Hereditary medullary thyroid cancer

Full Text

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2-го типа -это синдром с аутосомно-доминантным характером наследования и предполагаемой распространенностью 1: 35 тыс. населения [1]. МЭН 2-го типа обусловлена герминальной мутацией гена RET, который расположен на хромосоме 10q11.2 и включает 21 экзон. RET (REarranged during Transfection) открыт в 1985 г. как протоонкоген, способный активироваться после генетической перестановки [2]. Его продуктом является тирозинкиназа рецепторного типа, отвечающая за рост, дифференцировку и выживание клетки. Мутация гена RET в эмбриональных клетках приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию [3]. Герминальные мутации в RET ассоциированы с развитием не только вариантов МЭН: 2А (синдром Сиппла) и 2В (синдром Горлина); но также и с семейной формой медуллярного рака щитовидной железы (СМРЩЖ) [2]. Синдром МЭН типа 2А составляет 60-90% от всех случаев МЭН 2-го типа [4] и включает: • медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ): возраст манифестации - от 5 до 25 лет в зависимости от мутации [3]; • феохромоцитому - ФХЦ (всегда надпочечниковой локализации): в 50% случаев, средний возраст диагностики -37,4 года [5]; • первичный гиперпаратиреоз: в 20-30% случаев, диагностируется, как правило, до 39 лет [6]; • болезнь Гиршпрунга [7]; • кожный лихеноидный амилоидоз [7]. Синдром МЭН типа 2В составляет примерно 5-10% от всех случаев синдрома МЭН 2-го типа и включает: • агрессивные формы МРЩЖ с ранней манифестацией (на первом году жизни); • ФХЦ (всегда надпочечниковой локализации) в 50% случаев [8]; • ганглионейроматоз слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта: уже в младенческом и детском возрасте возможно выявление неврином на передней дорсальной поверхности языка, твердого неба или глотки [2]; • марфаноподобный фенотип с деформациями скелета и суставов (полая стопа, воронкообразная грудная клетка); пигментные пятна на лице, слабость проксимальных мышц, ганглионевромы конъюнктивы, миелинизация роговичного нерва, ганглионейроматоз и мальформация мочевого пузыря [7]. У носителей всех клинических вариантов наследственного МРЩЖ пенетрантность достигает 90-100% [9]. Наиболее чувствительный маркер опухоли - гормон кальцитонин (продукт секреции С-клеток щитовидной железы -ЩЖ). Уровень кальцитонина, как базальный, так и стимулированный глюконатом кальция, при МРЩЖ почти всегда повышен. МРЩЖ нечувствителен к лучевой терапии, как и к стандартным химиотерапевтическим схемам. Эти методы в отдельных случаях могут рассматриваться как паллиативное лечение. Хирургическое удаление остается единственным эффективным методом. Учитывая, что МРЩЖ имеет высокий потенциал к диссеминации, раннее и адекватное степени распространенности опухоли хирургическое вмешательство - единственный потенциально радикальный метод лечения [10]. После операции в целях выявления рецидива заболевания показано наблюдение: контроль уровня сывороточного кальцитонина и ракового эмбрионального антигена (РЭА). С целью определения прогноза заболевания используют «время удвоения кальцитонина» (ВУК), когда уровень кальцитонина превышает предыдущий результат в 2 раза. В группу высокого риска входят пациенты с ВУК менее 6 мес, для данных пациентов 10-летняя выживаемость оценивается лишь в 8%. Для группы среднего риска, когда ВУК фиксируется в период от 6 мес до 2 лет, 10-летняя выживаемость оценивается в 37%. В группу низкого риска входят пациенты с ВУК более 2 лет, 10-летняя выживаемость у этих больных составляет 100% [11]. МРЩЖ - самая частая причина смерти больных с МЭН 2-го типа [12]. Агрессивность МРЩЖ уменьшается в следующем порядке: МЭН 2В>МЭН 2А>СМРЩЖ. Наследственный МРЩЖ обычно бывает двусторонним и мультифокальным. МРЩЖ является быстро метастазирующей опухолью с тенденцией к медленному росту. Метастазы определяются в лимфоузлах средостения, центральных и боковых лимфоузлах шеи или имеют более отдаленную локализацию: легкие, печень, кости. Выживаемость зависит от распространения опухоли: 10-летняя выживаемость составляет 95% для пациентов с опухолью, не выходящей за пределы ЩЖ, и 40% - при отдаленных метастазах [13]. Ранее диагностика МРЩЖ в семьях с наличием мутации RET предпринималась только при клинической симптоматике. В результате МРЩЖ выявлялся в 3 или 4-м десятилетии жизни, нередко на инкурабельной стадии, смертность составляла 15-20%. Последние достижения молекулярной биологии пролили свет на механизмы онкогенеза и позволили типировать наследственные генетические нарушения, вызывающие МРЩЖ и МЭН 2-го типа. Эти исследования предоставили возможность оптимизировать диагностические и терапевтические алгоритмы. Превентивная тиреоидэктомия оказалась наиболее эффективной в лечении наследственного МРЩЖ [14]. Превентивная тиреоидэктомия - это удаление ЩЖ на доклинической стадии медуллярного рака (некоторыми специалистами все же допускаются узловые образования ЩЖ до 5 мм) с доказанным агрессивным вариантом мутации RET [15]. Введение практики превентивной тиреоидэктомии уменьшило смертность от наследственного МРЩЖ до 5% [16]. Превентивная тиреоидэктомия оправдана на доклинической стадии в целях предотвращения метастазирования, так как метастатическая диссеминация значительно ухудшает прогноз. Профилактическое лечение позволяет уменьшить риск метастатического поражения региональных лимфатических узлов, что дает возможность избежать дополнительной центральной лимфодиссекции, которая ассоциирована с более высоким риском гипопаратиреоза [17] и пареза голосовых связок [18]. Метастазирование в лимфатические узлы при МРЩЖ происходит часто и может наблюдаться даже при микроскопическом МРЩЖ и С-клеточной гиперплазии. К сожалению, метастазирование МРЩЖ не удается предотвратить у всех пациентов с МЭН типа 2В, несмотря на превентивную тиреоидэктомию после рождения. Метастазы в лимфатические узлы при опухоли менее 1 см встречаются до 20% случаев. Таким образом, при определяемой по данным ультразвукового исследования (УЗИ) опухоли дополнительно к тиреоидэктомии имеет смысл выполнять центральную лимфодиссекцию шеи, так как при повторном вмешательстве риск интраоперационных осложнений значительно увеличивается. В подобных ситуациях после выполнения тиреоидэктомии без центральной лимфодиссекции рецидив заболевания наблюдается в 33% случаев [19]. Пациентам с МРЩЖ рекомендовано обязательное предоперационное обследование с целью выявления ФХЦ [3], так как, несмотря на то, что ФХЦ при МЭН 2-го типа является доброкачественной опухолью, отсутствие лечения гиперкатехоламинемии может привести к летальному исходу. У пациентов с МЭН 2-го типа ФХЦ часто мультифокальная и билатеральная. Характерной особенностью ФХЦ при МЭН 2-го типа является активная выработка фенилэ-таноламин-И-метилтрансферазы - фермента, который преобразовывает норадреналин в адреналин, что определяет преимущественный адреналиновый (или метанефрино-вый) тип секреции опухоли. Для пациентов с опухолями, которые производят преимущественно адреналин, характерны следующие клинические симптомы: дрожь, беспокойство, одышка, гипергликемия и «кризовое» течение артериальной гипертензии. В качестве главного диагностического теста и самого точного метода скрининга используют определение плазменных или мочевых фракций метанефринов. В качестве топической диагностики ФХЦ проводят компьютерную (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) надпочечников. Чувствительность КТ для надпочечниковых ФХЦ размером более 5 мм доходит до 100%. МРТ лучше детализирует соотношение опухоли с кровеносными сосудами. Необходимо отметить, что для пациентов с МЭН 2-го типа использование функциональных методов диагностики (позитронно-эмиссионная томография с [18₽]-фтордопой, [18Г]-фтордезоксиглюкозой или сцинтиграфия с [1231]мета-йодбензилгуанидином) требуется крайне редко, так как и рецидивирующие опухоли, и первично-множественное поражение локализованы всегда в брюшной полости, а