The effectiveness of adding butyric acid to antispasmodic therapy regimens for irritable bowel syndrome: a meta-analysis of controlled studies

Full Text

Согласно современным представлениям, синдром раздраженного кишечника (СРК) - это широко распространенное функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта, проявляющееся периодической болью в животе, связанной с изменением кратности дефекаций и/или изменением консистенции стула [1]. На сегодняшний день можно смело констатировать, что данным заболеванием страдает каждый 10-й человек на планете [2]. Так, в одном из последних метаанализов, объединившем результаты 80 исследований, было показано, что СРК страдают 11,2% популяции мира (95% доверительный интервал - ДИ 9,8-12,8%) [3]. Другой метаанализ, оценивающий распространенность заболевания среди молодого населения мира (возраст от 4 до 19 лет), продемонстрировал, что СРК страдают 8,8% популяции данной возрастной группы (95% ДИ 6,2-11,9%) [4]. Хронический паттерн абдоминальной боли при СРК является ведущим фактором снижения качества жизни пациентов и одной из главных терапевтических мишеней [5]. Согласно последним рекомендациям Римского консенсуса IV пересмотра (2016 г.) и Российской гастроэнтерологической ассоциации в коллаборации с Ассоциацией колопрок-тологов России (2017 г.), для купирования абдоминальной боли у пациентов с СРК должны использоваться спазмолитики [6, 7]. Вместе с тем в одном из крупнейших метаана- Рис. 1. CONSORT-диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований. лизов (1888 пациентов) было показано, что эффективность препаратов данной группы не намного превышает этот показатель при приеме плацебо (разрешение боли 53% против 41%) [8]. Подобные результаты были показаны и в более поздней метааналитической работе, продемонстрировавшей преимущество спазмолитиков над плацебо в районе 17% [9]. С учетом отсутствия принципиально новых высокоэффективных препаратов при купировании абдоминальной боли у пациентов с СРК особую актуальность приобретают аспекты оптимизации существующих схем лечения за счет комбинированного воздействия на разные факторы генеза ноцицепции [5, 10]. Одним из активно изучаемых подходов, реализующих эту тактику, является применение масляной кислоты в рамках комплексной терапии СРК [11, 12]. Масляная кислота (бутират) относится к короткоцепочечным насыщенным жирным кислотам, которые оказывают плейотропное влияние на микроструктурную и функциональную состоятельность клеток кишечника [13]. К настоящему моменту эффективность масляной кислоты в клизмах при снижении висцеральной чувствительности была продемонстрирована на экспериментальной модели с использованием лабораторных животных, а также на здоровых добровольцах [14, 15]. Существует рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором пероральный прием масляной кислоты приводил к значимому регрессу болевых ощущений у пациентов с СРК в сравнении с контролем [16]. Более того, появился ряд работ, где препарат масляной кислоты использовался в комбинации со стандартной терапией спазмолитиками [17-24]. Вместе с тем на настоящий момент результаты этих исследований не систематизированы. Основной целью настоящего метаанализа является систематизация данных об эффективности включения масляной кислоты в схемы спазмолитической терапии СРК. Рис. 2. Форест-диаграмма, демонстрирующая ОШ и 95% ДИ эффективности включения масляной кислоты в спазмолитическую терапию. М.Д. Ардатская и соавт., 2015 _ В.И. Немцов, 2015 _ Н. Корочанская и соавт., 2016 _ Е.М. Приходько и соавт., 2016 - А. Сарсенбаева и соавт., 2016 - Н.М. Козлова и соавт., 2017 - С.В. Левченко и соавт., 2018 ~ Е.Н. Бутова, 2019 ~ Обобщенный показатель (модель фиксированного эффекта) - ОШ 95% ДИ 6,262 2,601-15,074 10,833 2,248-52,197 2,267 0,768-6,687 7,667 2,424-24,245 20,000 5,384-74,299 8,727 2,596-29,335 5,319 3,058-9,250 4,195 1,326-13,269 5,995 4,282-8,395 I I I I I 11|-------------1-------1 I I I I ll| I-------1 I I I I П| 1 10 100 ОШ Анализ на гетерогенность: _ Q=7,9893 (DF=7), р=0,3335 I I2=12,38% (95% ДИ 0,00-71,89) 01 Таблица 1. Характеристика отобранных исследований Исследование, год Группа комбинированной терапии (PP), n Группа монотерапии (PP), n Длительность наблюдения, нед М.Д. Ардатская и соавт., 2015 [17] 50 48 4 В.И. Немцов, 2015 [18] 19 18 4 Н. Корочанская и соавт., 2016 [19] 28 27 4 Е.М. Приходько и соавт., 2016 [20] 30 30 4 А. Сарсенбаева и соавт., 2016 [21] 30 30 4 Н.М. Козлова и соавт., 2017 [22] 29 31 4 С.В. Левченко и соавт., 2018 [23] 198 86 4 Е.