COMBINATION OF COMPONENTS FOR SUSTENANCE OR IMPROVEMENT OF ELDERLY AND SENIOR AGE PATIENTS’ FUNCTIONAL STATUS (ANTI-AGE MEDICINE)

Full Text

Биологическое старение - процесс изменения живых систем во времени, вызывающий нарушения в их структуре и функции, которые приводят к уменьшению резервных возможностей большинства систем организма человека и сопровождаются формированием сцепленных с ним болезней, а также увеличением смертности [1]. В настоящий момент существует несколько теорий старения: • генно-регуляторная - предположение о связи процесса старения с отдельными участками ДНК, сокращающимися при старении; • нейроэндокринная - гипотеза о том, что процесс возрастных изменений происходит из-за трансформации нервной и эндокринной функций и изменений в гомеостазе. В соответствии с данной теорией возрастные изменения, влияющие на нейроны и гормоны, отвечают за регулировку таких эволюционно значимых функций, как размножение, рост и развитие, но также способны оказывать влияние на уровень адаптации к стрессу. Важным компонентом этой теории является гипотеза о гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системе как основном регуляторе внутреннего гомеостаза. В пожилом возрасте резко увеличивается секреция гипоталамических гормонов (либеринов) и ряда гормонов гипофиза (гонадотропинов, соматотропина). Однако наряду со стимуляцией одних структур другие при старении снижают свою активность (сокращение количества катехоламиновых рецепторов в периферических тканях, снижение белков теплового шока, количества гормонов роста, тестостерона, эстрогенов и др.), что в итоге приводит к нарушению регуляции функции органов и систем, а также обмена веществ; Факторы, вовлеченные в процесс инфламэйджинга, и их сигнальные пути [3-9] Factors involved in the process of inflamaging, and their signaling pathways [3-9] Фактор Эффект Сигнальные пути Стресс Апоптоз, пролиферация клеток, атерогенез, воспаление, усиление экспрессии провоспалительных цитокинов, старение RAS Свободные радикалы Воспаление, старение, апоптоз, секреция TNF и провоспалительных цитокинов, повреждение ДНК, активация перекисного окисления липидов NF-kB, Notch, TGF-b, sirtuin Микробиота Секреция TNF и провоспалительных цитокинов TLR, NLR, cGAS, AHR Питание Выделение провоспалительных жирных кислот, прикрепление липопротеинов очень низкой плотности к эндотелиальным клеткам и лейкоцитам, увеличение цитокинов и оксидативного стресса, стимуляция экспрессии VCAM1 TLR, NLR, cGAS, AHR Накопление балластных молекул Отложение в клетках, которые не могут пролиферировать (например, нейронах) продуктов метаболизма (р-амилоид, липофусцин, комплексы тау-протеина и др.), что приводит к гибели клетки, активация процессов воспаления TLR, NLR, RAGE Примечание. RAS - семейство белков, экспрессируемых во всех клеточных линиях животных, которые контролируют активность внутриклеточных сигнальных путей (например, PI3K/AKT/mTOR, MAP-киназы и др.); Notch - сигнальная система, участвующая в процессах экспрессии генов; NF-kB - ядерный фактор кВ - протеиновый комплекс, регулирующий транскрипцию ДНК, синтез цитокинов и выживаемость клеток; TGF-b - трансформирующий ростовой фактор р - белок (представитель цитокинов), который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку; sirtuin - регулятор молчащей информации - класс белков, влияющих на процессы транскрипции генов, устойчивости организма к стрессу, регуляции циркадных ритмов, митохондриального биогенеза, репарации ДНК; AHR - рецептор ароматических углеводородов - белок - транскрипционный фактор, осуществляющий регуляцию биологических реакций плоских ароматических систем (ароматических углеводородов), например регуляцию активности ферментов цитохрома P450; cGAS - циклическая ГМФ-АМФ-синтаза - цитозольный ДНК сенсор, активирующий ответ интерферона 1 -го типа, является частью cGAS-STING ДНК-чувствительного пути (часть врожденной иммунной системы обнаружения цитозольной ДНК); NLR - Nod-подобный рецептор - класс цитоплазматических клеточных рецепторов, относящихся к так называемым паттернраспознающим рецепторам, или PRR (англ. pattern-recognition receptors). Nod-подобные рецепторы вместе с Toll-подобными рецепторами играют важную роль во врожденном иммунитете, регуляции апоптоза и воспалительной реакции; TLR - Toll-подобный рецептор - класс клеточных рецепторов, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ, вместе с Nod-подобными рецепторами играют важную роль во врожденном иммунитете, регуляции апоптоза и воспалительной реакции; TNF-a - фактор некроза опухоли a - внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами. Влияет на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-g, активирует