THE USE OF ANTIARRHYTHMIC DRUGS: GUIDELINES AND ACTUAL CLINICAL PRACTICE

Cover Page

Cite item

Abstract

Arrhythmia treatment is one of the most difficult problems in cardiology. The lack of evidence base determines the difficulty of choosing an antiarrhythmic drug (AAP) in a particular clinical situation, does not allow to fully assess the need and safety of treatment. The analysis of key studies on antiarrhythmic therapy (AAT). Detailed information on the properties, indications, contraindications, efficacy and safety of drugs widely used in Russian clinical practice, which include propafenone, amiodarone, sotalol, lappaconitine, is presented. A practical approach to the choice of AARP in various types of arrhythmias in patients without and with a pronounced organic lesion of the heart to which with regard to AAT include: unstable ischemic heart disease, myocardial infarction, low left ventricular ejection fraction <40% and left ventricular hypertrophy >15 mm. The special role of propafenone having 2 forms of oral and infusion has been analyzed. Having an evidence base makes it possible to use this drug to treat a wide range of arrhythmias, in particular, to relieve paroxysmal atrial fibrillation by the patient ("pill in pocket"), by outpatient physicians, emergency medical team and hospital in patients without pronounced organic heart disease.

Full Text

Аритмии составляют значительную долю кардиологических обращений в амбулаторные лечебные учреждения, вызовов бригад скорой медицинской помощи (СМП) и госпитализаций. По нашим собственным данным (2015- 2017 гг.), только пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП) составляют от 6 до 8,5% амбулаторных приемов врача-кардиолога. Лечение аритмий является одной из наиболее сложных проблем в кардиологии. Недостаток доказательной базы определяет сложность выбора антиаритмического препарата (ААП) в конкретной клинической ситуации, не позволяет в полной мере оценить безопасность лечения. Существенные различия имеются в инструкциях к препаратам и их назначениях в реальной клинической практике. Кроме того, в рекомендациях, в том числе российских, большое внимание уделяется ААП, отсутствующим в России. Задачей данной статьи является обзор ААП, широко применяемых в отечественной клинической практике. Классификация ААП ААП традиционно разделяются по классификации, предложенной Е. Воген-Вильямсом в 1984 г. [1]. Зарегистрированные в России ААП представлены в табл. 1. Классификация Воген-Вильямса не дает точной характеристики каждого ААП и носит несколько условный характер, так как препараты часто оказывают смешанное действие на кардиомиоциты, и препараты одной и той же группы могут, с точки зрения клинициста, проявлять себя различным образом. Важность и популярность классификации обусловлена ее способностью характеризовать различные эффекты препаратов, особенно I и III классов, на натриевые и калиевые каналы, а значит, на скорость проведения электрического импульса и длительность рефрактерного периода. Она предлагает общую схему характеристики даже для препаратов, трудно поддающихся классификации, что делает ее удобной для практического применения. Антиаритмическая терапия (ААТ) принципиально отличается у пациентов с выраженным органическим поражением сердца (ВОПС), когда назначение большинства ААП противопоказано. К ВОПС применительно к ААТ относят: нестабильное течение ишемической болезни сердца (ИБС), постинфарктный кардиосклероз, выраженную гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ)>14 мм, снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ)<40% и Таблица 1. Классификация ААП Е. Воген-Вильямса Table 1. Classification of antiarrhythmic drugs by E. Vaughan-Williams Класс I. Блокада натриевых каналов IA класс. Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение потенциала действия (реполяризации) Хинидин, прокаинамид IB класс. Минимальное замедление проведения, укорочение потенциала действия Лидокаин IC класс. Выраженное замедление проведения, практически не влияют на потенциал действия Пропафенон, лаппаконитин, этацизин* II класс. Блокада адренергических рецепторов, подавление эффекта симпатической стимуляции сердца Ь-АБ: метопролол, бисопролол, атенолол и др. III класс. Блокада калиевых каналов, удлинение потенциала действия Амиодарон, соталол IV класс. Блокада кальциевых каналов Верапамил, дилтиазем Электрофизиологические свойства всех 4 классов Дронедарон *Лаппаконитин и этацизин зарегистрированы только в России и странах бывшего СССР, поэтому в оригинальной классификации и зарубежных публикациях отсутствуют. *Lappaconitine and ethacizine are registered only in Russia and countries of the former USSR, therefore they are absent in the original classification and foreign publications. декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН). Обзор некоторых ключевых исследований с ААП Важнейшим для формирования основных принципов ААТ стало мультицентровое двойное плацебо-контроли-руемое исследование CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) [2]. Оно установило, что лечение не угрожающей жизни желудочковой аритмии у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) давностью от 6 дней до 2 лет (в первые 90 дней без учета систолической функции ЛЖ или после 3 мес при ФВ ЛЖ<40%) препаратами IC класса флекаинидом и энкаи-нидом приводит к повышению летальности и нефатальных остановок кровообращения по сравнению с плацебо (56 смертей в группе лечения, 22 - в группе плацебо). Несмотря на выраженные различия у представителей IC класса и особенности включенных в исследование пациентов, полученные данные перенесены на весь IC класс ААП и также всю популяцию пациентов с ИБС. Исследование AFFIRM (The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) включало 