Innovative antidiabetic drugs as the present and future of diabetes

Abstract

Full Text

- По последним данным, численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в два раза. Самыми опасными последствиями глобальной эпидемии СД являются его сосудистые осложнения - нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, артерий нижних конечностей. Достижение индивидуализированных целей лечения исходя из уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) является одним из факторов профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД 2-го типа (СД 2), повышения качества жизни больного. Ашот Мусаелович, как обстоят дела с распространенностью СД 2 и гликемическим контролем у жителей Российской Федерации? - Проблема нарушения углеводного обмена и СД в РФ крайне актуальна. Международные исследования показывают, что сегодня в мире имеется около полумиллиарда больных СД, 90% из этого числа - это больные СД 2. Среди всех больных СД доля СД 1-го типа довольно скромная - не более 10%. Единого мнения по поводу распространенности СД в нашей стране нет, более того, на этот счет ведутся дискуссии. В 2015 г. Международная федерация диабета сообщила, что в РФ число больных СД превысило 12 млн человек. При этом на тот момент в Российском федеральном регистре СД, который ведет ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», были зарегистрированы только 4,5 млн пациентов. Такая разница в подсчетах послужила толчком для проведения крупнейшего эпидемиологического исследования, проводимого с целью выявления пациентов с предиабетом и СД в нашей стране, - исследования NATION. Целевую группу людей находили в местах большого скопления людей - торгово-развлекательных центрах, площадях, парках и т.д.; а посетители поликлиник, пожилые люди, проживающие в домах престарелых, спортсмены прицельно отсекались. Уровень HbA1c был уточнен почти у 27 тыс. человек в возрастном диапазоне от 20 до 79 лет. Оказалось, что 1/2 обследованных людей, у которых уровень HbAu позволял диагностировать СД, не подозревали о наличии у себя заболевания и узнали об этом впервые (2,9% всех обследованных), еще 2,5% были осведомлены о своем диагнозе. Таким образом, 5,4% участников исследования страдали СД. Экстраполяция полученных данных на популяцию РФ в целом позволила сделать предположение о 6 млн больных СД, т.е. о цифре, примерно на 1,5 млн большей, чем число зарегистрированных в регистре на тот момент. Но более тревожным, на мой взгляд, являлся тот факт, что почти 20% в исследованной популяции оказались в группе предиабета, из чего можно сделать вывод о том, что как минимум каждый пятый житель нашей страны в возрасте 20-79 лет имеет нарушение углеводного обмена, или предиабет. Главный внештатный специалист-эндокринолог Минздрава России академик И.И. Дедов неоднократно заявлял, что в нашей стране 8-9 млн больных СД. Такова нерадостная ситуация. Что касается ситуации с достижением целевых показателей гликемии у людей, страдающих СД, то анализ данных государственного регистра СД показывает, что практически 50% не достигают целевого показатели уровня HbA1c<7%. Можно сказать, что каждый второй больной СД находится в состоянии декомпенсации, а декомпенсация СД 2 чревата развитием осложнений, которые придают диабету медико-социальное звучание. Сегодня проблема СД еще более актуальна в связи с пандемией коронавирусной инфекции (COVID-19). Коронавирус охотится за «сладкими» людьми, охотится за диабетиками. Если мы посмотрим мировую статистику по смертности от новой коронавирусной инфекции, то в структуре смертности СД как фактор риска занимает одно из ведущих мест. В Китае провели метаанализ 6 исследований, и оказалось, что на первом месте среди факторов риска находятся сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), на втором - СД. Даже респираторные заболевания оказались значительно ниже в этом рейтинге факторов риска смерти от данной инфекции. Более того, я бы поставил диабет не на вторую, а на первую строчку - у многих пациентов с ССЗ имеет место и нарушение углеводного обмена в виде предиабета. Если бы предиабет также учитывали в анализе причин смертности, нарушение углеводного обмена вполне могло занять место лидера в этом антирейтинге. Доказано, что гипергликемия, нарушение углеводного обмена значительно повышают сродство коронавируса к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента-2 в организме человека. Этот рецептор присутствует во всех тканях, но в наибольшей степени - в альвеолярных клетках, поджелудочной железе (поэтому мы часто видим на фоне корона-вирусной инфекции необъяснимую гипергликемию), в кишечнике (это объясняет развитие диареи). Таким образом, проблема СД всегда актуальна, а в эти дни - еще более. - Чем объясняется такое неблагополучие с достижением целевых значений HbA1c? - Конечно, причина не может быть одна, их несколько: среди них недостаточная заинтересованность людей в состоянии своего здоровья и модификации образа жизни, недостаточный комплаенс, отставание применяемой терапии от современных возможностей. Дело в том, что самое широкое распространение в лечении СД 2 у нас в стране получили хорошо известные с