лейкоциты, ядерный транскрипционный фактор NF-kB; VCAM1 - васкулярная молекула клеточной адгезии 1 - белок, входящий в суперсемейство иммуноглобулинов, участвует в адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток, передаче сигналов; RAGE - рецептор конечных продуктов гликирования белков, опосредует многие физиологические функции, такие как рост нейронов, выживание и регенерация, играет важную роль в воспалительных реакциях, индуцируя продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, способствует элиминации апоп-тотических клеток, является главным медиатором врожденного иммунного ответа. Note. RAS - a family of related proteins which are expressed in all animal cell lineages and control activity of intracellular signaling cascades (such as PI3K/AKT/mTOR, MAP- kinase and others); Notch - a signaling system that modulates gene expression processes; NF-kB - nuclear factor, kB - a protein complex that regulates DNA transcription, cytokines synthesis and cells survival; TGF-b - transforming growth factor b - a protein (cytokines representative) that controls proliferation and cellular differentiation; sirtuin - silent information regulator, a class of proteins influencing gene transcription processes, stress tolerance, circadian rhythms regulation, mitochondrial biogenesis, and DNS reparation; AHR - aromatic hydrocarbon receptor, a protein, transcriptional factor performing regulation of plain aromatic systems (aromatic hydrocarbons) biological reactions, for example, cytochrome P450 enzymes activity regulation; cGAS - cyclic GMP-AMP synthase - a cytosolic DNA sensor activating interferon type 1 reaction, is a part of cGAS-STING DNA pathway (a part of congenital immune system of cytosolic DNA detection); NLR - NOD-like receptor - a class of cytoplasmic cell receptors classified as so-called pattern-recognition receptors (PRR). Nod-like receptors together with Toll-like receptors have an important role in congenital immunity, apoptosis regulation and inflammatory response; TLR - Toll-like receptor - a class of cellular receptors that recognize microorganisms conservative structures and activate cellular immune response together with NOD-like receptors an important role in congenital immunity, apoptosis regulation and inflammatory response; TNF-a - tumor necrosis factor a - an intracellular protein, a multifunctional anti-inflammatory cytokine that is synthesized by monocytes and macrophages. It influences lipids metabolism, coagulation, insulin resistance, endothelium functioning, and stimulates IL-1, IL-6, IL-8, interferon-g production, activates leukocytes and nuclear transcriptional factor NF-kB; VCAM1 - vascular cell adhesion molecule 1 - protein, a member of the immunoglobulin super family participating in leukocytes and endothelial cells adhesion and in signal transmission; RAGE - receptor for advanced glycation end products of proteins that mediates many physiological functions such as neurons growth, survival and regeneration, plays an important role in inflammatory reactions inducing anti-inflammatory cytokines and chemokines production, contributes to apoptotic cells elimination, is the main mediator of natural immune response. • иммунная теория старения - предположение о том, что старение косвенно контролируется сетью клеточных и молекулярных иммунных механизмов; • теломерная - старение организма как следствие укорочения теломер хромосом и др. [2]. Наиболее состоятельной в настоящий момент принята теория так называемого инфламэйджинга (inflammaging от англ. inflammation - воспаление и aging - старение), согласно которой во время старения развивается хроническое асептическое слабовыраженное воспаление, которое лежит в основе патогенеза возраст-ассоциированных синдромов (например, синдрома старческой астении) и заболеваний (остеоартрита - ОА, падений, остеопороза, расстройств равновесия, артериальной гипертензии, нейроде-генеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, Паркинсона, нарушений функции органов малого таза, сенсорных дефицитов и пр.) [3]. Причиной возникновения воспаления являются экзогенные и эндогенные факторы, такие как хронический стресс, повреждение клеточных структур и молекул (в том числе ДНК) свободными радикалами, деятельность патогенных микроорганизмов, накопление клетками в процессе жизнедеятельности дебриса и балластных молекул, а также характер питания и активность микробиоты кишечника [3, 4]. Данные факторы реализуют свои негативные эффекты за счет активации ряда сигнальных путей (см. таблицу). Активация сигнальных путей приводит к повышению в крови провоспалительных