4060 пациентов с пароксизмами ФП и высоким риском тромбоэмболических осложнений, средний возраст участников составил 69,7±9,0 года. Больные были рандомизированы на 2 группы в соответствии с выбранной стратегией лечения: с контролем ритма - назначались ААП, с контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) - пульсурежающая терапия. Дилатация левого предсердия диагностирована у 64,7%, снижение систолической функции ЛЖ - у 26% пациентов. Наблюдение в течение 5 лет не выявило достоверной разницы по общей смертности или частоте инсульта между двумя тактиками ведения больных. Так как в исследование были включены пациенты в возрасте 65 лет и более, это позволило сделать вывод, что возраст 65 лет и старше является одним из оснований для выбора пульсу-режающей терапии, а не ААТ [3]. Аналогичные данные получены и в исследованиях RACE (RAte Control versus Electrical cardioversion for persistent atrial fibrillation) [4], PIAF (Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation) [5] и STAF (Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation) [6], в которых стратегия контроля ЧСС не уступала контролю ритма в смертности, частоте осложнений и качестве жизни. В исследовании AF-CHF у больных с ФВ ЛЖ<35%, симптомами сердечной недостаточности (СН) и ФП в анамнезе сердечно-сосудистая смертность не отличалась при контроле ЧСС и контроле ритма. Общая смертность или частота прогрессирования СН также достоверно не различались [7]. Амбулаторное лечение недавно возникших пароксизмов ФП изучалось в исследовании P. Alboni и соавт. [8]. Про-пафенон и флекаинид назначались амбулаторно пациентам без тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний и с недавним пароксизмом ФП. Средний возраст больных составил 59±11 лет; 101 пациент получил пропафенон при массе тела 70 кг или выше в дозе 600 мг, меньше 70 кг - 450 мг; 64 пациента - флекаинид при массе тела 70 кг или выше в дозе 300 мг, меньше 70 кг - 200 мг. Среднее время начала терапии после развития пароксизма ФП составило 36±93 мин. Синусовый ритм восстановился у 94% пациентов, среднее время до восстановления ритма - 113±84 мин. Пропафенон и флекаинид показали равную эффективность. У одного пациента, получившего флекаинид, на фоне лечения развился пароксизм трепетания предсердий, потребовавший госпитализации. После этого исследования в широкую практику вошло понятие «таблетка в кармане», когда пациент самостоятельно, по рекомендации врача, прерывает пароксизм ФП в домашних условиях. В дальнейшем проведен целый ряд исследований, результаты которых разобраны далее, подтвердивших эффективность и безопасность пропафенона при купировании пароксизмов ФП. Данные исследований по купированию ФП освещены в отечественном обзоре 2016 г. [9]. И, наконец, Кокрановский обзор по эффективности и безопасности плановой ААТ у пациентов с ФП после восстановления синусового ритма, включивший 59 исследований с 21 305 пациентами [10]. Несколько классов ААП (IA, IC, III), также как и b-адреноблокаторы - b-АБ (II класс), показали эффективность по сохранению синусового ритма. Однако они повышали риск побочных эффектов, включая проаритмии. Соталол, дизопирамид и хинидин могли увеличивать смертность. Возможный положительный эффект на риск развития инсультов, тромбоэмболий и СН не продемонстрирован. Антиаритмические препараты Пропафенон Пропафенон - ААП [С класса. Удлиняет время проведения по синоатриальному узлу и предсердиям. При применении пропафенона происходят удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS. За счет b-АБ свойств препарат урежает ЧСС. Если на фоне лечения отмечено расширение комплекса QRS более чем на 25% либо удлинение интервала PQ более чем на 50% по сравнению с исходными значениями, необходимо уменьшить дозировку или отменить препарат. Действие пропафенона начинается через 1 ч после приема внутрь, достигает максимума через 2-3 ч и длится 8-12 ч. Препарат назначается после еды. Противопоказан пациентам с ВОПС. Для купирования пароксизма ФП пропафенон назначается внутрь в дозировке 450-600 мг. Обычно синусовый ритм восстанавливается в течение 2-6 ч. Внутривенно вводится в дозе 140 мг (2 мг/кг) в течение 10 мин болюсно или разводится 5% раствором глюкозы. Если синусовый ритм Таблица 2. Результаты исследования ПРОСТОР Table 2. The results of PROSTOR trial Причина госпитализации Пропанорм® (n=203) Кордарон® (n=101) исходно 12 мес исходно 12 мес абс. % абс. % абс. % абс. % Сердечно-сосудистые события 167 82,3 84 41,4 87 86,1 40 39,6 Госпитализация по поводу пароксизмов ФП 198 97,5 59 29,1 83 82,2 26 25,7 Декомпенсация ХСН 46 22,7 17 8,4 35 34,7 8 7,9 Декомпенсация АГ 114 56,2 7 3,4 49 48,3 4 3,96 Декомпенсация ИБС 7 31,8 1 4,5 12 35,3 2 5,9 не восстановился, через 1,5-2 ч возможно повторное назначение пропафенона в прежней дозировке. Внутривенное введение препарата позволяет получить более быстрый результат в сравнении с приемом пероральной формы. Синусовый ритм восстанавливается, как правило, в течение от 30 до 120 мин. Первое использование препарата должно быть под контролем врача. Пропафенон имеет значительную доказательную базу, полученную в том числе и в России, которая свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата. Важные данные по применению пропафенона получены в российском исследовании ПРОМЕТЕЙ [11], которое также подтвердило высокую эффективность и безопасность при купировании пароксизмов ФП. Прием 600 мг пропафенона (Пропанорм*) приводил к купированию пароксизмов ФП у 83,5% больных. При этом время до восстановления синусового ритма составило 220±60 мин при продолжительности пароксизма на момент приема препарата 22±12 ч. Наличие двух форм пропафенона (Пропанорм*) -пероральной и внутривенной - дает возможность применять препарат