давних пор метформин и производные сульфонилмочевины. О метформине не имеет смысла много говорить, поскольку он признан препаратом первого выбора при отсутствии противопоказаний. Что касается препаратов сульфонилмочевины - этот класс более 60 лет присутствует на рынке, очень доступен по цене, этим во многом обусловлено его широкое распространение. Тем не менее в настоящее время есть более эффективные по множеству параметров и безопасные гипогликемические средства. Но статистика показывает, что около 70% наших пациентов находятся на терапии метформином с производным сульфонилмочевины, либо в монотерапии, либо в комбинации. Очевидно, что такая терапия для множества пациентов с СД не соответствует поставленным задачам по достижению индивидуальных целевых уровней гликемии и HbA1c и требуется ее оптимизация. Рекомендуемые в настоящее время целевые уровни гликемии и HbA1c предполагают снижение вероятности осложнений, но их достижение у многих больных возможно лишь при условии привлечения возможностей современной фармакотерапии. - В последние годы появились новые классы препаратов для лечения пациентов с СД 2, например ингибиторы нат-рий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). В чем инновационность данного класса препаратов? - Инновационные классы антидиабетических препаратов стали врываться в нашу жизнь приблизительно с конца ХХ в. К инновационным классам относятся агонисты рецепторов глюканоподобного пептида-1 (арГПП-1), ингибиторы дипеп-тидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4), иНГЛТ-2 (в англоязычной литературе - SGLT2 inhibitor). Разработка перечисленных классов антидиабетических препаратов резко изменила ситуацию в подходах к терапии. Их появление привело к тому, что практически ежегодно, а в ряде случаев - несколько раз в год пересматривались алгоритмы лечения СД 2. Стремление модифицировать подходы к терапии объяснялось хорошими результатами новейших исследований, которые мгновенно становились достоянием медицинской общественности. Каждый новый вариант алгоритмов все больше приближал нас к персонифицированному подходу терапии больных СД 2. В последнем пересмотре российских Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД 2019 г. ведущая роль принадлежит иНГЛТ-2, и именно этот класс препаратов полностью перевернул наше терапевтическое видение больных СД 2. С современных позиций, когда мы предполагаем назначать ту или иную терапию пациенту с СД, в первую очередь необходимо выяснять наличие сопутствующей патологии - указание в анамнезе на атеросклеротические ССЗ или факторы риска или сердечную недостаточность (СН), хроническую болезнь почек. Наличие какого-либо из упомянутых состояний предопределяет дальнейшую терапию: если пациент обратился впервые и мы впервые делаем назначения, тогда приоритет сразу дается иНГЛТ-2; если же больной получал метформин как препарат первого выбора, но в очередной визит к врачу явился некомпенсированным, то, уточнив наличие перечисленных состояний, в терапии необходимо дать приоритет иНГЛТ-2 для подключения его в качестве второго препарата. Эта революция в тактике медикаментозного лечения связана с результатами исследований представителей класса иНГЛТ-2, в частности с привлечением контингента пациентов с наличием либо множественных факторов риска развития ССЗ, либо ССЗ, в которых класс иНГЛТ-2 продемонстрировал фантастические результаты, например, в виде предупреждения прогрессирования СН, снижения частоты госпитализаций по поводу СН или значительного снижения (до 38-40%) уровня смертности среди пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе - инфарктом миокарда, инсультом. - Поясните, пожалуйста, каким образом связаны между собой механизм действия иНГЛТ-2 и влияние на прогноз ССЗ? - Очень интересен механизм их действия. Дело в том, что в мире сегодня применяется 9 классов антидиабетических препаратов, механизм действия 7 из них - инсулинзависимый: либо они стимулируют секрецию инсулина, если поджелудочная железа еще в той или иной степени сохранна, либо они повышают чувствительность клеток тканей к собственному инсулину, и таким образом через инсулин происходит снижение уровня гликемии. Что же касается иНГЛТ-2, то это единственный класс, механизм действия которого не привязан к инсулину, он инсулинонезависимый. Для этого класса препаратов не имеет значение, способна поджелудочная железа вырабатывать инсулин или нет. В ходе сотен тысяч лет эволюции у человека сформировались в организме определенные механизмы максимального использования полезных энергоемких продуктов, один из них - препятствие их бесконтрольному выведению из организма. К таким важным продуктам относится глюкоза. Наши далекие предки практически не имели никаких запасов еды, вставали с утра и голодными шли на поиски пропитания без каких-либо гарантий ее добычи. В таком режиме нерегулярного поступления питательных веществ потеря глюкозы с мочой чувствительна для организма, ведь глюкоза - это ценный продукт, при расщеплении которого образуются молекулы аденозинтрифосфата - аккумуляторы энергии. В обычных условиях в результате фильтрации крови в первичную мочу попадает значительное количество глюкозы. Предупреждает выведение глюкозы транспортный белок НГЛТ-2, экспрессированный в проксимальных канальцах и возвращающий глюкозу обратно в кровь. Цель этого процесса, который современный человек унаследовал от далеких предков, - сохранение ценного энергоемкого вещества. Как следует из названия этого транспортного белка, реабсорбция глюкозы из почечного фильтрата обратно в кровь является найтрийзависимой, т.