POSSIBILITIES OF PHARMACEUTICAL TREATMENT OF CARDIOGENIC ENCEPHALOPATHY WITH THE USE OF RUSSIAN MEDICATION WITH METABOLIC ACTION LEVOCARNITINE IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE AND CONGESTIVE HEART FAILURE

Full Text

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - многоплановая патология, ее распространенность и первичную заболеваемость сложно оценить. Основными причинами развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) в Российской Федерации являются артериальная гипертензия - АГ (95,5%), ИБС (69,7%) и сахарный диабет (15,9%). С 2005 по 2017 г., по данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА, число пациентов с сохраненной систолической функцией увеличилось на 21,5% и составило 53% в популяции больных с ХСН [1]. Комбинация ИБС, АГ и возникшей на этом фоне кардиогенной энцефалопатии встречается у большинства больных с ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСН-сФВ) в пожилом возрасте. Симптомы развиваются в результате нарушения способности сердца к наполнению и протекают в условиях нарушения баланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем; сопровождаются неадекватной перфузией органов и тканей организма и ведут к метаболическим нарушениям. У лиц старшего возраста даже без сопутствующей патологии отмечается дефицит уровня левокарнитина в тканях, что может способствовать прогрессированию метаболических изменений при сочетании с сердечно-сосудистой патологией у данной когорты пациентов [2]. На сегодняшний день имеется множество клинических исследований, доказавших перспективность применения левокарнитина при различных заболеваниях в кардиологии и неврологии [3, 4]. Изучение влияния левокарнитина на морфофункциональные параметры сердца, толерантность к физической нагрузке, мозговой кровоток, когнитивную функцию у пациентов с ИБС, осложненной ХСН и кардиогенной энцефалопатией, является важной, своевременной и актуальной клинической задачей, учитывая высокую распространенность данной патологии. Цель - изучить эффективность и безопасность метаболического препарата левокарнитина при лечении кардиогенной энцефалопатии у больных с ИБС и ХСН. Материалы и методы Исследование проводилось в период с 2018 по 2019 г. как пилотное открытое сравнительное. В нем приняли участие 120 пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса (ФК), имеющие ХСН-сФВ II ФК, разделенные на две сопоставимые по возрасту и полу группы. Длительность курсового приема препарата составила 10 дней. Протокол исследования был одобрен на заседании этического комитета ГБУЗ ЯО ЯОКГВВ-МЦ «Здоровое долголетие». За период наблюдения в течение 10 дней пациенты совершили 2 визита: визит включения и через 10 дней -контрольный визит. В течение этого времени у 60 пациентов в дополнение к стандартной терапии применяли исследуемый препарат левокарнитина (Элькар* раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг/мл, компания «ПИК-ФАРМА») по 1000 мг внутривенно капельно на физиологическом растворе, другие 60 пациентов получали только стандартную терапию ИБС и ХСН. Критерии включения: пациенты, подписавшие информированное согласие, в возрасте старше 40 лет с диагнозом ИБС, осложненной ХСН-сФВ и кардиогенной энцефалопатией, установленным не позднее чем за 6 мес до включения в исследование. Критерии исключения: отсутствие согласия на участие в исследовании; инфаркт, инсульт, произошедший менее 6 мес назад; декомпенсированная ХСН; выраженные нарушения функции почек и печени, онкологические заболевания; непереносимость исследуемого препарата. Все пациенты в качестве базовой терапии получали: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или сартаны, Р-адреноблокаторы (Р-АБ), антагонисты кальция, статины, антиагреганты, при необходимости -короткодействующие нитраты. Значимых различий в лечении между группами выявлено не было. В табл. 1 представлена медикаментозная терапия пациентов основными группами препаратов. Эффективность терапии определялась на основе анализа ее оценок врачами и самими пациентами, анализа влияния терапии на когнитивную функцию с помощью шкалы MMSE (Mini-Mental State Examination). Пациентам проводилось стандартное обследование, включавшее трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ) по общепринятому протоколу в М- и В-режимах и ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сосудов головы и шеи на ультразвуковом аппарате Toshiba Aplio 80, у части пациентов оценивалась дистанция 6-минутной ходьбы. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программного обеспечения SAS, версия 6.12, предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценка динамики показателей на фоне лечения осуществлялась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксо-ну. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде M±std. Всего в исследование были включены и завершили его 120 пациентов. Характеристика 120 пациентов, разделенных на две сопоставимые по возрасту и полу группы, завершивших исследование, представлена в табл. 2. Таблица 1. Медикаментозная терапия пациентов Table 1. Patients pharmaceutical treatment Число пацие группа контроля (n=60) абс. % ИАПФ 29 48,3 БРА 30 50,0 b-АБ 58 96,6 АМКР 7 11,6 Диуретики 44 73,3 АСК 53 88,3 Клопидогрел 7 11,7 Статины 60 100 Примечание: р - достоверность различий при сравнении между группам минералокортикоидных рецепторов, АСК - ацетилсалициловая кислота Note: р -statistical significance between groups. нтов (n=120) Р группа левокарнитина (n=60) абс. % 28 46,6 >0,05 29 48,3 >0,05 59 98,3 >0,05 8 13,3 >0,05 46 76,6 >0,05 55 91,6 >0,05 5 9,4 >0,05 60 100 >0,05 ми, БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II, АМКР - антагонисты . Таблица 2. Характеристика пациентов Table 2. Patients characteristics Г руппа левокарнитина Г руппа контроля Всего, абс. (%) 60 (100) 60 (100) Мужчины, абс. (%) 26 (43,3) 24 (40) Женщины, абс. (%) 34 (56,7) 36 (60) Возраст, лет 64,9±7,2 65,0±7,3 Индекс массы тела, кг/м2 30,9±3,8 30,4±4,5 • Норма, абс. (%) 7 (11,7) 9 (15) • Избыточная масса тела, абс. (%) 15 (25) 13 (21,7) • Ожирение 1-й степени, абс. (%) 14 (23,3) 16 (26,7) • Ожирение 2-й степени, абс. (%) 24 (40,0) 22 (36,6) • Ожирение 3-й степени, абс. (%) 0 0 Курящие, абс. (%) 5 (8,3) 6 (10,0) АГ в анамнезе, абс. (%) 60 (100) 60 (100) Недостаточность кровообращения, абс. (%) 60 (100) 60 (100) Недостаточность кровообращения с сФВ, абс. (%) 60 (100) 60 (100) Предшествующий инфаркт миокарда, абс. (%) 11 (18,3) 9 (15,0) Мозговой инсульт, абс. (%) 9 (15) 10 (16,6) Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%) 10 (16,6) 11 (18,3) Стабильная стенокардия, абс. (%) • II ФК 60 (100) 60 (100) Длительность дисциркуляторной энцефалопатии 10,2±5,3 10,4±5,0 Таблица 3. Динамика значений эхокардиографических параметров в исследуемых группах больных с ИБС, осложненной СН-сФВ Table 3. Echocardiographic parameters dynamics in studies groups of patients with ischemic heart disease complicated with cardiac failure with preserved ejection fraction Показатель Г руппа контроля (n=60) Группа левокарнитина (n=60) 1-й визит 2-й визит 1-й визит 2-й визит КДР, мм 49,1±4,1 48,9±4,0 49,5±4,9 49,6±4,9 КСР, мм 29,4±4,0 29,4±3,9 30,3±4,0 29,3±4,0 УО, мл 82,0±19,4 82,1±18,9 81,9±20,0 84,0±20,5 ФВ ЛЖ, % 67,9±6,4 67,9±6,5 67,7±6,5 67,9±6,5 ЛП, мм 44,3±6,2 43,2±6,1 45,1±6,3 44,2±6,2 Е/А 0,73±0,07 0,76±0,07 0,70±0,07 0,77±0,05* *р<0,05 - достоверность различий между визитами в группе. Примечание. КДР - конечно-диастолический размер, КСР - конечно-систолический размер, УО - ударный объем, ЛП - левое предсердие. *р<0.05 - significance of differences between visits in groups. Таблица 4. Динамика теста 6-минутной ходьбы в исследуемых подгруппах больных Table 4. Six minute walk test dynamics in studied subgroups Тест 6-минутной ходьбы Г руппа контроля (n=30) Г руппа левокарнитина (n=26) 1-й визит 2-й визит 1-й визит 2-й визит Дистанция, пройденная за 6 мин 349,5±29,7 388,3±34,0 343,1±29,3 439,6±44,9 Прирост пройденной дистанции, % 11,2 28 Результаты и обсуждение При проведении ЭхоКГ у 120 пациентов, включенных в исследование, была выявлена сохранная сократительная способность (ФВ>49%) и диастолическая дисфункция левого желудочка - ЛЖ (СН-сФВ). У пациентов был проведен анализ влияния левокарнитина на ремоделирование и функцию ЛЖ. Изменение эхокардиографических параметров представлено в табл. 3. У пациентов за время применения левокарнитина изменения размеров сердца не зафиксировано. Срок применения внутривенного препарата Элькар* составил 10 дней, и этого срока было недостаточно для влияния на морфологические параметры сердца. Однако отмечено достоверное положительное влияние на отношение трансмитральных потоков в группе левокарнитина с 0,70±0,07 до 0,77±0,05, что свидетельствовало об уменьшении диастолической дисфункции. В группе контроля не зафиксировано достоверных различий морфофункциональных параметров за время наблюдения, отношение трансмитральных потоков не было достоверным: 0,73±0,07 на 1-м визите и 0,76±0,07 - в конце исследования. В основе ХСН при ИБС лежит гипотеза «энергетического голода», т.