как самостоятельно пациентом («таблетка в кармане»), так и врачами амбулаторного, стационарного звена, бригад СМП. По данным целого ряда плацебо-контролируемых исследований однократный пероральный прием 450-600 мг пропафенона является эффективным и безопасным при купировании пароксизма ФП. В исследовании G. Boriani и соавт. [12] эффективность перорального приема пропафенона для купирования пароксизма ФП составила 76%. Препарат также продемонстрировал высокий профиль безопасности. Эти данные подтверждены и в исследовании A. Capucci и соавт. [13] и T. Meinertz и соавт. [14]. В метаанализе I. Khan [15] показана эффективность однократного перорального приема пропафенона в дозе 600 мг, она составила 56-83% и зависела от длительности пароксизма ФП. Внутривенная форма пропафенона действовала быстрее - в течение первых 2 ч после введения, а в дальнейшем результаты лечения пероральной и внутривенной формы существенно не различались. В метаанализе V. Deneer и соавт. [16] сравнивался антиаритмический эффект пероральных форм амиодарона, соталола и пропафенона при купировании пароксизмов ФП. Продемонстрировано преимущество в скорости восстановлении синусового ритма в течение первых 4 ч при применении 600 мг пропа-фенона. В исследовании D. Antonelli и соавт. [17] изучался оптимальный режим перорального приема пропафенона для восстановления синусового ритма. Пациенты были рандомизированы в 3 группы, получавшие различные дозы пропафенона (перорально 150, 300 и 600 мг). Наиболее эффективной стала дозировка препарата 600 мг - через 8 ч синусовый ритм восстановился у 77% пациентов. Применение внутривенной формы препарата (Пропанорм*) бригадами СМП для купирования пароксизма ФП показало, что уже через 1 ч после введения восстановление синусового ритма наблюдается у 73% больных [18]. Пропафенон рекомендован действующими клиническими рекомендациями и для плановой ААТ, в частности для профилактики рецидивов ФП у пациентов без ВОПС [1921]. Начальная доза составляет 150 мг 3 раза в сутки. Возможно ее увеличение до 300 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза препарата составляет 900 мг. После начала лечения (или увеличения дозы пропафенона) необходимо оценить на электрокардиографии (ЭКГ) интервалы PQ, QRS. В случае их клинически значимого удлинения необходимо уменьшить дозу или отменить препарат. Пропа-фенон существенно не удлиняет интервала QT. Комбинация с b-АБ или верапамилом повышает безопасность лечения, однако необходимо не допускать выраженной брадикардии (менее 50 уд/мин). Высокие эффективность и безопасность пропафенона при плановой ААТ ФП показаны в исследованиях F. Bellan-di и соавт. [22], T. Meinertz и соавт. [14], а также в российском исследовании ПРОСТОР [23], в котором приняли участие 110 пациентов (средний возраст 57±3,3 года) с пароксизмальной или персистирующей ФП и ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ>50%), артериальной гипертонией (АГ), стенокардией напряжения I-III функционального класса (ФК), ХСН I-III Фк по NYHA. Критериями исключение являлись острый коронарный синдром, перенесенный ИМ, ХСН IV ФК, Фв ЛЖ<50% и заболевания (кроме ИБС и АГ), ставшие причиной ФП, - ревматизм, пороки сердца, кардиомиопатии и т.д. Проводилась плановая терапия пропафеноном (Пропанорм*) или амиодароном (Кордарон*) для профилактики пароксизмов ФП. Частота удержания синусового ритма в течение 12 мес составила 55,7% для пропафенона и 56,4% для амиодарона. Частота госпитализаций как по поводу пароксизмов ФП, так и по поводу декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний между группами пациентов, принимающих пропафенон и амиодарон, не различалась, но была достоверно ниже, чем до лечения (табл. 2). Общая частота нежелательных явлений при приеме пропафенона составила 1,97% (только брадикардия), а при приеме амиодарона - 33,7% (гипо- и гипертиреоз, фотодерматоз, повышение трансаминаз, удлинение интервала QT). Соталол Соталол представляет собой неселективный b-АБ, действующий как на b1-, так и Ьг-адренорецепторы. Препарат увеличивает длительность эффективных рефрактерных периодов в предсердных, желудочковых и дополнительных путях проведения импульса, что сопровождается удлинением интервалов PQ, QT, уширением комплекса QRS на ЭКГ, а также урежением ЧСС. Дополнительно со-талол оказывает гипотензивное действие. Максимальный эффект на фоне приема препарата развивается в течение 2-3 дней. Противопоказания для приема соталола такие же, как и для b-АБ. Кроме того, применение препарата противопоказано при ВОПС. Начальная доза должна составлять не менее 160 мг в день, принимается за 1-2 ч до еды. При меньшей дозировке соталол проявляет только свойства b-АБ, а дополнительные свойства ААП III класса отсутствуют. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до 160 мг 2 раза. Препарат неэффективен при купировании ФП и применяется только для плановой терапии. Исследования по совместному применению соталола с ААП I класса не проводились, и такая комбинация отсутствует в действующих рекомендациях. Широко применяемая в российской практике комбинация соталола с лаппа-конитином не имеет необходимой доказательной базы, и ее безопасность неизвестна. В исследовании PAFAC изучалась эффективность удержания синусового ритма в течение года у пациентов с ФП после кардиоверсии [24]. Сравнивались соталол, хинидин в сочетании с верапамилом и плацебо. С помощью теле-ЭКГ хотя бы один рецидив ФП зарегистрирован у 83% пациентов, получавших плацебо, 67% при приеме соталола и 65% при лечении хинидином в сочетании с верапамилом. Повторные эпизоды ФП отмечены у 77% пациентов группы плацебо, 49% - соталола и 38% - хинидина и верапамила. Таким образом, ААТ достоверно превзошла плацебо, а комбинация хинидина и верапамила эффективнее соталола. В