е. белок НГЛТ-2 в кровь реабсорбирует совместно глюкозу и натрий. Присутствие натрия обязательно - без него механизм бы не работал и реабсорбция глюкозы не происходила. У больных СД 2 имеет место гипергликемия, и исходя из логики человека, организм для восстановления уровня глюкозы должен был бы все лишнее выводить с мочой и препятствовать реабсорбции глюкозы, лишь бы в крови поддержать норму. Однако происходит совершенно нелогичный процесс - организм, наоборот, увеличивает экспрессию транспортного белка НГЛТ-2 в канальцах и тем самым только усугубляет имеющиеся проблемы, поскольку реабсорбция глюкозы и натрия только возрастает. Более того, натрий, реабсорбируясь в сосудистое русло, повышает осмотическое давление крови, а по закону физического градиента жидкость из меньшего осмотического давления увлекается в большее. Вследствие этого жидкость из тканей поступает в сосудистое русло в увеличенном количестве, объем циркулирующей крови увеличивается, развивается артериальная гипертония. Я часто в своих выступлениях акцентирую внимание на том факте, что до 80% пациентов с СД 2 являются гипертониками. Объяснение этого кроется в том числе в описанном процессе. Его открытие навело производителей на мысль о создании препарата, блокирующего транспортный белок НГЛТ-2 для предупреждения реабсорбции натрия и глюкозы. Рис. 1. VERTIS MONO: эртуглифлозин характеризовался значимым снижением уровня НЬДц, к 26-й неделе терапии [1]. аЗдесь и далее в рис. 2-4: популяция включала всех рандомизированных пациентов, получивших минимум 1 дозу исследуемого препарата и которым было осуществлено минимум одно измерение оцениваемой переменной (исходно или позднее). ьСредние значения, рассчитанные по методу наименьших квадратов, с поправками на терапию, время, исходную сахароснижающую терапию, исходную рСКФ и терапию в зависимости от времени. Отсутствующие данные не учитывались. рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации. сЗдесь и далее в рис. 2-4: рассчитано по методу наименьших квадратов. Рис. 2. VERTIS MET: эртуглифлозин + метформин характеризовался значимым снижением уровня НЬД^, через 26 нед терапии [2]. Первичная конечная точка, полная популяция для анализа”'0 < 8,2 8,1 Средний исходный уровень HbAic, % -0,7; рсО.001 -0,7 Отличие от группы плацебо ■ Плацебо (п=209) ■ Эртуглифлозин 5 мг (п=207) ьЗдесь и далее в рис. 3, 4: результаты основаны на лонгитудинальной модели анализа данных с определенными ограничениями и фиксированными условиями по схеме лечения, исходной рСКФ, менопаузального статуса, времени и взаимосвязи времени и соответствующих схем лечения. Отсутствующие данные не учитывались. Таким образом, иНГЛТ-2 подавляют активность этого белка, в результате чего достигаются две важные цели: выведение глюкозы приводит к нормализации уровня гликемии, а выведение натрия клинически проявляется снижением артериального давления (АД). Это не специально разработанный антигипертензивный класс препаратов, тем не менее он обладает таким актуальным действием. Кроме того, потеря глюкозы с мочой - это потеря избыточных калорий, поэтому пациенты худеют, и это тоже хорошо, поскольку практически все больные СД 2 обладают избыточной массой тела или страдают ожирением. Следовательно, и этот эффект иНГЛТ-2 чрезвычайно актуален. Получается, 1 таблетка одномоментно снижает АД и способствует снижению массы тела и улучшению контроля гликемии. - Ашот Мусаелович, описанные Вами эффекты актуальны и для пациентов с предиабетом. Есть ли вероятность, что вместо метформина в будущем будут рекомендовать этот класс препаратов? - Не исключено, что соответствующие исследования будут проводиться среди лиц с предиабетом. Поскольку к настоящему моменту таких результатов нет, может применяться только метформин. Показателен тот факт, что решение о регистрации нового показания для метформина -предиабет - было принято только в 2016 г., спустя 50 лет присутствия этого препарата на рынке, хотя уже примерно 25 лет было известно, что метформин может предупреждать развитие диабета. Однако ничего исключать нельзя, возможно, в недалеком будущем монополия метформина при предиабете будет ограничена. - Происходит ли пополнение в перечне представителей класса иНГЛТ-2, зарегистрированных в РФ? - Должен сказать, что у нас с 2014 г. происходила регистрация иНГЛТ-2, и это были дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин и последним несколько месяцев назад в РФ был зарегистрирован эртуглифлозин (препарат Стиглатра). - В чем заключается отличие между представителями данного класса препаратов? - Конечно, есть некие общие механизмы действия, есть последствия подавления активности белка НГЛТ-2, которые позволяют объединить отдельных представителей в единый класс