е. недостаточное обеспечение миокарда аденозинтрифосфатом (АТФ) [5]. Поэтому положительное влияние левокарнитина на энергетический метаболизм кардиомиоцитов может объяснить улучшение диастолической функции сердца, которое было зарегистрировано не только Таблица 5. Динамика показателей УЗДГ сосудов головного мозга в исследуемых группах больных Table 5. Cerebral vessels Doppler sonography (DS) parameters dynamics in studied subgroups Показатель скорости потока мозговых артерий, см/с Г руппа контроля (n=60) Г руппа левокарнитина (n=60) 1-й визит 2-й визит 1-й визит 2-й визит Передней левой 44,7±5,0 44,5±5,1 44,2±6,8 47,1±6,7 Передней правой 44,6±5,1 44,4±5,1 44,5±6,8 47,6±6,8 Средней левой 77,5±10,1 78,0±10,1 76,1±11,1 78,2±10,8 Средней правой 78,3±8,0 79,2±8,1 76,5±11,0 78,5±11,1 Задней правой 46,4±4,0 47,1±4,0 46,0±4,9 49,6±5,9 Задней левой 47,0±3,9 47,1±4,0 45,4±4,5 49,2±5,0 Таблица 6. Значения прироста скорости потоков мозговых артерий в исследуемых группах больных Table 6. Parameters of increase (decrease) of flow velocity in cerebral arteries in studied groups Динамика показателя скорости потока мозговых артерий, см/с Г руппа контроля (n=60) Г руппа левокарнитина (n=60) Передней левой 0,5 2,1 Передней правой 0,9 2,0 Средней левой 0,5 2,1 Средней правой 0,9 2,0 Задней правой 0,7 3,6 Задней левой 0,1 3,8 Таблица 7. Динамика показателей когнитивной функции в исследуемых группах больных Table 7. Dynamics of cognitive function parameters in studied groups Шкала MMSE Г руппа контроля (n=60) Г руппа левокарнитина (n=60) 1-й визит 2-й визит 1-й визит 2-й визит Баллы 24,1±2,1 26,8±1,6 22,3±1,9** 27,6±1,9* Прирост показателей когнитивной функции 2,7 5,4 *р<0,05 - достоверность различий между визитами в группах; **р>0,05 - достоверность различий между группами на 1 -м визите. *р<0.05 - significance of differences between visits in groups; **p>0.05 - significance of differences between groups at the first visit. в нашем исследовании, но и в ранее опубликованной работе А. Serati и соавт. [6]. Известно, что левокарнитин -мощный природный антиоксидант [7]. В экспериментальном исследовании было показано, что добавление левокарнитина (Элькар* раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг/мл) в кровь пациентов с постинфарктным кардиосклерозом в фармакологических концентрациях способно дозозависимым образом снижать образование радикалов кислорода предактивированными фагоцитами крови, т.е. левокарнитин может снижать системный окислительный стресс у этой группы пациентов [8]. Снижение уровня активных форм кислорода под влиянием левокарнитина тормозит образование пероксинитрита - цитотоксического агента, необратимо взаимодействующего с различными белковыми мишенями, который образуется при действии супероксид-анио-нов на радикалы оксида азота (NO). Таким образом, левокарнитин увеличивает биодоступность NO - универсального регулятора эндотелиальных клеток сосудов, тем самым улучшая кровоснабжение клеток сердца и мозга в условиях ишемии. Поэтому левокарнитин сегодня используется в лечении нарушений энергетического метаболизма и выступает в качестве дополнения к основной терапии ИБС и ХСН. Левокарнитин представляет собой эффективный препарат, улучшающий энергетический метаболизм сердца и, соответственно, имеет быстрое влияние на диастолическую функцию ЛЖ, вызванную дефицитом АТФ. Одной из задач исследования явилось уточнение влияния левокарнитина на толерантность к физической нагрузке. В двух подгруппах, включающих 30 и 26 пациентов, на 1-м визите тест 6-минутной ходьбы соответствовал II ФК ХСН (дистанция составила от 310 до 415 м); табл. 4. В обеих подгруппах произошло улучшение толерантности к физической нагрузке: в контрольной подгруппе дистанция увеличилась в среднем на 39 м (прирост составил 11,2%), в подгруппе левокарнитина на 96 м (прирост 28%). В современных рекомендациях указывается, что развитие ХСН характеризуется выраженными морфологическими и функциональными нарушениями в скелетной мускулатуре. Улучшение метаболизма миокарда является одним из составляющих механизмов повышения переносимости физической нагрузки (6-минутной ходьбы), чему способствовало применение левокарнитина, добавленного к основной терапии пациентов, страдающих ИБС и ХСН [8]. По данным литературы подтверждается, что на фоне приема кардиотропной метаболической терапии улучшаются переносимость