цитокинов, например, интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-a и других, которые рассматриваются рядом авторов как потенциальные маркеры выраженности процесса инфламэйджинга [4]. Показано, что физическая активность, когнитивный тренинг, правильное и разнообразное питание замедляют инфла-мэйджинг и могут способствовать профилактике или улучшению состояния пациентов пожилого и старческого возраста с синдромом старческой астении и другими гериатрическими проблемами, ассоциированными с данным процессом [10, 11]. Однако в ряде случаев нефармакологических медицинских интервенций недостаточно, и необходимо дополнительное назначение лекарственных препаратов (ЛП) - так называемых антивозрастных, или anti-age-препаратов (anti-age medicine), которые способствуют поддержанию/улучшению функционального статуса (физического и когнитивного) пациента с сохранением максимально возможной его независимости от помощи посторонних лиц. Одним из таких ЛП является инъекционный хондропротектор Алфлутоп - биоактивный концентрат из 4 видов мелкой морской рыбы с комплексным составом: гликозаминогликаны (мукополисахариды) - хондроитинсульфаты, кератансульфат, дерматансульфат, глюкуроновая кислота, 14 аминокислот (аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, серин, треонин, аспарагиновая кислота, метионин, гидроксипролин, глютаминовая кислота, фенилаланин, лизин, тирозин), глицерофосфолипидные соединения (мио-инозитол фосфат), пептиды, микроэлементы: Na, K, Ca, Mg, Cu, Fe, Mn, Zn [12]. Данный препарат показан для применения у пациентов с первичным и вторичным ОА различной локализации, а также остеохондрозом и спондилезом. Эти заболевания являются одними из наиболее часто наблюдаемых в пожилом и старческом возрасте. Так, около 10% мужчин и 18% женщин в популяции лиц старше 60 лет страдают ОА [13-15]. Важно, что данное заболевание способно не только значительно снизить качество жизни, но также повлечь за собой прогрессирование синдрома старческой астении и других гериатрических проблем, так как суставная боль приводит к снижению двигательной активности пожилого человека, что, в свою очередь, может провоцировать или усугублять течение запоров, приводить к социальной изоляции, депрессии, мальнутриции и зависимости пожилого человека от посторонней помощи. Таким образом, наличие у пациента выраженного процесса инфламэйджинга может повышать риски развития других патологий вследствие общих патогенетических и биохимических механизмов. В основе патогенеза ОА лежит воспаление хрящевой ткани сустава (рис. 1), вызванное, как правило, чрезмерными механическими нагрузками. Это приводит к повреждению хряща и прямо или опосредованно (через сигналы от поврежденного межклеточного матрикса хряща) активирует сигнальные пути (TLR, NLRP, RAGE), приводящие к увеличению продукции цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18, ЦОГ-2), хемокинов (Growth-related oncogene a, связанный с ростом онкоген a, chemo-kine ligand 2 - CCL2), образованию активных форм кислорода, деполимеризации гиалуроновой кислоты и запуску перекисного окисления липидов [17-20]. В норме запуск каскада катаболических реакций направлен на разрушение поврежденных тканей с последующим высвобождением факторов роста, которые активируют процессы репарации. Однако хондроциты пожилого человека имеют недостаточную реакцию на стимуляцию факторами роста, и это приводит к продолжающемуся разрушению матрикса хряща из-за несбалансированной катаболической и анаболической активности [16]. Очевидно, что воспаление в хрящевой ткани, наблюдаемое при ОА, имеет много общего с воспалением, лежащим в основе инфламэйджинга, что, по всей видимости, является одной из причин, по которым данная патология столь часто наблюдается у лиц пожилого и старческого возраста. Более того, хроническое слабое воспаление сустава является предшественником структурной деградации [20], что также очень напоминает развитие и постепенное прогрессирование старости и синдрома старческой астении. Хондроитина сульфат, а также дерматансульфат и кератансульфат, входящие в состав Алфлутопа, относятся к группе соединений так называемых сульфатированных гликозаминогликанов (ГАГ). В матриксе хряща они соединены с белком и входят в состав протеогликанов. Суммарное количество ГАГ с возрастом снижается. Увеличение количества хондроитина сульфата в области сустава способствует повышению синтеза протеогликанов и коллагена, снижает по- @ ААФЛУТОП ЗДОРОВЬЕ СУСТАВОВ В НАДЕЖНЫХ РУКАХ Достоверное уменьшение боли Л Улучшение функции суставов РУП N012210/01 Достоверное повышение уровня гиалуроновой кислоты в суставной щели Уменьшение деградации матрикса суставного хряща BIOTEHNOS 115432, Москва, пр-т Андропова, д. 18, корп.