иНГЛТ-2. Но наряду с этим есть и особенности. Дело в том, что 90% реабсорбции глюкозы происходит с привлечением белка НГЛТ-2, и лишь 10% - НГЛТ-1, экспрессированного в кишечнике. Препараты иНГЛТ эмпа-глифлозин, дапаглифлозин и эртуглифлозин - это селективные иНГЛТ-2, избирательно влияющие на активность транспортного белка в проксимальных канальцах почек. Канаглифлозин не является селективным, он ингибирует и НГЛТ-2, и НГЛТ-1. Соответственно, во втором случае оказывается более мощное влияние на уровень гликемии. - Ашот Мусаелович, пожалуйста, расскажите более подробно о новом препарате эртуглифлозин. Какими фармакокинетическими характеристиками он обладает? - Фармакокинетические характеристики эртуглифлозина в контексте терапии СД видятся чрезвычайно интересными, и они в определенной степени отличают эртуглиф-лозин от других представителей этого класса. Например, если у остальных препаратов биодоступность не превышает 70-80%, то у эртуглифлозина этот показатель соответствует 100%. Действие эртуглифлозина наступает очень быстро. Если у остальных требуется примерно 1,5-2 ч для развития эффекта, то у этого препарата эффект отмечается через 1 ч. Период полувыведения довольно длительный. Если у некоторых иНГЛТ-2 период выведения составляет около 13 ч, то у эртугуглифлозина - 17 ч, и это очень хорошо. Экскреция эртуглифлозина: 50% выводится почками, около 41% - через кишечник. Препарат демонстрирует пропорциональный дозозависимый фармакокинетический профиль, который реализуется в соответствующие лабораторные и клинические эффекты. - Какие клинические исследования эртуглифлозина проводились? - Был проведен целый ряд исследований с привлечением больных СД 2 под общим названием VERTIS. В сравнительном исследовании VERTIS MONO применялась монотерапия эртуглифлозином и уточнялось его влияние на углеводный обмен. Работа проводилась в течение 52 нед, и были получены позитивные результаты: по сравнению с плацебо эртуглифлозин 5 мг или 15 мг 1 раз в сутки приводит к достоверному снижению уровня HbA1c. Это снижение составляло до 0,7% (рис. 1) - очень значительный показатель. В сравнительном исследовании VERTIS MET применялась комбинированная терапия с метформином, также были получены хорошие результаты и в отношении HbA1c, и нормализации АД, и снижения массы тела (рис. 2-4). ДОСТИГАЯ НОВЫЙ ИНГИБИТОР НГЛТ-2 ОТ КОМПАНИИ MSD ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ У ПАЦИЕНТОВ С СД 2 ТИПА1'2 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Стиглатра. 2. Регистрационное удостоверение № ЛП-005959 от 02.12.2019. КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА СТИГЛАТРА (эртуглифлозин) Стиглатра (эртуглифлозин): таблетки 5 мг, таблетки 15 мг. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой Противопоказания. Повышенная чувствительность к эртуглифлозину или любому другому из компонентов лекарственного препарата; Тяжелая степень печеночной недостаточности (данные по эффективности и безопасности отсутствуют); Нарушение функции почек с рСКФ устойчиво ниже 45 мл/мин/1,73 м2 или с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин или пациенты на диализе; Диабетический кетоацидоз; Сахарный диабет 1 типа; Детский возраст до 18 лет; Беременность и период грудного вскармливания; Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галакгозная мальабсорбция. С осторожностью: нарушение функции почек с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина < 60 мл/мин (для начала терапии). Особые указания. До начала терапии оценить состояние ОЦК и при необходимости провести его коррекцию. Может наблюдаться симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин), пациентов пожилого возраста (& 65 лет), пациентов, принимающих диуретики или у пациентов, получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе. При подозрении на диабетический кетоацидоз лечение эртуглифлозином следует немедленно прекратить. Препарат Стиглатра не следует начинать применять у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин. Прием препарата Стиглатра следует прекратить, если рСКФ стабильно меньше 45 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина стабильно меньше 45 мл/мин. Может повышать риск гипогликемии при использовании в комбинации с инсулином и/или препаратом секретагогом инсулина. Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышением риска инфекций мочевыводящих путей. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции. HP, возникшие за время клинических исследований: очень часто - вульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции половых органов у женщин, часто - кандидозный бал ан иг и другие грибковые инфекции половых органов у мужчин, гипогликемия, снижение ОЦК, учащенное мочеиспускание, вульвовагинальный зуд, жажда, изменение концентрации липидов сыворотки крови, повышение концентрации гемоглобина, повышение концентрации азота мочевины крови. Показания: у пациентов с СД 2 типа в возрасте 18 лет и старше в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля: в качестве монотерапии у пациентов, которым применение метформина не показано из-за непереносимости или противопоказаний; в качестве комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП-4 (в том числе, в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии. Перед назначением любого препарата, упомянутого в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем. Компания MSD не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению. ^MSD ООО «МСД Фармасьютикалс» 119021, Россия, г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1, БЦ «Демидов» Тел. +7 (495} 916-71 -00, факс +7 (495) 916-70-94. www.msd.ru Реклама RU-STE-00027; 04-2020 ВОЗВРАЩАЯ КРАСКИ ЖИЗНИ Для терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа - 1 раз в день /Янумет Лонг Я ну вия СЯнумет (ситаглиптин + метформин с пролонгированным (ситаглиптин, MSD) (ситаглиптин + метформин, MSD) высвобождением, MSD) ** э Благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности, в т. ч. в отношении риска госпитализаций по причине сердечной недостаточности Янумет* Лонг - прием 1 раз в сутки, что может обеспечить более высокую приверженность терапии56 КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУМЕТ® ЛОНГ (МЕТФОРМИН+СИТАГЛИПТИН) Янумет® Лонг (МНН метформин + ситаглиптин). Лекарственная форма: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой. Противопоказания: Гиперчувствительность к ситаглиптину, метформину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата Я нумет® Лонг. Выраженные нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2). Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания; состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); применение менее чем за 48 часов до и в течение 48 часов после проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ. Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома. Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, такие как: острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность; острый инфаркт миокарда. Печеночная недостаточность, нарушение функции печени. Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация. Беременность, период грудного вскармливания. Возраст до 18лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков до 18лет).Сахарный диабет 1 типа. Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). С осторожностью: у пожилых пациентов; с наличием панкреатита в анамнезе; при одновременном применении с дигоксином. Меры предосторожности/особые указания. Панкреатит: в случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Я нумет® Л он г и других потенциально опасных лекарствен ных препаратов. Мониторинг функции почек: перед началом терапии препаратом Янумет® Лонг, а также не реже одного раза в год после начала лечения следует оценить функцию почек с помощью надлежащих анализов. У пациентов с риском развития почечной дисфункции контроль функции почек следует проводить чаще, а при выявлении симптомов дисфункции почек прием препарата Янумет® Лонг следует прекратить. Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными супьфонилмочевины или инсулином: как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении сигагл и пти на и метформина в комбинации с инсулином или производными сул ьфон ил мочевины. Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сул ьфонилмочевин ы или инсулина, возможно снижение дозы производного сул ьфонилмочеви н ы или инсулина. Ситаглиптин. Реакции гиперчувствительности: в ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата Янумет® Лонг, были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата Янумет® Лонг, оценить другие возможные причины развития нежелательной реакции и назначить другую гипогликемическую терапию. Буллезный пемфигоид: были получены сообщения о посгрегистрационных случаях возникновения буллезного пемфигоида при применении ДП П-4 ингибиторов, потребовавших госпитализации. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о появлении волдырей или изъязвлений в ходе лечения препаратом Янумет® Лонг. В случае подозрения на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Янумет® Лонг и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения. Метформин. Лактоацидоз: редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет® Лонг, и в случае его возникновения летальность достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых патофизиологических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в крови (>5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лакгат/пируват. Это состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином следует немедленно прекратить и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Наиболее часто встречающиеся/клинически значимые нежелательные явления: В пла цебо-контрол ируемых исследованиях комбинированная терапия ситаглиптином и метформином в основном хорошо переносилась пациентами с СД2. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо. Среди наиболее частых побочных эффектов встречались диарея, тошнота, диспепсия, метеоризм, рвота, головная боль, гипогликемия, боль в животе, запор, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, грибковые инфекции кожи, периферические отеки. В пострегистрационных наблюдениях применения препарата Янумет® Лонг или ситаглиптина - реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); буллезный пемфигоид; инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечностях; боль в спине; кожный зуд, однако их частота и причинно-следственная связь с терапией достоверно не определены. КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУМЕТ® (МЕТФОРМИН+СИТАГЛИПТИН) Янумет® (метформин + ситаглиптин); таблетки 500 мг+50 мг, таблетки 850 мг+50 мг; таблетки 1000 мг+50 мг. Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой. Противопоказания: Гиперчувствительность к ситаглиптину, метформину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата. Сахарный диабет 1 типа. Нарушение функции почек с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2. Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: -дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, -состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания). Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома. Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда). Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии. Печеночная недостаточность, нарушение функции печени. Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация. Беременность, период грудного вскармливания. Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе). Прием препарата в течение 48 ч до и не менее 48 ч после внутрисосудистого введения йодсодержащего контрастного вещества. Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков до 18 лет). С осторожностью: нарушение функции почек с рСКФ 45-59 мл/мин/1,73 м2; пожилые пациенты; наличие панкреатита в анамнезе; при одновременном применении с дигоксином. Наиболее часто встречающиеся/клинически значимые нежелательные реакции: HP, зарегистрированные в клинических исследованиях монопрепаратов ситаглиптина и метформина, а также в пострегистрационном периоде применения препарата Янумет: тромбоцитопения-редко; реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия- частота не установлена; гипогликемия- часто; сонливость-нечасто; интерстициальное заболевание легких-частота не установлена; диарея, боль в верхней части живота, запор - нечасто; тошнота, метеоризм, рвота- часто; острый панкреатит, фатальный и нефатальный геморрагический и некротический панкреатит- частота не установлена; зуд- нечасто; ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса- Джонсона, буллезный пемфигоид, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, артропатия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность- частота не установлена. Показания к применению: Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше. Монотерапия: в качестве стартовой терапии у пациентов с СД2 для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и соблюдения режима физических нагрузок. В качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения гликемического контроля у пациентов с СД 2, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию этими двумя препаратами. Комбинированная терапия: - в комбинации с производным супьфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное супьфонилмочевины) у пациентов, ранее получающих терапию производными супьфонилмочевины и метформином без достижения адекватного гликемического контроля; - в комбинации с тиазолидиндионами (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + тиазолидиндион (агонист PPARy-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом)) у пациентов, ранее получавших терапию тиазол ид и нд ионами и метформином без достижения адекватного гликемического контроля; - в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин +и нсул и н) у пациентов, ранее получавших терапию стабильными дозами инсулина и метформина без достижения адекватного гликемического контроля. КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЯНУВИЯ® (СИТАГЛИПТИН) Янувия® (ситаглиптин). Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой. Противопоказания: повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата, беременность, период грудного вскармливания, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, детский возраст до 18 лет. С осторожностью: Нарушение функции почек. Основной путь выведения ситаглиптина из организма - почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, как и у пациентов с нормальной функцией почек, пациентам с eGFR <45 мл/мин/1,73 м2, а также пациентам с терминальной стадией ХБП, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы препарата Янувия®. Панкреатит (в случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янувия®). Основные побочные эффекты: сообщалось о серьезных нежелательных явлениях (НЯ), включавших панкреатит и реакции гиперчувствительности. Гипогликемию регистрировали при приеме препарата в сочетании с сульфонилмочевиной (4,7%-13,8%) и инсулином (9,6%). НЯ, выявленные в клинических исследованиях ситаглиптина в монотерапии и при пострегистрационном наблюдении: тромбоцитопения- редко; реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксияЦастота не установлена, гипогликемия- часто, головная боль- часто; головокружение- нечасто; интерстициальное заболевание легких1- частота не