нагрузок, качество жизни, снижается количество госпитализаций по поводу ХСН [9]. Наполнит энергией сердце и мозг <^2 Улучшает энергообеспечение клеток сердца и мозга1 ^2 Улучшает кровоснабжение головного мозга2,3 ^2 Снижает риск сердечно-сосудистых осложнений Нами проанализирована динамика показателей УЗДГ сосудов мозговых артерий, включающая оценку следующих параметров: скорость потока передней, средней и задней мозговых артерий (табл. 5). Достоверных различий в обеих группах достигнуто не было. В группе Элькара, в отличие от группы контроля, отмечалась отчетливая тенденция увеличения средней скорости потока крови во всех магистральных мозговых артериях (табл. 6). Отсутствие статистической достоверности исследуемых параметров УЗДГ в группе вмешательства, вероятно, можно объяснить недостаточной длительностью воздействия и дозы левокарнитина, а также, возможно, небольшим числом пациентов в пилотном исследовании. Терапия в группе, получавшей левокарнитин, оказалась высокоэффективной по влиянию на когнитивную функцию пациентов, что согласуется с ранее опубликованными результатами исследования В. Головкина и соавт. [10]. Исходно отмечалось умеренное снижение показателей когнитивной функции у пациентов обеих групп согласно шкале MMSE, достоверно различий в группах на 1-м визите не отмечалось (р<0,05); табл. 7. В группе левокарнитина значения возросли с 22,3±1,9 до 27,6±1,9 (р<0,05). В группе контроля отмечена лишь тенденция к увеличению показателей по шкале MMSE, но достоверных различий в этой группе не отмечалось. Положительное действие левокарнитина на когнитивную функцию можно объяснить его дополнительными эффектами: уменьшением оксидативного стресса [11], повышением уровня NO [12], замедлением процесса ремоделирования миокарда [13] и улучшением функции эндотелия [14]. Недавно опубликованные результаты экспериментального исследования показали отсутствие влияния левокарнитина на активность системы CYP 3А4 Р450, которая метаболизирует большинство лекарственных препаратов, что говорит о хорошем профиле безопасности данного препарата с точки зрения межлекарственных взаимодействий [15]. Исследуемый препарат показал хорошую переносимость и не давал каких-либо перекрестных реакций с лекарственными препаратами, применяемыми у данных пациентов. В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Заключение В обеих группах на фоне стандартного лечения больных со стабильной ИБС, осложненной ХСН-сФВ и кардиогенной энцефалопатией, было достигнуто улучшение состояния пациентов. В группе, принимающей дополнительно лечение левокарнитином, отмечены уменьшение головокружения, головной боли, значительное увеличение толерантности к физической нагрузке, субъективное улучшение состояния на фоне хорошей переносимости лечения. При межгрупповом сравнении отмечены достоверные положительные эффекты: в группе, принимавшей левокарнитин, по сравнению с группой контроля улучшились показатели диастолической функции ЛЖ, когнитивная функция, субъективно - качество жизни. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что левокарнитин (Элькар* раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг/мл, компания «ПИК-ФАРМА») является важной составляющей в комплексной терапии больных с ИБС, осложненной ХСН-сФВ и кардиогенной энцефалопатией: оказывает положительное воздействие на физический и интеллектуальный статусы у данной когорты пациентов, что в сочетании с его хорошей переносимостью будет важным основанием для его применения и обеспечит высокую приверженность больных лечению. Ответ на вопрос: «Может ли добавление метаболического препарата Элькара на фоне оптимальной медикаментозной терапии у пожилых больных с ИБС, осложненной ХСН и кардиогенной энцефалопатией, улучшить эффективность лечения?», - согласно проведенному исследованию, положительный. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Mariia E. Mozheiko

Yaroslavl Regional Clinical Hospital of Wars Veterans - International Center for Elderly Problems “Zdorovoe Dolgoletie”

Ekaterina V. Bushueva

Yaroslavl Regional Clinical Hospital of Wars Veterans - International Center for Elderly Problems “Zdorovoe Dolgoletie”

Marina V. Potanina

Yaroslavl Regional Clinical Hospital of Wars Veterans - International Center for Elderly Problems “Zdorovoe Dolgoletie”

Evgeny A. Ryabikhin

Yaroslavl Regional Clinical Hospital of Wars Veterans - International Center for Elderly Problems “Zdorovoe Dolgoletie”

Email: ryabievg@yandex.ru

References

Supplementary files