б 8 (495) 150-24-71 www.alflutop.ru вреждающее действие NO и ROS [21] (рис. 2). Хондроитина сульфат обладает также противовоспалительным действием за счет ингибирования активности факторов транскрипции NF-kB и снижения синтеза цитокинов [22]. * Л.И. Алексеева, Е.П. Шарапова, ЕА. Таскина, Н.В. Чичасова, ER Имаметдинова, НА Шостак, Н.Г, Правдюк, Л.Н. Денисов. Много-центровое слепое рандомизированное плацебо контролируемое исследование симптом-и структурно-модифицирующего действия препарата Алфлутоп у больных остеоартрозом коленных суставов. Научно-практическая ревматология. 2014; 52(2): 174-177. D0l:10.14412/1995-4484-2014-174-177. ** В.Н. Дроздов и соавт. Алфлутоп - в современной симп терапии остеоартрита.Терапевтический архив. 2019, №5. Следует подчеркнуть, что положительные эффекты Алфлутопа при воспалении и инфламэйджинге обусловлены не только наличием в составе ГАГ, но и совокупностью эффектов других компонентов. Так, например, цинк участвует в регуляции экспрессии металлопротеиназ и способен взаимодействовать с ИЛ-6 (белок острой фазы воспаления, высвобождаемый при ОА, который генерирует сигнальный каскад и в конечном итоге приводит к разрушению ткани сустава) и ФНО-a (активатор NF-кВ и индуктор апоптоза), что оказывает Рис. 1. Схематичное изображение патогенеза воспалительной реакции в хряще при остеоартрозе [16]. Fig. 1. Schematic representation of the pathogenesis of the inflammatory reaction in the cartilage in osteoarthritis [16]. )-синтазы Металлопротеиназы Перкисное окисление липидов t ИЛ-6 t ЦОГ t синтеза ИПРФ t TGF-B1 Лептин (и другие адипоцитокины) Воспаление на молекулярном уровне ROS (NO, O2, H2O2, ONO2) Нерегулируемая катаболическая и анаболическая активность (MCP-1) Механическое повреждение Деградация хрящевой ткани Катаболический ответ для удаления поврежденного матрикса t ROS t цитокинов, хемокинов t протеолитических ферментов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18 Г ' t медиаторов воспаления к_j г ч t катаболической активности тромбоцитов В Г 1 t протеолитических ферментов S Повреждение матрикса ь_J I факторов роста катаболизма I синтеза Активация сигнальных растной фактор Изменения в матриксе I чувствительности клеток к выработке факторов роста Накопление продуктов гликозилирования Примечание. ИПРФ - инсулиноподобный фактор роста, LT - лейкотриены, ЦОГ - циклооксигеназа, ПГЕ2 - простагландин Е2, CCL2 (MCP-1) - monocyte chemoattractant protein 1/цитокин группы СС-хемокинов, ROS - reactive oxygen species/активные формы кислорода. Note. IGF - insulin-like growth factor, LT- leukotrienes, COX - cyclooxygenase, PGE2- prostaglandin E2, CCL2 (MCP-1) - monocyte chemoattractant protein 1/cytokine of CC-chemokine group, ROS - reactive oxygen species. положительное влияние в регулировании иммуновоспа-лительной реакции [16, 24]. Мио-инозитол фосфаты также могут оказывать противовоспалительное действие при заболеваниях суставов. Так, в экспериментах на животных моделях показано, что Э-мио-инозитол-1,2,6-трифосфат обладает противовоспалительным действием как при остром, так и хроническом артритах [25, 26]. Предположительно, противовоспалительное действие мио-инозитола обусловлено снижением концентрации ИЛ-6 [27]. Аминокислоты, входящие в состав Алфлутопа, участвуют в синтезе белков и играют роль в восстановлении поврежденной хрящевой ткани, а также помогают бороться с воспалением за счет содержания изолейцина, лейцина [28]. Совокупность эффектов компонентов Алфлутопа продемонстрирована в ряде исследований in vitro. Так, в исследовании (Л. Олариу и соавт.) in vitro эффектов препарата Алфлутоп на некоторые внеклеточные сигнальные факторы, которые участвуют в воспалении при ОА, показано, что препарат Алфлутоп ингибирует внеклеточное высвобождение ИЛ-6, особенно при стимуляции клеток форбол-миристацетатом и ФНО-a, а также ИЛ-8 и уровень внеклеточного VEGF, которые предотвращают или замедляют прогрессирование воспалительного каскада [29]. В другой работе по изучению in vitro хондровосстановительной способности препарата Алфлутоп (Л. Олариу и соавт., 2016) показано, что данный препарат стимулирует пролиферацию клеток и образование внеклеточного матрикса, модулируя внеклеточное высвобождение TGF-b, который через SMAD-зависимый путь индуцирует экспрессию аггре-кана в линиях хондрогенных клеток [30]. Таким образом, Алфлутоп не только обладает противовоспалительной активностью и предотвращает деградацию хряща, но также способствует его восстановлению, что наиболее актуально и эффективно на ранних стадиях ОА. Другими преимуществами данного препарата являются возможность его парентерального (внутримышечного или Рис. 2. Эффекты компонентов препарата Алфлутоп