исследовании V. Kuhlkamp и соавт. [25] также показана эффективность соталола у пациентов с пароксизмами трепетания и фибрилляции желудочков (ФЖ) в сравнении с плацебо. Удлинение интервала QT при приеме соталола носит дозозависимый характер и статистически значимо повышает риск развития фатальных желудочковых нарушений сердечного ритма. По данным A. Waldo и соавт. [26], препарат у пациентов с СН, перенесенным ИМ и желудочковыми нарушениями сердечного ритма, с одной стороны, снижал частоту аритмий, а с другой - приводил к повышению риска смерти. Отмеченный Кокрановский обзор C. Lafuente-Lafuente и соавт. [10] по эффективности и безопасности плановой ААТ у пациентов с ФП показал вероятность возможного увеличения риска смерти при терапии соталолом. Таким образом, купирование аритмии само по себе не снижает, а может даже повышать риск смерти у отдельных категорий пациентов. Лаппаконитина гидробромид (Аллапинин*) Лаппаконитина гидробромид - ААП IC класса, алкалоид, получаемый из дикорастущего многолетнего растения аконита белоустого. Препарат вызывает удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS, не влияет на продолжительность интервала QT, не угнетает автоматизм синусового узла - не урежает ЧСС, не вызывает отрицательного инотропного и гипотензивного эффекта. При появлении синусовой тахикардии на фоне приема препарата показано дополнительное назначение Р-АБ. При приеме внутрь эффект развивается через 40-60 мин, достигает максимума через 80 мин и продолжается около 8 ч. Назначается в дозировке 25 мг каждые 8 ч, при отсутствии терапевтического эффекта - по 25 мг каждые 6 ч. Возможно увеличение разовой дозы до 50 мг (2 таблетки) каждые 6-8 ч. В соответствии с инструкцией к препарату максимальная суточная доза составляет 300 мг (12 таблеток). Однако лаппаконитин имеет малую широту терапевтического действия, вследствие чего возможно развитие тяжелой интоксикации. С нашей точки зрения, не следует превышать суточную дозу 150 мг (6 таблеток), так как это может быть небезопасно. Препарат применяется только для лечения пациентов без ВОПС. На фоне приема препарата достаточно часто развиваются выраженные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: частые головокружения, головная боль, атаксия, диплопия, которые значительно ограничивают его применение. Следует особо отметить, что плацебо-контролируемых исследований с препаратом не проводилось, и данные о его эффективности и безопасности сильно ограничены. Лаппаконитин зарегистрирован только в странах бывшего СССР, поэтому упоминания о нем отсутствуют в международных рекомендациях, обзорах и метаанализах. Таким образом, отсутствие доказательной базы не позволяет в должной мере прогнозировать безопасность препарата в различных клинических ситуациях, что делает его препаратом резерва, который назначают пациентам с невысоким пульсом или неэффективностью пропафенона или со-талола. Как было указано, совместное применение лаппа-конитина и соталола не рекомендуется из-за отсутствия доказательной базы безопасности такой комбинации. Совместное использование с Р-АБ повышает безопасность лечения, однако необходим строгий контроль ЧСС для предотвращения развития брадикардии (ЧСС<50 в минуту). Официальная инструкция к препарату отличается большой лаконичностью, что также затрудняет принятие решения о возможном назначении препарата у отдельных групп пациентов. Амиодарон Амиодарон относится к III классу ААП, имеет дополнительные а- и Р-адреноблокирующие свойства. Каждая доза амиодарона (200 мг) содержит 75 мг йода. Препарат уре-жает ЧСС, замедляет синоатриальную, предсердную и атриовентрикулярную (АВ) проводимость, что приводит к удлинению интервала PQ, QT, уширению комплекса QRS на ЭКГ. Допустимое удлинение интервала QT - не более 500 мс или не более чем на 25% от исходной величины. Амиодарон не оказывает отрицательного инотропного действия. Для купирования ФП препарат вводится внутривенно в дозе 300 мг в течение 15-20 мин. Далее - в виде внутривенной инфузии только в 5% растворе глюкозы в дозе 360 мг за 6 ч, затем 540 мг за 18 ч. Рекомендованная суточная доза составляет 1200 мг. Максимальный эффект развивается через 12-24 ч, поэтому применение препарата для купирования ФП на догоспитальном этапе нецелесообразно. Предпочтительно введение через центральный катетер из-за высокого риска развития флебитов, что отражено в инструкции к препарату. При инфузии Кордарона более 1 ч через периферическую вену концентрация препарата не должна превышать 2 мг/мл (инструкция Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, Food and Drug Administration - FDA) [27]. Необходимо помнить, что при инфузии амиодарона нельзя вводить через тот же катетер целый ряд препаратов. Начальная пероральная доза, разделенная на несколько приемов, составляет от 600 до 800 мг/сут до достижения общей суммарной дозы 10-12 г. Затем переходят на поддерживающую дозу, обычно 200 мг (100-400 мг) 1 раз в сутки. После отмены длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев, препарат определяется в плазме крови до 9 мес. Терапевтические эффекты развиваются в среднем через неделю после начала приема препарата. Накапливается в хорошо перфузируемых органах (печень, легкие и селезенка) и депонируется в жировой ткани. Применение «нагрузочных» доз направлено на более быстрое достижение терапевтического действия. Основной путь выделения - через желчь, так как препарат имеет низкий плазменный клиренс с незначительной почечной экскрецией. Применение амиодарона разрешается при выраженной систолической СН с ФВ ЛЖ<40%. Однако в настоящее время остаются сомнения в безопасности длительной терапии препаратом у больных с СН III-IV ФК по NYHA. Длительное плановое применение амиодарона может приводить к развитию большого количества