ном показано, что экономическая польза амбризентана превышает таковую бозентана [67]. Аналогичные данные получены и в отношении ситаксентана [68]. По данным Российского исследования, опубликованного в 2017 г., терапия мацитентаном по сравнению с бозентаном приводит к некоторому снижению объема общих затрат при лечении пациента с ЛАГ II и III ФК на 11 и 16 тыс. руб./паци-ента соответственно [69]. Учитывая то, что бозентан является плохо растворимым лекарством, при производстве имеются проблемы с разработкой систем доставки препарата. С целью повышения растворимости и срока годности бозентана используют препарат в виде твердых капсул с микроэмульсионными системами S-SMEDDS [70]. В настоящее время изучается новое направление синтеза наночастиц (наноплатформ бозентана с e-поликапролактоном). e-Поликапролактон используется в качестве систем доставки бозентана и, возможно, приведет к контролируемому высвобождению молекулы бозентана по сравнению с неинкапсулируемой молекулой, что, по мнению исследователей, повысит эффективность лечения больных ЛАГ [71]. Заключение Таким образом, АРЭ являются одними из наиболее изученных классов препаратов, рекомендованных к применению у больных ИЛАГ, ЛАГ вследствие ССД и при синдроме Эйзенменгера уже при начальных стадиях ЛГ. Показано, что эта группа препаратов положительно влияет на функциональные, клинические и гемодинамические параметры, увеличивает продолжительность и качество жизни этой тяжелой группы больных ЛГ. Препараты эффективны как в монотерапии, так и при комбинированном лечении. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Nadezhda A. Shostak

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Alesia A. Klimenko

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Darya lu. Andriyashkina

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: andryashkina.darya@yandex.ru
Moscow, Russia

Natalia A. Demidova

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files