поиск вненадпочечниковой ФХЦ и ее метастазов при данном синдроме нецелесообразен. Учитывая высокий риск проведения анестезиологического пособия и хирургического вмешательства при наличии ФХЦ, любые инвазивные манипуляции необходимо проводить после соответствующей предоперационной подготовки гипотензивными препаратами. Большинство клиницистов считают a-адреноблокатор (АБ) оптимальным для дооперационного медикаментозного ведения пациентов с ФХЦ, который успешно используются в пероральной форме. b-АБ также могут назначаться, но только на фоне блокады a-адренорецепторов. При выявлении ФХЦ показано оперативное лечение преимущественно лапароскопическим методом. Полное удаление доброкачественной спорадической опухоли приводит к выздоровлению, однако при наследственном варианте рецидив ФХЦ наблюдается более чем в 20% случаев (первично-множественное поражение), особенно при органосохраняющих операциях [7]. Клинический случай Представляем клинический случай пациента с МЭН типа 2В. Пациент А., 1990 года рождения, впервые госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в марте 2019 г. При поступлении предъявлял жалобы на эпизоды внезапной слабости, сопровождающиеся потливостью, без связи с физической нагрузкой на фоне нормального артериального давления. Из анамнеза известно, что летом 2013 г. пациент обратил внимание на объемное образование в области шеи, увеличивающееся в размерах. Обратился за медицинской помощью по месту жительства в марте 2014 г.: проведена тонкоигольная аспирационная биопсия образования: «Cr правой доли ЩЖ» (без оценки по системе Bethesda и указания предполагаемого гистологического типа опухоли); в анализе крови кальцитонин более 2000 пг/мл. В июле 2014 г. выполнена тотальная тиреоидэктомия с центральной лимфодиссекцией. По результатам патогистологического исследования подтверждена медуллярная карцинома ЩЖ, T3N0M0 II стадии. По поводу послеоперационного гипотиреоза инициирована заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 125 мкг/сут, на этом фоне достигнута медикаментозная компенсация. Рис. 1. Пациент с МЭН типа 2В (марфаноподобная внешность). Рис. 3. Невриномы слизистых у пациента с МЭН типа 2В. После тиреоидэктомии, в связи с сохраняющимся повышением кальцитонина до 754 пг/мл, а также данными МСКТ (выявлено образование в проекции ЩЖ слева 18x20 мм неоднородной структуры с кальцинатами, деформирующее просвет трахеи), заподозрен рецидив медуллярного рака. По результатам инструментальных исследований данных за отдаленные метастазы не получено. Проведены хирургическое удаление образования передневерхнего средостения, пре- и паратрахеальная лимфодиссекция с двух сторон. По данным гистологического исследования: фрагменты тимуса, признаков опухолевого роста не обнаружено. В послеоперационном периоде сохранялось повышение кальцитонина до 1053 пг/мл. При обследовании в 2015 г. проведено генетическое исследование, подтвердившее наличие МЭН типа 2В: выявлена герминальная мутация RET с.2753Т>С (з.М819Т) в гетерозиготном состоянии. В 2018 г. по данным КТ выявлены объемные образования надпочечников: справа 27x24 мм, плотностью 28-31 ед.Н.; слева 23 мм, плотностью 22 ед.Н. По месту жительства проводилось исключение гормональной активности образований: эндогенного гиперкортицизма и первичного гиперальдостеронизма, однако метанефрин и норметанефрин в суточной моче не исследовались (!). Кроме того, заподозрен рецидив медуллярного рака: по данным УЗИ в проекции удаленной левой доли ЩЖ визуализировалось неоднородное гипоэхо-генное образование с нечеткими ровными контурами размером 11x10x23 мм, гиперваскуляризацией при цветовом доплеровском картировании и узловое образование умеренно повышенной эхогенности размером 10,3x6,7 мм с кровотоком в центре и по периферии. Визуализировались единичные шейные лимфатические узлы: справа 30x8 мм, слева 25x6,5 мм неизмененной структуры. Проведена тонкоигольная аспирационная биопсия образования в проекции ЩЖ -результат неинформативен. Семейный