установлена; запор- нечасто, рвота1 - частота не установлена, острый панкреатит1- частота не установлена, фатальный и нефатальный геморрагический и некротический панкреатит1- частота не установлена, зуд1- нечасто, ангионевротический отек1 - частота не установлена, сыпь1 -частота не установлена, крапивница1- частота не установлена, кожный васкулит1- частота не установлена, эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона1 - частота не установлена, буллезный пемфигоид1- частота не установлена, артралгия1- частота не установлена, миалгия1- частота не установлена, боль в спине1- частота не установлена, артропатия1- частота не установлена, нарушение функции почек1- частота не установлена, острая почечная недостаточность1- частота не установлена. Нежелательные явления были выявлены входе пострегистрационного наблюдения. 'Неконтролируемый сахарный диабет 2 типа ассоциирован с развитием осложнений, которые могут нарушать качество жизни пациентов, связанное с состоянием здоровья1. В исследовании Ji М. et al. терапия ситаглиптином в комбинации с метформином и диетой характеризовалась значимым улучшением показателей гликемии и качества жизни2. "В исследовании оценки эффективности терапии ситаглиптином в комбинации с метформином в сравнении с препаратами супьфонилмочевины +метформин на протяжении 5 лет™ Иссл едова н ие TECOS по оценке сердечно-сосудистой безопасности применения ситаглиптина. 1 .Cannon A. et al. J Manag Care Spec Pharm. 2018;24(9-a):S5-S13.2. Ji M etal. Medicine (Baltimore). 2016Mar;95(11):e2961.3. Derosa Get al. Pharmacological Reseach 2015; 100:127-134.4. Green JBet al. N Engl J Med, 2015 Jul 16; 373(3): 232-242.5. Инструкция по медицинскому применению препарата Янумет лонг 6. LOsterberg N Engl J Med 2005; 353:487-97). A MSD ООО «МСД Фармасьютикалс» 119021, Россия, г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1, БЦ «Демидов». Тел. +7 (495) 916-71 -ОО, факс +7 (495) 916-70-94. www.msd.ru ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ЛЮБОГО ПРЕПАРАТА, УПОМЯНУТОГО В ДАННОМ МАТЕРИАЛЕ, ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМОЙ КОМПАНИЕЙ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕМ. КОМПАНИЯ MSD НЕ РЕКОМЕНДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ПРЕПАРАТЫ КОМПАНИИ СПОСОБАМИ, ОТЛИЧНЫМИ ОТ ОПИСАННЫХ В ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. Очень интересное сравнительное исследование VERTIS FACTORIAL. Пациенты были рандомизированы в группы терапии эртуглифлозином 5 мг 1 раз в сутки, эртуглифло-зином 15 мг 1 раз в сутки, ситаглиптином 100 мг 1 раз в сутки, а также группы комбинированной терапии препаратами эртуглифлозин 5 мг/ситаглиптин и эртуглифлозин 15 мг/ситаглиптин. Показаны положительные результаты во всех группах, но преимущество показано у комбинации эр-туглифлозин/ситаглиптин, поскольку было выявлено значительное снижение уровня HbA1c (первичная конечная точка). Кроме того, число пациентов, достигших целевого показателя HbA1c<7%, естественно, в этих группах комбинированного лечения было достоверно выше, чем в группах монотерапии. Приведенные работы продемонстрировали результаты терапии эртуглифлозином (препаратом Стиглатра), которые свидетельствуют о том, что препарат может с эффектом применяться в режиме монотерапии, в сочетании с другими препаратами, в частности с метформином, представителем класса иДПП-4 ситаглиптином. - В настоящее время обязательным требованием Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США считается исследование сердечно-сосудистой безопасности новых антидиабетических препаратов. Проводилось ли подобное исследование у препарата Стиглатра? - Да, конечно. Исследование носило название VERTIS CV, его целью была оценка эффективности и сердечно-сосудистой безопасности эртуглифлозина. VERTIS CV - масштабное международное многоцентровое исследование, охватывающее клинические центры многих стран на всех континентах. Были включены пациенты с СД 2 в возрасте старше 40 лет с установленным диагнозом ССЗ (атеросклероз коронарных, церебральных и/или периферических сосудов). Первичной целью исследования было подтверждение гипотезы о том, что эртуглифлозин «не хуже» плацебо по показателю времени до возникновения первого события: сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта (non inferiority). Вторичная цель заключалась в доказательстве теории превосходства (superiority) эртуглифлозина над плацебо по времени достижения: • комбинированной конечной точки: сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу СН; • сердечно-сосудистой смерти; • комбинированной конечной точки: смерть по причине заболеваний почек, диализ/трансплантация или удвоение сывороточного креатинина от исходного. Как уже было сказано, в исследование были включены пациенты с документированным диагнозом ССЗ, общее число участников составило 8 тыс. человек. Показательны исходные характеристики пациентов: инфаркт миокарда имел место в анамнезе почти у 50% пациентов, более 55% ранее проводилась реваскуляризация коронарных сосудов - либо аортокоронарное шунтирование, либо стентирование, 20% имели инсульт, 23% страдали СН; большой процент пациентов имели в