серьезных угрожающих жизни внесердечных осложнений. Перед началом лечения необходимо исключить гипокалиемию, дисфункции щитовидной железы, заболевания легких, а также провести консультацию окулиста. Гипокалиемия должна быть скорректирована до начала лечения. На фоне приема препарата требуется контроль активности «печеночных» трансаминаз и других показателей функции печени, тиреотроп- Таблица 3. Результаты исследований EMIAT и CAMIAT с амиодароном [28, 29] Table 3. Results of EMIAT and CAMIAT trials with amiodarone [28, 29] Плацебо Амиодарон Р 95% доверительный интервал число пациентов количество смертей число пациентов количество смертей EMIAT 743 102 743 103 0,96 0,76-1,31 CAMIAT 596 68 606 57 0,129 16,1-42,6 Таблица 4. Изменения ЧСС, АД и ЭКГ при применении ААП: официальные инструкции к препаратам, инструкции FDA (RxList) Table 4. Changes in heart rate, blood pressure and ECG in the use of AAD: official drug instructions, FDA instructions (RxList) ЧСС АД PQ QRS QT Пропафенон Урежает Может снижать + + 0 (+) Лаппаконитин Не влияет Не влияет + + 0 (+) Соталол Урежает Снижает + + + Амиодарон Урежает Не влияет + + + Примечание. + - удлиняет интервал, 0 - отсутствие влияния, 0 (+) - возможно клинически незначимое удлинение интервала QT за счет расширения комплекса QRS. Таблица 5. Основные клинические характеристики ААП: официальные инструкции к препаратам, инструкции FDA (RxList) Table 5. The main clinical characteristics of AAD: official drug instructions, FDA instructions (RxList) Средняя суточная доза Показания для отмены препарата Сроки ЭКГ-контро-ля Особенности препарата Пропафенон 150 мг 3 раза Увеличение щирины комплекса QRS>25% от исходного, удлинение интервала PQ более чем на 50% от исходного Исходная, через 1 и 2-3 дня Нельзя применять при ВОПС. Является препаратом выбора при умеренной ГЛЖ (14 мм или меньше). Возможно применение при стабильной ИБС. Комбинация с р-АБ или верапамилом/дилтиаземом снижает риск проаритмий 300 мг 2 раза Лаппаконитин (Аллапинин®) 150 мг 3-4 раза Нет данных в инструкции (удлиняет PQ и QRS) Нет данных Нельзя применять при ВОПС (детальные данные в инструкции к препарату отсутствуют) Соталол 80-160 мг 2 раза Удлинение QT>500 мс, увеличение QT более чем на 60 мс после начала терапии Исходная, через 1 и 2-3 дня Нельзя применять при ВОПС. Возможно применение при умеренной ГЛЖ (14 мм или меньше), ХСН с сохраненной ФВ, удлинении интервала QT, клиренсе креатинина менее 50 мл/мин Амиодарон 200 мг 1 раз Удлинение QT>500 мс Исходная, через 1 и 4 нед Возможно применение у пациентов с ВОПС. В связи с целым рядом тяжелых внесердечных осложнений является препаратом резерва. Требует тщательного наблюдения за пациентами для своевременного выявления осложнений. ного гормона (в том числе и в течение нескольких месяцев после его отмены), проведение рентгенологического исследования легких и функциональных легочных проб каждые 6 мес. При появлении одышки или кашля необходимо неотложное исследование функции внешнего дыхания, проведение рентгена грудной клетки, а при необходимости компьютерной томографии легких для исключения амиодароновых инфильтратов легких и бронхообструктивного синдрома. При ухудшении зрения требуется исключение поражения зрительного нерва. Препарат часто вызывает тошноту, что может существенно ухудшать качество жизни пациентов. При приеме амиодарона нельзя находиться на солнце из-за повышения фоточувствительности. С учетом значительного числа побочных эффектов плановая терапия амиодароном возможна только у пациентов, у которых применение всех других ААП противопоказано или неэффективно, а ожидаемый положительный эффект от назначения превышает возможный риск побочных эффектов. Основным показанием для назначения амиодарона являются угрожающие жизни желудочковые аритмии, что подтверждено рекомендациями FDA [27]. Широко применяемая практика купирования пароксизма ФП амиодароном с дальнейшим плановым назначением препарата является недопустимой и должна быть прекращена. Амиодарон изучался в целом ряде мультицентровых двойных плацебо-контролируемых исследований. В исследовании EMIAT (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial) [28] 1486 пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма и ФВ ЛЖ<40% в период с 5 по 21-й день после перенесенного ИМ получали фиксированную дозу амиодарона 200 мг/сут или плацебо. Среднее время наблюдения составило 21 мес. Разницы в смертности в группах амиодарона и плацебо не получено (103 смерти в группе амиодарона, 102 - в группе плацебо). В исследовании CAMI-AT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) [29] 1202 человека с желудочковой экстрасистолией (ЭС) 10 в час или больше либо хотя бы одним пароксизмом желудочковой тахикардии - ЖТ (3 комплекса или более) на 6-45-й день после перенесенного ИМ начинали получать нагрузочную дозу амиодарона в течение 2 нед (10 мг/кг в сутки, средняя дозировка составила 776 г), затем 300-400 мг/сут в течение 3,5 мес, затем по 200 мг 5-7 дней в неделю еще 16 мес. В группе амиодарона зарегистрированы достоверно меньшее количество аритмий и большее число побочных эффектов (гипо- и гипертиреоз, неврологические нарушения, нарушение функции печени, пульмонологические нарушения, кожные проблемы и т.