Н. Бутова, 2019 [24] 28 26 4 Методы Поиск исследований Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/Pub-Med, EMBASE, Cochrane, Российский индекс научного цитирования (РИНЦ) до июня 2020 г. В названных базах нами анализировались заголовки и абстракты. Для поиска использовалась следующая комбинация ключевых слов: «масляная кислота» или «бутират», «синдром раздраженного кишечника» или «СРК», а также их аналоги на английском языке. В базе данных MEDLINE/PubMed использовались следующие поисковые команды: ("buty-rate"[Title]) AND "irritable bowel"[Title/Ab-stract] и ("Butyric"[Title]) AND "irritable bowel"[Title/Abstract]. В случае дублирования одной публикации в разных электронных базах данных в финальный анализ отбиралась только одна. Критерии отбора исследований Критерии включения в метаанализ: • контролируемые исследования; • постановка диагноза СРК с использованием Римских критериев III и IV пересмотра; • назначение масляной кислоты одномоментно с назначением стандартной спазмолитической терапии; • отсутствие одномоментного применения анальгетиков, психотропных препаратов, пробиотиков, комбинаций спазмолитиков; • документированная конечная точка, отражающая процент полного купирования абдоминальной боли в каждой из сравниваемых групп. Статистический анализ Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 19.1.7 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Результаты представлены в отношении шансов (ОШ) и 95% ДИ полного купирования абдоминальной боли в сравниваемых группах. Гетерогенность между различными работами оценивалась при помощи Cochrane’s Q критерия и I2 критерия. При результатах р<0,05 и I2>50 констатировалось наличие существенной гетерогенности. Вероятность наличия публикационного смещения оценивалась при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета теста регрессии Эггера. Результаты Поиск исследований Поиск по электронным базам данных выявил 28 работ для последующего анализа. Из них 15 исследований было исключено, так как они не являлись оригинальными работами (6 - обзоры; 5 -экспериментальные исследования; 4 -прочие нерелевантные работы). Отобранные 13 работ детально анализировались на соответствие критериям включения, после чего 5 исследований было исключено (рис. 1). В итоге 8 оригинальных исследований было включено в настоящий метаанализ (табл. 1) [17-24]. Эффективность В 8 контролируемых исследованиях анализируемая популяция per protocol составила 708 пациентов с СРК (412 - в группах с комбинированной терапией масляной кислотой и спазмолитиком; 296 - в группах с монотерапией спазмолитиком). Обобщенная эффективность купирования абдоминальной боли в группах комбинированной терапии составила 76,31% (95% ДИ 71,947-80,298), тогда как в группах с монотерапией -33,58% (95% ДИ 28,294-39,199). Метаанализ показал, что добавление масляной кислоты к спазмолитической терапии достоверно повышает эффективность достижения полного регресса абдоминальной боли у пациентов с СРК (ОШ 5,995, 95% ДИ 4,282-8,395, p<0,001) в сравнении с монотерапией. Значимой гетерогенности между результатами исследований выявлено не было (p=0,3335; I2=12,38%), поэтому при результирующем анализе использовалась модель фиксированных эффектов (рис. 2). Для дополнительной верификации полученных результатов мы исключили из анализа три работы с наибольшим ДИ [18, 20, 21], получив примерно аналогичные результаты (ОШ 5,037, 95% ДИ 3,4457,367, p<0,001). Вероятность наличия публикационного смещения была оценена при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета теста регрессии Эггера. При визуальном анализе воронкообразной диаграммы (рис. 3) выраженной асимметрии выявлено не было. Помимо этого значимое публикационное смещение было исключено по результатам теста регрессии Эггера (p=0,18550). Обсуждение Актуальность СРК в структуре заболеваний гастроэнтерологического профиля подчеркивается не только широким распространением данного заболевания, достигающим 11% мировой популяции, но и значительным снижением качества жизни больных [1, 2]. Последнее во многом определено хроническим паттерном абдоминальной боли, которым характеризуется СРК [5]. К сожалению, современные спазмолитические препараты, применяемые для снижения выраженности и купирования абдоминальной боли у пациентов с СРК, обладают субоптимальной эффективностью [5, 10]. Во многом это может быть обусловлено комплексным мультифакториальным фоном, вовлеченным в генез болевых ощущений у этой группы пациентов и проявляю- ИННОВАЦИОННЫЙ ПОДХОД К ЗДОРОВЬЮ КИШЕЧНИКА ЗАКОФАЛЬК® NMX-комбинированный препарат масляной кислоты и инулина j™. Масляная кислота - основной метаболит микрофлоры, источник энергии колоноци-тов и регулятор метаболических и сигнальных процессов в кишечнике. u Инулин - природное пищевое волокно, стимулирует рост собственной микрофлоры, источник эндогенной масляной кислоты. Полимерная мультиматри-ксная система NMX - инновационная лекарственная форма доставляет действующие вещества в толстую кишку с высвобождением на всем ее протяжении. Представительство компании «Доктор Фальк Фарма ГмбХ», Германия Москва, ул. Бутырский Вал, д. 68/70, стр. 4,5 +7 (495) 933-99-04 info@drfalkpharma.net, www.drfalkpharma.ru Рис. 3. Воронкообразная диаграмма рассеяния для оценки публикационного смещения. щимся через механизм висцеральной