анамнез не отягощен, пациент не имел детей. При осмотре: артериальное давление - 115/75 мм рт. ст., частота сердечных сокращений - 90 уд/мин, масса тела -74 кг, рост - 191 см, индекс массы тела - 20,3 кг/м2. Обращала на себя внимание марфаноподобная внешность (рис. 1), значительное утолщение губ, так называемый негроидный Рис. 5. МРТ органов брюшной полости при госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2019 г. Рис. 6. КТ органов шеи при госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2020 г. вид (рис. 2), на слизистой языка (рис. 3) и нижних веках множественные невриномы размером от 2 до 5 мм (рис. 4). При обследовании в марте 2019 г. в условиях ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» сохранялась гиперкальцитони-немия (367 пг/мл), РЭА в пределах референсных значений -4,89 нг/мл. По данным УЗИ шеи к культе левой доли ЩЖ тесно прилежало образование размером 3,4х1,3х1,4 см с неровными, нечеткими контурами, пониженной эхогенности, гиперэхогенными включениями. Проведена пункционная биопсия образования (материал неинформативный, Bethesda 1), кальцитонин в смыве пункционной иглы 1120 пг/мл. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) образование тесно прилежало к пищеводу, трахее и левой общей сонной артерии. Также определялись нижние яремные лимфатические узлы с признаками накопления контрастного препарата и очаговые изменения в паренхиме легких (размер до 4,5 мм). По результатам МРТ данных за метастазы в головном мозге и органах брюшной полости не получено. Таким образом, выявлены региональные и отдаленные метастазы МРЩЖ. Пациент консультирован хирургом: рекомендовано динамическое наблюдение с целью последующего решения вопроса о необходимости назначения таргетной терапии муль-тикиназным ингибитором. В ходе обследования подтверждено наличие ФХЦ обоих надпочечников с преимущественно метанефриновым типом секреции: по данным гормонального анализа суточной мочи метанефрин 1972,64 мкг/сут, норметанефрин 1103,68 мкг/сут. По данным МСКТ с контрастированием в обоих надпочечниках визуализировались объемные образования: справа размером 17х18х23 мм, плотностью 34 ед.Н. и 31х22х35 мм, плотностью 43 ед.Н., прилегающие передним контуром к нижней полой вене; слева - размер 25х21х23 мм, плотность 31 ед.Н. с зоной некроза. По данным МРТ с контрастированием в латеральной ножке левого надпочечника дополнительно к описанным на МСКТ выявлено солидное образованием размером до 10 мм (рис. 5). В условиях отделения инициировано лечение препаратом из группы a-АБ: докса-зозин в начальной дозе 0,5 мг утром и вечером с последующим постепенным увеличением дозы до 2 мг утром и вечером (кроме того, рекомендован прием препарата из группы Р-АБ после выписки из стационара). Пациент консультирован хирургом: рекомендовано оперативное лечение (двусторонняя адреналэктомия с опухолями) после достижения адренергической блокады. В августе 2019 г. в отделе хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» на фоне адренергической блокады [как a-адренорецепторов (доксазозин 2 мг утром и вечером), так и Р-ад-ренорецепторов (бисопролол 2,5 мг утром)] выполнена двусторонняя эндоскопическая адреналэктомия. По результатам гистологического исследования подтверждено наличие ФХЦ правого и левого надпочечников: в мозговом слое обоих надпочечников определялись конгломераты узлов с кистозной полостью в центре диаметром максимально 1,7 см справа и 2,0 см слева. При микроскопическом исследовании с обеих сторон обнаружена аналогичная картина: гиперплазия мозгового слоя надпочечников, опухоли из крупных полиморфных энтерохромаффинных клеток с гиперхромными ядрами и ядерными псевдовключениями солидно-альвеолярного строения с кистозными образованиями в центре и кровоизлияниями (0 баллов по шкале PASS). В послеоперационном периоде инициирована заместительная терапия первичной надпочечниковой недостаточности: гидрокортизон 15 мг утром и 10 мг днем и флудрокортизон 0,025 мг утром. Повторная