д.). Лечение амиодароном не привело к достоверному снижению общей смертности (табл. 3). Исследование SCD-HeFT (The Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) показало отсутствие влияния амиодарона на выживаемость пациентов с ХСН и ФВ<35% [30]. Аналогичные результаты получены в метаанализе, включившем 8522 пациента с перенесенным в ИМ и ХСН [31]. Таблица 6. Побочные эффекты, осложнения, лекарственные взаимодействия и особенности применения ААП: официальные инструкции к препаратам, инструкции FDA (RxList) Table 6. Side effects, complications, drug interactions and features of the use of AAD: official drug instructions, FDA instructions (RxList) Побочные эффекты и осложнения Лекарственное взаимодействие Особенности применения Амиодарон Гиперчувствительный и альвеолярный пневмонит, эозинофильная пневмония (2-7%) Проаритмии: Жт и ФЖ 2-5% Гипотиреоз 2-10%, гипертиреоз 2% Повышение риска рака щитовидной железы СН 3% Брадикардия Гепатотоксичность, печеночная недостаточность, повышение риска рака желчевыводящих путей, повышение трансаминаз Нарушение зрения: невропатия или неврит зрительного нерва, микроотложения на роговице 10% Фоточувствительность 10%. Пигментация кожи Снижение потенции Гастроэнтерологические осложнения: тошнота, рвота, боли в животе, анорексия - 25% Неврологические осложнения: периферическая невропатия, головокружение, нарушение координации, тремор 20-40% Беременные и кормящие: токсическое действие на плод, попадает в грудное молоко Хинолоны, макролиды, ААП I и III класса, удлинение интервала QT, повышение риска Torsades de pointes Дигоксин, р-АБ, верапамил и дилтиазем, кло-нидин, брадикардия, ухудшение АВ-проводи-мости, повышение риска остановки сердца Варфарин - увеличение протромбинового времени на 100% через 3-4 дня совместного применения Клопидогрел - подавление антитромбоцитар-ного эффекта Дабигатран - увеличение концентрации Внутривенное введение только в 5% растворе глюкозы. Предпочтительнее инфузия через центральный катетер из-за высокого риска флебитов При инфузии Кордарона более 1 ч через периферическую вену концентрация не должна превышать 2 мг/мл, если не используется центральный венозный катетер Не разрешается введение аминофиллина, цефалоспоринов, гепарина, раствора бикарбоната натрия через один катетер с амиодароном Соталол Бронхоспазм Гипотония Синусовая брадикардия АВ-блокада, удлинение интервала QT, ЖТ Torsades de pointes Депрессия Нарушение сексуальной функции Головокружение, головная боль Тошнота Слабость, утомляемость Одышка Дигоксин - брадикардия, нарушение АВ-про-водимости, повышение риска проаритмий Блокаторы кальциевых каналов, клонидин -гипотония Ограниченный опыт применения с ААП IB и IC классов - возможно увеличение риска проаритмий Не рекомендовано совместное применение с ААП ^и III классов Не изучалось совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT(хиноло-ны, макролиды, трициклические антидепрессанты и т.д.) Внутрь за 1-2 ч до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости Одновременный прием пищи (особенно молочные продукты) уменьшает всасывание препарата Суточная дозировка 160-320 мг/сут, разделенная на 2-3 приема Некоторым пациентам с угрожающей жизни рефрактерной желудочковой аритмией возможно увеличение дозы максимально 480-640 мг со-талола, разделенной на 2 или 3 приема. Однако такие дозировки можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает риск развития побочных эффектов, особенно проаритмогенного действия У пациентов с нарушением функции почек имеется риск развития кумуляции, поэтому дозу препарата следует уменьшить Лаппаконитина гидробромид (Аллапинин®) Головокружение, головная боль, ощущение тяжести в голове Гиперемия кожных покровов, атаксия Диплопия Нарушения внутрижелудочковой и АВ-прово-димости Синусовая тахикардия, аритмогенное действие. Изменения на ЭКГ: удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS Индукторы микросомальных ферментов печени снижают эффективность, повышают риск развития токсических эффектов ААП других классов повышают риск аритмо-генного действия Недеполяризующие миорелаксанты, усиление эффекта Перед приемом таблетки желательно измельчить. Препарат принимают за 30 мин до еды, запивая теплой водой, по 1 таблетке 3 раза в день после еды, при отсутствии терапевтического эффекта - по 2 таблетки 3-4 раза в день. Высшая разовая доза -0,15 г, суточная - 0,3 г. Начало действия после разового приема - через 40-60 мин, общая продолжительность действия - свыше 8 ч При тяжелой хронической почечной недостаточности требуется снижение дозы препарата При головной боли, головокружении, диплопии следует уменьшить дозу препарата При появлении синусовой тахикардии на фоне длительного приема препарата показаны р-АБ (малые дозировки) Пропафенон Металлический привкус Головокружение Синусовая брадикардия АВ-блокада Нарушение внурижелудочковой проводимости Тошнота, рвота Запоры Амиодарон, совместное применение не рекомендуется (риск ЖТ, нарушения проводимости) Дигоксин, совместное применение увеличивает концентрацию дигоксина на 60-270% Варфарин, совместное применение увеличивает концентрацию пропафенона в плазме на 39%, удлиняется протромбиновое время, требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения р-АБ, возможно увеличение концентрации, совместное назначение не приводит к увеличению частоты побочных эффектов Рифампицин, снижает концентрация пропа-фенона на 50-70% Флуоксетин, увеличивается концентрацию на 50% Циметидин, увеличивается концентрация в плазме на 20% Орлистат, совместное применение не рекомендуется (риск судорог, АВ-блокады, шока) Перорально По 150 мг каждые 8 ч, возможно увеличение дозы до 225 каждые 8 ч или 300 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза 900 мг При нарушении функции печени возможна кумуляция, используются дозы, составляющие 20-30% от обычной При нарушении функции почек (выраженное снижение креатинина) начальная доза - 50% от исходной Внутривенно 140 мг (2 мг/кг) болюсно или на 5% растворе глюкозы в течение 10 мин, возможно повторное введение через 90-120 мин, максимальная суточная доза - 560 мг Появление остановок синусового узла на фоне ААТ. Occurrence of sinus arrest at the use of AAD. Подробные характеристики ААП представлены в табл. 4-6. Безопасность ААТ После назначения ААП