гиперчувствительности [5, 25]. Учитывая этот момент, в мире исследуется большое количество тактик оптимизации купирования болей у пациентов с СРК, одной из которых является комплексная терапия с применением масляной кислоты [11, 12]. Настоящий метаанализ, объединивший результаты 8 контролируемых исследований, продемонстрировал, что добавление масляной кислоты к спазмолитической терапии достоверно повышает эффективность полного регресса абдоминальной боли у пациентов с СРК (ОШ 5,995, 95% ДИ 4,282-8,395, p<0,001) в сравнении с монотерапией спазмолитиками. Эти данные согласуются с несколькими ранними плацебо-контролируемыми работами, которые выявили эффективность монотерапии с применением масляной кислоты в снижении болевых ощущений, ассоциированных с СРК [16, 26]. Беря во внимание и результаты экспериментальных исследований, можно сделать вывод, что, по всей видимости, масляная кислота оказывает непосредственное влияние на механизмы висцеральной гиперчувствительности, играющей значимую роль в генезе болевых восприятий у пациентов с СРК [14, 15]. Возможно, это связано с противовоспалительными свойствами бутирата, заключающимися в редукции провоспалительных цитокинов (интерферон-g, фактор некроза опухоли а, интелейкин - ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8), индукции экспрессии ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста b [13]. Действительно, в современных концепциях патогенеза висцеральной гиперчувствительности при СРК большое внимание уделяется нарушению кишечной проницаемости, опосредованному поступлению различных внутрипросветных факторов в собственную пластинку слизистой, способствующему активации резидентных иммунокомпетентных клеток [27, 28]. В литературе феномен активации локального воспалительного ответа у пациентов с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта описан термином low-grade inflammation (низкоактивное воспаление) [28]. В метаанализе M. Bashashati и соавт. (2018 г.) было показано, что у пациентов с СРК по сравнению с группой контроля отмечается увеличение количества тучных клеток в ректосигмоидном отделе толстой кишки (стандартизованная разность средних 0,38, 95% ДИ 0,06-0,71; p=0,02) и нисходящей ободочной кишке (стандартизованная разность средних 1,69, 95% ДИ 0,65-2,73; p=0,001) [29]. Активация тучных клеток приводит к их дегрануляции с высвобождением различных биологически активных веществ, включая сериновые протеазы (триптаза, химаза), гистамин и серотонин [30]. Данные факторы путем связи со специфическими рецепторами нервных терминалей ноцицептивных афферентных нейронов приводят к сенситизации с формированием феномена висцеральной гиперчувствительности [31, 32]. В этой связи определенный интерес представляют недавние экспериментальные работы, демонстрирующие, что масляная кислота способна ингибировать активацию тучных клеток [33-35]. Отдельно стоит отметить, что во всех исследованиях, включенных в данный метаанализ, в качестве препарата масляной кислоты использовался Закофальк («Др. Фальк Фарма ГмбХ», Германия). Активность масляной кислоты в препарате Закофальк усиливается присутствием инулина, который обладает способностью стимулировать рост физиологической кишечной флоры и вносит свой вклад в эндогенную продукцию масляной кислоты [36]. Эти данные особенно актуальны в свете появления экспериментальных исследований, показывающих, что бутират-продуцирую-щие микроорганизмы (Clostridium butyricum, Faecalibacte-rium prausnitzii) способны оказывать антиноцицептивный эффект на модельных животных с СРК [37, 38]. В метаанализе имеется несколько недостатков. В частности, включенные в анализ контролируемые исследования были проведены только в Российской Федерации. Помимо этого, имеется существенная гетерогенность между включенными исследованиями, заключающаяся в различных препаратах, использовавшихся в рамках стандартной спазмолитической терапии. Вместе с тем, учитывая достаточно гомогенный дизайн проанализированных исследований и однородность полученных авторами результатов, можно сделать вывод о высокой достоверности этих находок. Для дальнейшей объективизации роли масляной кислоты в рамках повышения эффективности купирования абдоминальной боли у пациентов с СРК требуются более крупные рандомизированные контролируемые исследования, проведенные в значимом количестве регионов мира. Заключение Таким образом, настоящий метаанализ продемонстрировал, что включение масляной кислоты в схемы спазмолитической терапии СРК значимо увеличивает частоту купирования абдоминальной боли. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Dmitrii N. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
Moscow, Russia

Yury A. Kucheryavyy

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

Sergei V. Cheremushkin

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

Igor V. Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

References

Supplementary files