госпитализация в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» - в марте 2020 г. При поступлении пациент предъявлял жалобы на периодические эпизоды общей слабости. В ходе госпитализации при обследовании гиперкальцитонинемия без значимой динамики (546,0 пг/мл), РЭА 5,3 нг/мл. По данным визуализирующих методов исследования подтверждена стабилизация диссеминированного метастатического процесса МРЩЖ: размеры образования шеи (рис. 6), а также очагов в легких без динамики. Принято решение продолжить наблюдение. По данным гормонального анализа суточной мочи мета-нефрин 180,5 мкг/сут, что с учетом проведенной двусторонней адреналэктомии не позволило исключить рецидив ФХЦ, в связи с чем рекомендованы тщательное динамическое наблюдение и повторное обследование через 6 мес. Принимая во внимание жалобы пациента, с положительным эффектом проведена коррекция заместительной терапии надпочечниковой недостаточности, суточная доза гидрокортизона распределена на 3 приема (дополнительно назначен вечерний прием препарата): 12,5 мг утром, 7,5 мг днем и 5 мг вечером. Кроме того, увеличена доза флудро-кортизона (0,05 мг утром). С пациентом проведена беседа о необходимости генетического обследования родственников 1-й степени родства и возможностях предимплантационной диагностики с последующим экстракорпоральным оплодотворением супруги при планировании детей. Больному разъяснено, что синдром МЭН типа 2В может передаваться по наследству и в случае обнаружения у его детей той же мутации гена RET будет настоятельно рекомендовано проведение им превентивной тиреоидэктомии на первом году жизни. Обсуждение МЭН типа 2В является относительно редким, но крайне агрессивным заболеванием [20]. Семейный анамнез прослеживается не у всех пациентов, мутация может быть de novo. Наличие характерных фенотипических проявлений, которые являются «визитной карточкой» синдрома, должно настораживать врачей в отношении данной патологии. Такие симптомы заболевания должны были идентифицировать еще в детском возрасте и тогда же инициировать обследование и лечение пациента [21]. В настоящее время пациент признан неоперабельным и после констатации дестабилизации опухолевого процесса подлежит системной (таргет-ной) дорогостоящей терапии. Кроме того, больному непосредственно после верификации диагноза МРЩЖ не проведено обследование для исключения ФХЦ. Более того, исключение ФХЦ не выполнено даже после выявления мутации в гене RET и обнаружения объемных образований надпочечников. Таким образом, пациент все это время подвергался существенному риску сердечно-сосудистых катастроф. Обращает на себя внимание отсутствие у пациента «главного» клинического признака ФХЦ - артериальной гипертензии, что может быть связано с рецепторными особенностями у пациентов с МЭН типа 2В. В связи с чем особенно важно внимательно интерпретировать другие жалобы и анамнез жизни больного. Отсутствие явной гипертонии не должно являться поводом к отказу от назначения a-АБ [22], так как в ходе инвазивного вмешательства катехоламиновый шок не может быть исключен. Выводы С учетом описанного клинического случая важно отметить необходимость усиления и расширения образовательного контента не только для эндокринологов, онкологов, хирургов, но и врачей других специальностей, а в частности участковых педиатров и терапевтов. Крайне важно следовать разработанным современным алгоритмам обследования и лечения пациентов с МЭН типа 2В. Кроме того, для лиц с орфанной патологией необходимо регулярное наблюдение в высокоспециализированных центрах с наличием мультидисциплинарной команды. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Nurana F. Nuralieva

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

Marina Yu. Yukina

Endocrinology Research Centre

Email: kuronova@yandex.ru
Moscow, Russia

Ekaterina A. Troshina

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

Anastasiia V. Danilova

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

References

Supplementary files