при воспалении [21, 23]. Fig. 2. The effects of the Alflutop components on inflammation [21, 23]. Примечание. TIMP-1 - тканевой ингибитор металлопротеиназы-1; LIF - leukemia inhibitory factor/J дифференцировки; NF-kB - транскрипционный фактор/контроль генов иммунного ответа, апоптоза; MMP - матриксные металлопротеиназы - семейство внеклеточных цинкзависимых эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. Играют роль в ремоделировании тканей, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, апоптозе, а также задействованы в активации и деактивации хемо-кинов и цитокинов. Note. TIMP-1 - tissue inhibitor of metalloproteinase 1; LIF - leukemia inhibitory factor/i differentiation; NF-kB - transcriptional factor/control of immune response genes, apoptosis; MMP - matrix metalloproteinases - family of extracellular zinc-dependant endopeptidases able to destroy all types of extracellular matrix proteins. They play a role in tissue remodeling, proliferation, cells migration and differentiation, apoptosis, and take part in chemokines and cytokines activation and deactivation. внутрисуставного) введения, небольшая по сравнению с энтеральным применением хондроитина сульфата длительность курса терапии и безопасность. Так, энтеральный прием хондроитина сульфата характеризуется низкой биодоступностью (около 13%). Отчасти это может быть объяснено утилизацией хондроитина сульфата под действием микробиоты. Например, в исследовании D. Ndeh и соавт. продемонстрировано, что бактерия Bacteroides thetaiotaomicron - представитель человеческой микробиоты - может активно метаболизировать ГАГ, хондроитина сульфат, дерматансульфат и гиалуроновую кислоту под действием фермента BtCDH, относящегося к семейству полисахаридных лиаз PL29 [31]. Алфлутоп при его внутрисуставном введении в полном объеме оказывается в месте, где наиболее необходим, оказывает свой терапевтический эффект и не подвергается метаболизму со стороны микробиоты [12]. Длительность курса лечения Алфлутопом составляет 20 дней (по 1 мл в день, внутримышечно, в течение 20 дней с возможностью повторения курса через 6 мес). Для Алфлутопа, согласно инструкции по медицинскому применению, не выявлено межлекарственных взаимодействий, а значит, риск развития нежелательных реакций на фоне данного препарата невысок [12]. Все сказанное особенно актуально для пациентов пожилого возраста, у которых помимо ОА есть синдром мальабсорбции или несколько сопутствующих заболеваний, требующих одновременного приема нескольких ЛП. Конечно, парентеральное введение ЛП может иметь ряд особенностей, например, специально оборудованное помещение и квалифицированный медицинский персонал, обученный выполнять внутрисуставные инъекции с обязательным соблюдением правил асептики и антисептики для предотвращения инфекционных осложнений. Вместе с тем внутримышечное применение препарата Алфлутоп используется в рутинной амбулаторной и стационарной практике. Стоит отметить, что в недавно завершенном многоцентровом рандомизированном исследовании эффективности и безопасности препарата Алфлутоп была показана равная эффективность способа назначения по 2 мл №10 через день по сравнению с режимом назначения №20 по 1 мл, ежедневно, внутримышечно. Так, назначение препарата через день может быть более удобным для некоторых групп пациентов, так как повышает приверженность к терапии и таким образом эффективность терапии [32]. Возможно сочетание внутримышечного и внутрисуставного введений препарата. Таким образом, применение комплексного препарата Алфлутоп способствует не только облегчению болевого синдрома и улучшению состояния хряща, при болях в суставах и спине на начальных и ранних стадиях ОА, но также оказывает положительное действие на процессы воспаления, в том числе ассоциированные с возрастными изменениями в организме (inflammaging), за счет воздействия на вовлеченные сигнальные пути. Данный препарат также опосредованно может способствовать профилактике некоторых гериатрических проблем (запоры, социальная изоляция, депрессия и др.), а потому является ярким представителем антивозрастных препаратов (anti-age medicine). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Anton P. Pereverzev

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: acchirurg@mail.ru
Moscow, Russia

Olga N. Tkacheva

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Darya V. Ermakova

People’s Friendship University of Russia

Moscow, Russia

Yulia V. Kotovskaya

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Olga D. Ostroumova

Pirogov Russian National Research Medical University; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Moscow, Russia

References

Supplementary files