необходим ЭКГ-контроль для оценки интервалов PQ, QRS и QT. При появлении АВ-бло-кады, блокады ножек пучка Гиса или удлинения интервала QT (более 500 мс или более чем на 25% от исходного) необходима отмена ААП. Кроме того, назначение ААТ требует проведения суточного мониторирования ЭКГ для исключения эпизодов АВи синоатриальной блокад и остановок синусового узла. Появление остановок синусового узла на фоне ААТ представлено на рисунке. Практический подход к выбору ААП При принятии решения о проведении ААТ необходимо четко определить цель лечения: снижение риска смерти и угрожающих жизни сердечно-сосудистых осложнений или только улучшение качества жизни пациента. Контроль ритма при большинстве аритмий (ЭС, пароксизмальные наджелудочковые нарушения сердечного ритма) не оказывает существенного влияния на смертность и развитие сердечно-сосудистых осложнений, а у отдельных категорий пациентов даже может увеличивать риск смерти. Поэтому ключевым вопросом ААТ является безопасность терапии. Для уменьшения побочных эффектов ААТ целесообразно выбирать минимально возможную длительность лечения. Если заболевания сердца отсутствуют, возможно применение любого ААП с учетом безопасности и противопоказаний. При ЭС ключевым является лечение заболеваний, вызвавших нарушение сердечного ритма. Назначение ААП возможно только при частой и тяжелопереносимой ЭС. В настоящее время не существует рекомендаций, регламентирующих, при какой частоте ЭС назначение ААП становится необходимым. ААП должны назначаться в минимально эффективных дозах на минимально возможное время. Эффективными в этой клинической ситуации могут быть b-АБ и малые дозы седативных препаратов. Соталол, широко назначаемый таким пациентам в дозе до 160 мг/сут, применяться не должен, так как не имеет преимущества перед другими b-АБ. Активная ААТ может ухудшать прогноз. При частой тягостно переносимой желудочковой монотопной ЭС следует рассмотреть возможность проведения радиочастотной аблации. У пациентов со стабильным течением ИБС препаратами 1-й линии являются b-АБ, а при их неэффективности сота-лол. С учетом данных российского исследования ПРОСТОР вследствие наличия b-адреноблокирующих свойств препарата возможно применение пропафенона у пациентов со стабильным течением ИБС, что нашло отражение в российских рекомендациях по лечению коморбидных пациентов [32]. У больных с умеренной ГЛЖ не больше 14 мм препаратами выбора являются b-АБ, а при неэффективности - про-пафенон. У пациентов с ВОПС возможно применение только b-АБ и амиодарона. К ВОПС применительно к ААТ относят: нестабильное течение ИБС, постинфарктный кардиосклероз, выраженную ГЛЖ>14 мм, снижение ФВ ЛЖ<40%, декомпенсацию ХСН. Необходимо помнить, что описанные состояния должны быть объективизированы при обследовании, например, упоминания о перенесенном когда-то ИМ без соответствующего подтверждения на ЭКГ, эхокардиографии, стресс-эхокардиографии, сцинтиографии миокарда и т.д. При отсутствии данных, подтверждающих рубцовые изменения миокарда, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, выраженную ГЛЖ и систолическую дисфункцию ЛЖ с ФВ<40%, возможно более широкое применение ААП, особенно пропафенона, обладающего дополнительными b-адреноблокирующими свойствами. При купировании пароксизма ФП у пациентов с осложненным течением или наличием ВОПС методом выборы является электрическая кардиоверсия. У этой категории пациентов необходимо рассмотреть тактику сохранения ФП и проведения пульсурежающей терапии. У больных без ВОПС применение пропафенона является практически безальтернативным из-за солидной доказательной базы, подтверждающей высокий уровень эффективности и безопасности. Наличие 2 форм введения (пероральной и внутривенной) дает возможность использовать препарат самостоятельно пациентом («таблетка в кармане»), врачами амбулаторного звена, стационара и СМП. Внутривенное введение препарата позволяет получить более быстрый результат в сравнении с пероральной формой. При неэффективности пропафенона методом выбора является электрическая кардиоверсия или амиодарон. Однако необходимо учитывать отсроченный ан-тиаритмический эффект амиодарона. При проведении плановой ААТ ФП препаратом выбора является пропафенон у пациентов без брадикардии и лап-паконитин при ЧСС 50-60 в минуту. Для уменьшения риска проаритмий возможна комбинация этих препаратов с b-АБ или верапамилом/дилтиаземом под контролем ЧСС для предотвращения развития брадикардии. С учетом малой доказательной базы клинические эффекты при лечении лаппаконитином могут быть непредсказуемыми. Соталол - препарат выбора у пациентов с ИБС. В российских клинических рекомендациях «Коморбидная патология в клинической практике» разрешается применение пропа-фенона у пациентов со стабильной ИБС без ИМ в анамнезе и сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ>50%) [32]. Типичной ошибкой считается плановое назначение амиодарона после купирования ФП этим препаратом. Амиодарон обладает целым рядом тяжелых внесердечных осложнений и должен быть препаратом резерва и назначаться на ограниченное время в минимально эффективной дозе (100-200 мг/сут), прежде всего у пациентов с ВОПС или готовящихся к хирургическому лечению аритмии. При угрожающей жизни ЖТ или ФЖ методом лечения является имплантация кардиовертера-дефибриллятора. На время ожидания назначается амиодарон, в том числе в сочетании с b-АБ, хотя его эффективность в этой ситуации невелика. В настоящее время практикующему врачу для лечения аритмий достаточно всего несколько ААП, каждый из которых имеет свои особенности в использовании. Строгое соблюдение инструкций к применению препаратов и действующих клинических рекомендаций является залогом безопасности и эффективности ААТ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
×