анамнезе заболевания периферических артерий, и даже были пациенты с ампутацией нижней конечности. В этом масштабном исследовании изучали влияние на кардиоваскулярную безопасность эртуглифлозина 5 мг, эртуглифлозина 15 мг, а контрольная группа не получала препараты иНГЛТ-2. Важно отметить, что все пациенты обеих групп - эртуглифлозина и плацебо - получали соответствующую стандартную терапию ССЗ - антигипертензивные препараты, диуретики, антиагреганты, Р-адреноблока-торы, статины, антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Кроме того, участники получали полноценную антидиабетическую терапию - метформин, производные сульфонилмочевины, инсулин, иДПП-4, арГПП-1, несколько человек были на тиазолидиндионе. Рис. 3. VERTIS MET: в группе эртуглифлозин + метформин отмечалось большее снижение показателей САД и ДАД к 26-й неделе терапии у пациентов с СД 2 [2]. Вторичные конечные точки, полная популяция для анализа10 САД 0,5 О •0,5 -1.0 ■1.5 -2,0 -2.5 ДАД ■ Плацебо (п=209) ■ Эртуглифлозин 5 мг (п=207) Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД. Рис. 4. VERTIS MET: в группе эртуглифлозин + метформин отмечалось большее снижение массы тела к 26-й неделе терапии у пациентов с СД 2 [2]. ■ Плацебо (п=209) ■ Эртуглифлозин 5 мг (п=207) Результаты получены, но мы сможем их узнать лишь 16 июня, они будут озвучены на съезде Американской диабетологической ассоциации, который в этом году будет проходить в онлайн-режиме. Мы с большим интересом ожидаем эту информацию, и надеюсь, что результаты будут хорошими. Я хотел бы еще раз напомнить о существовании плейотропных эффектов иНГЛТ-2 при СД 2. В нашей беседе упоминались снижение массы тела и нормализация АД. Кроме того, в исследованиях было доказано снижение уровня атерогенных липопротеинов низкой плотности, угнетение прогрессирования почечной недостаточности. Надеюсь, эти эффекты будут подтверждены исследованием VERTIS CV при применении эр-туглифлозина. - Какие нежелательные явления глифлозинов обязательно нужно иметь в виду при их назначении и применении? - У эртуглифлозина нежелательные явления практически те же, что свойственны представителям всего класса. На первом месте - генитальная инфекция, более часто проявляющаяся у женщин в силу анатомических особенностей наружных гениталий, несколько реже у мужчин. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Сти-глатра, частота генитальных грибковых инфекций по результату обобщенного анализа клинических исследований при терапии эртуглифлозином 5, 15 мг или плацебо наблюдалась у женщин с частотой 9,1, 12 и 3%, у мужчин - 3,7, 4,2 и 0,4% соответственно. Хочу подчеркнуть: вероятность возникновения генитальной инфекции значительно снижается при более тщательной интимной гигиене. Соответственно, при получении рекомендации по применению иНГЛ-2 пациенты должны быть должным образом проинформированы врачом. Зачастую врачи забывают предупредить пациентов о том, что необходимо чаще подмываться, а в дороге иметь влажные салфетки. Остальные симптомы, возникающие при лечении иНГЛТ-2, по сути сопоставимы с плацебо. - Ашот Мусаелович, завершая наш разговор, могли бы Вы рассказать, какие перспективы открывает появление новых препаратов в терапии пациентов с СД 2? - До 2000-х годов мы имели всего лишь 3 класса антидиабетических препаратов - инсулин, сульфонилмочевину и метформин. Казалось, ими несложно врачам проводить лечение в реальной клинической практике. Бурное развитие диабетологии, в частности в области фармацевтики, началось с 2000-х годов, когда у нас появился ряд принципиально новых классов препаратов, причем некоторые из них в нашей стране до сих пор не зарегистрированы. Я упоминал иДПП-4, иНГЛТ-2, арГПП-1, но еще есть колесевелам, бромокриптин, зарегистрированные в других странах. Сейчас планируется выход на рынок, например, тиазолидин-диона. В этом году мы, наверное, станем свидетелями его регистрации в нашей стране. Все эти новейшие классы препаратов для лечения СД 2 дают нам возможность улучшить качество жизни пациентов, добиться у большего процента пациентов целевых показателей HbA1c и снизить вероятность осложнений и смертность от них. Ужасающим является тот факт, что каждые 6 секунд в мире умирает пациент от осложнений СД. Однажды я взял секундомер и замерил, сколько времени длится произнесение словосочетания «сахарный диабет второго типа». Получилось 6 с. Мы не успеваем произнести название болезни, как кто-то из-за нее отходит в иной мир. Это величайшая трагедия. Всего лишь за год в мире умирают около 5 млн больных СД. Конечно, новейшие классы препаратов, которые уже разработаны и которые появятся в будущем, позволяют приблизиться к нашей мечте о строго персонализированном подходе, заключающемся в лечении не болезни, а «конкретного Попова, конкретного Иванова». У нас тысячи пациентов, и подходов к терапии должны быть тысячи для каждого из них. Это наша мечта, которой помогают реализоваться новые препараты. Для этого изучается и развивается эпигенетика. Есть надежда, что в этом столетии мы добьемся значительных результатов в борьбе с неинфекционной эпидемией современного мира - СД. - Ашот Мусаелович, благодарим Вас за интервью.