About the authors

Vladimir L. Doshchitsin

Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation

Andrei V. Syrov

People’s Friendship University of Russia; Consulting and diagnostic center №6, Moscow

Email: syrman2002_1@yahoo.com

Tat'iana V. Pavlova

Samara State Medical Universit

References

  1. Vaughan Williams EM. J Clin Pharmacol 1984; 24: 129-47.
  2. Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989; 321: 406-12.
  3. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL et al. AFFIRM Investigators The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (7): 1201-8.
  4. Van Gelder I, Hagens V, Kingma J et al. Rate control versus electrical cardioversion for atrial fibrillation. A randomised comparison of two treatment strategies concerning morbidity, mortality, quality of life and cost-benefit - the RACE study design. Neth Heart J 2002; 10 (3): 118-22, 123-4.
  5. Hohnloser S, Kuck K, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation--Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet 2000; 356 (9244): 1789-94.
  6. Carlsson J, Miketic S, Windeler J et al. STAF Investigators. Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol 2003; 41 (10): 1690-6.
  7. Roy D, Talajic M, Nattel S et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008; 358: 2667-77.
  8. Alboni P, Botto G, Baldi N et al. Outpation treatment of recent-onset atrial fibrillation with the "pill in pocket" approach. N Engl J Med 2004; 351: 2384-91.
  9. Сыров А.В., Поздняков Ю.М. Антиаритмическая терапия фибрилляции предсердий. Кардиология: новости, мнения,обучение. 2016; 3: 59-67. @@Syrov A.V., Pozdniakov Iu.M. Antiaritmicheskaia terapiia fibrilliatsii predserdii. Kardiologiia: novo-sti, mneniia, obuchenie. 2016; 3: 59-67 (in Russian).
  10. Lafuente-Lafuente C, Longas-Tejero M, Bergmann J, Belmin J. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: CD005049.
  11. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Вертлужский А.В. и др. Пропафенон при восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий. «ПРОМЕТЕЙ» - открытое, мультицентровое, пилотное исследование в Российской Федерации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4 (4): 66-9.
  12. Boriani G, Capucci A, Lenzi T et al. Propafenone for conversion of recent-onset atrial fibrillation: a controlled comparison between oral loading dose and intravenous administration. Chest 1995; 108: 355-8.
  13. Capucci A, Villiani G, Aschieri D. Safety of oral propafenone in the convertion of recept-onset atrial fibrillation to sinus rhythm: a prospective parallel placebo - controlled multicentred study. Int J Cardiol 1999; 68: 187-96.
  14. Meinertz T, Lip G, Lombardi F et al. Efficacy and safety of propafenone sustained release in the prophylaxis of symptomatic paroxysmal atrial fibrillation (The European Rythmol/Rytmonorm Atrial Fibrillation Trial [ERAFT] Study). Am J Cardiol 2002; 90 (12): 1300-6.
  15. Khan I. Single oral loading dose of propafenone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2001; 37 (2): 542-7.
  16. Deneer V, Borgh M, Kingma J et al. Oral antiarrhythmic drugs in converting recent onset atrial fibrillation. Pharm World Sci 2004; 26 (2): 66-78.
  17. Antonelli D, Darawsha A, Rimbrot S et al. Propafenone dose for emergency room conversion of paroxysmal atrial fibrillation. Harefuah 1999; 136 (11): 857-9.
  18. Лукьянова И.Ю., Кузнецов А.В., Комарницкий В.М., Козырева А.Г. Изучение эффективности и безопасности препаратов для медикаментозной кардиоверсии у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на догоспитальном этапе. Скорая медицинская помощь. 2017; 4: 43-7.
  19. AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society.
  20. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Клинические рекомендации Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и электрокардиостимуляции (ВНОА) в сотрудничестве с Российским кардиологическим обществом (РКО) и Ассоциацией сердечно-сосудистых хирургов России (АССХ), 2017.
  21. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC).
  22. Bellandi F, Simonetti I, Leoncini M et al. Long-term efficacy and safety of propafenone and sotalol for the maintenance of sinus rhythm after conversion of recurrent symptomatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 2001; 88 (6): 640-5.
  23. Миллер О.Н., Старичков С.А., Поздняков Ю.М. и др. Эффективность и безопасность применения пропафенона (Пропанорма®) и амиодарона (Кордарона®) у больных с фибрилляцией предсердий на фоне АГ, ИБС и ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Многоцентровое открытое рандомизированное, проспективное, сравнительное исследование ПРОСТОР. Рос. кардиол. журн. 2010; 4: 56-72.
  24. Fetsch T, Bauer P, Engberding R et al. Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J 2004; 25: 1385-94.
  25. Kuhlkamp V, Mewis C, Mermi J е al. Suppression of sustained ventricular tachyarrhythmias: a comparison of d,l-sotalol with no antiarrhythmic drug treatment. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 46-52.
  26. Waldo A, Camm A, de Ruyter H et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. The SWORD Investigators. Survival With Oral d-Sotalol. Lancet 1996; 348: 7-12.
  27. RxList, amiodarone.
  28. Julian DG, Camm AJ, Frangin G et al., for the European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet 1997; 349: 667-74.
  29. Cairns J, Connolly S, Roberts R, Gent M. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. Lancet 1997; 349 (9053): 675-82.
  30. Bardy G, Lee K, Mark D et al. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005; 20: 352 (3): 225-37.
  31. Piccini J, Berger J, O’Connor C. Amiodarone for the prevention of sudden cardiac death: a metaanalysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2009; 30: 1245-53.
  32. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18 (1): 5-66.

Copyright (c) 2019 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies