Possibilities of modern combined pharmacotherapy using fosinopril in patients with a combined cardiovascular pathology under conditions of ambulatory practice

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний и фактором риска, приводящим к инвалидизирующим и фатальным ослож нениям. Крупномасштабные эпидемиологические исследо вания во всех странах убедительно доказывают необходи мость в ранней профилактике и лечении данного патологического состояния. В условиях стремительной урбанизации необходимо искать индивидуальные меры профилактики и лечения этой патологии [1]. Распространенность АГ увеличивается с возрастом, достигая 60% и выше у лиц старше 60 лет. Поскольку наблюдаемое увеличение продолжительности жизни сопровождается постарением населения и, соответственно, увеличением числа малоподвижных пациентов с избыточной массой тела, прогнозируется, что распространенность АГ будет расти во всем мире и к 2025 г. достигнет почти 1,5 млрд [2]. Во многих исследованиях продемонстрирована прямая зависимость между АГ и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 2]. В ряде наблюдательных исследований, метаанализов, специальных анализов подгрупп пациентов с АГ и ИБС крупных рандомизированных контролируемых исследований выявлено существование J-образной связи между достигнутым уровнем артериального давления (АД) и повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у таких больных [3]. Существуют убедительные данные, свидетельствующие о благоприятном действии антигипертензивной терапии в отношении риска инфаркта миокарда у больных с ИБС. Недавно проведенный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, оценивавших антигипертензивную терапию, показал, что снижение систолического АД (САД) на каждые 10 мм рт. ст. способствует уменьшению риска ИБС на 17%. Аналогичные результаты, касающиеся снижения риска на фоне более жесткого контроля АД, получены и другими авторами. В связи с этим Международное общество по артериальной гипертензии и Европейское общество кардиологов (ISH/ESC) рекомендуют относить больного, страдающего одновременно АГ и ИБС, к группе очень высокого риска [4]. В связи со сказанным одной из важнейших задач врачей-терапевтов, кардиологов и врачей общей практики является оптимизация фармакотерапии пациентов с сочетанной кардиальной патологией, включающей АГ и ИБС. Цель - провести комплексную сравнительную оценку эффективности типичной амбулаторной практики и активной комбинированной фармакотерапии пациентов с сочетанной сердечно-сосудистой патологией. Материалы и методы Материалом для исследования послужили данные, полученные у 100 пациентов в возрасте 45-65 лет, имеющих сочетанную сердечно-сосудистую патологию: АГ 2-3-й степени, стабильную стенокардию напряжения (I-III функциональный класс - ФК), ХСН (I-III ФК). Критериями исключения являлись: перенесенный инфаркт миокарда давностью менее 12 мес, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, тяжелые нарушения ритма сердца, ХСН IV ФК, клапанные пороки сердца, пластика и/или протезирование клапана в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет 1-го типа или декомпенсация сахарного диабета 2-го типа, беременность, наличие серьезного внесердечного заболевания, существенно влияющего на продолжительность жизни (потребность в гемодиализе, онкологические заболевания, наркомания и др.). Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1. Наблюдение проводили в течение 32 нед в 2018-2019 гг. По критерию цели исследование являлось терапевтическим с дополнительной оценкой качества жизни больных, по дизайну - последовательным нерандомизированным исследованием в одной группе. Исследование соответствовало этическим нормам качественной клинической практики. Каждый пациент подписал добровольное информированное согласие Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных Характеристика Показатель Возраст, лет 56,5 [52; 62] Индекс массы тела, кг/м2 28,7 [26, 5; 32, 7] Длительность ИБС, годы 3 [1, 5; 6] Длительность АГ, годы 11,5 [9; 15] Длительность ХСН, годы 2 [1; 6] Половой состав исследуемой группы Число мужчин, доля, % 54 Число женщин, доля, % 46 Распределение исследуемой группы по степени АГ, % 2-я степень 8 3-я степень 92 Состав исследуемой группы по ФК стабильной стенокардии, % I 26 II 66 III 8 Состав исследуемой группы по ФК ХСН (NYHA), % I 34 II 40 III 26 на участие. Обследование больных проводили в 2 этапа: в начале I этапа (1-я контрольная точка) осуществляли первичный прием пациента и определяли исходную фармакотерапию в условиях типичной амбулаторной практики; через 8 нед от начала наблюдения за пациентами (2-я контрольная точка) проводили контроль эффективности и безопасности фармакотерапии. Таким образом, на I этапе (1-2-я контрольные точки) пациенты получали фармакотерапию, назначенную в соответствии с имеющимися нозологиями. Данная фармакотерапия предписана больным врачами амбулаторной практики, при этом активного фармакотерапевтического вмешательства со стороны исследователей не проводили. В связи со сказанным I этап соответствовал типу обсервационного (наблюдательного) исследования. Критериями эффективности фармакотерапии, проводимой на I этапе, являлось достижение целевых уровней АД - САД и диастолического АД (ДАД) в соответствии с действующими на момент исследования клиническими рекомендациями [5]. При оценке этих критериев 27 (27,0%) пациентов достигли целевых уровней как по показателям САД, так и ДАД и не нуждались в переводе на II этап исследования, их фармакотерапию продолжали в условиях рутинной клинической практики вне рамок исследования. Второй этап исследования (в него включены 73 пациента, не достигшие целевых уровней САД и/или ДАД на I этапе исследования) соответствовал малоинтервенционному типу исследований: осуществляли перевод на вмешательство с помощью изучаемой схемы; при необходимости проводились дополнительные визиты к врачу для коррекции фармакотерапии, титрования доз и промежуточной оценки эффективности и безопасности. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями, с учетом имеющихся нозологий и показаний к применению пациентам назначали следующие препараты: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) фозиноприл (Моноприл, Bausch Health) в дозировке 20-40 мг/сут, блокатор кальциевых каналов амлодипин - 5-10 мг/сут, карведилол - 12,5-50 мг/сут, гидрохлоротиазид - 12,5-25 мг/сут, спиронолактон - 25 мг/сут, препарат ацетилсалициловой кислоты Тромбо АСС (Bausch Health) - 100 мг/сут, аторвастатин - 20-40 мг/сут. Выбор дозового режима фармакотерапии фозиноприлом на II этапе исследования строили по следующему алгоритму: Таблица 2. Сравнительная характеристика динамики (Д%) изучаемых клинических показателей у больных в группе вмешательства Показатели Динамика между 1 и 2-й контрольными точками Динамика между 2 и 3-й контрольными точками Р ЧСС -6,46 [-2,63; -9,09]## -11,11 [-8,57; -13,89]## * САД -8,96 [-5,56; -11,11]## -12,70 [-9,38; -15,63]## * ДАД -9,76 [0; -10]# -11,11 [-5,56; -18,18]# * Тест 6-минутной ходьбы 4,31 [6, 67; 3, 02]# 8,26 [14, 83; 4, 75]## * Шкала оценки клинического состояния -14,29 [0; -25]# -30,95 [-16,67; -40]## * ФК ХСН 0 [0; -0, 25] (н/д) 0 [0; -0, 75] (н/д) н/д Примечание. Здесь и в табл. 5 - статистическая значимость динамики показателей в процессе смены фармакотерапии между I и II этапами обозначены: *р<0,001, н/д - недостоверно. Статистическая значимость динамики показателей на каждом их 2 этапов (между 1 и 2-й контрольными точками и 2 и 3-й контрольными точками соответственно); #р<0,05, ##р<0,01, ###р<0,001. Таблица 3. Динамика основных биохимических показателей у пациентов в группе вмешательства Показатели 1-я контрольная точка 2-я контрольная точка 3-я контрольная точка Р 1-2 2-3 Общий холестерин, ммоль/л 5,88±0,81 5,32±0,82 4,58±0,6 н/д ** Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л 1,55±0,35 1,60±0,47 1,77±0,43 н/д * Липопротеиды низкой плотности, ммоль/л 3,53±0,82 3,03±0,84 2,36±0,67 * ** Креатинин, ммоль/л 89,62±10,1 89,30±9,9 88,40±9,29 н/д * Глюкоза, ммоль/л 5,10±0,59 5,13±0,49 5,04±0,38 н/д * Примечание. Здесь и в табл. 4 - статистическая значимость различий показателей между контрольными точками обозначена: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001. Рис. 1. Динамика основных изучаемых клинических показателей у больных в группе вмешательства. Примечание: здесь и на рис. 2-4 статистическая значимость динамики показателей в процессе смены фармакотерапии между 1 и 2-й точками (I этап исследования) обозначены: *р<0,05; между 2 и 3-й точками (II этап исследования): #р<0,05. у пациентов, имевших во 2-й контрольной точке АД в диапазоне от 140/90 до 159/99 мм рт. ст., использовали дозу препарата 20 мг/сут. Критерием эффективности фармакотерапии, как и на предшествующем этапе, являлось достижение целевых уровней САД и ДАД; недостижение целевого АД у таких пациентов в течение 1 мес являлось показанием для увеличения дозы до 40 мг/сут. У пациентов, имевших при обследовании во 2-й контрольной точке АД>160/100 мм рт. ст., назначали фозиноприл в дозе 40 мг/сут. Титрацию дозировок других лекарственных средств проводили по общепринятым алгоритмам под контролем клинического состояния больных, объективных, лабораторных и инструментальных критериев эффективности и безопасности фармакотерапии. В каждой из контрольных точек проводили следующее обследование: клиническая оценка состояния больных (частота сердечных сокращений - ЧСС, АД, тест с 6-минутной ходьбой, ФК ХСН, шкала оценки клинического состояния), определение биохимических показателей (общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов, креатинина и глюкозы сыворотки крови), ультразвуковое исследование сердца, суточное мониторирование АД (СМАД), суточное ЭКГ-мониторирование, оценку качества жизни (опросник SF-36) и опросник госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) [6, 7]. По завершении 24-й недели вмешательства с использованием изучаемой схемы, включающей фозиноприл (3-я контрольная точка), проводили окончательную оценку результатов исследования. Обследование с помощью СМАД и ЭКГ-мониторирования выполняли в соответствии с действующими рекомендациями по этим методикам [8, 9]. Эхокардиографическое исследование осуществляли по традиционной методике на эхокардиографе Vivid 7 (General Electric, США). Определяли основные показатели: конечно-диастолический и конечно-систолический размер, толщину межжелудочковой перегородки, толщину задней стенки, фракцию выброса левого желудочка (ЛЖ). Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux с последующей оценкой индекса ММЛЖ [10-12]. Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью методов параметрической и непараметрической статистики в зависимости от типа распределения изучаемых показателей. Результаты (для абсолютных количественных параметров) в зависимости от типа распределения представлены в виде Ме [25-75-й квартили] или M±SD; относительные показатели выражены в процентах. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05. Результаты и обсуждение При решении поставленной задачи по оценке динамики основных клинических показателей в процессе осуществления типичной амбулаторной практики выявили отсутствие статистически значимого улучшения основных изучаемых клинических показателей (рис. 1), при этом частота достижения целевых уровней показателей гемодинамики как основных критериев лечения была недостаточной (рис. 2), что Таблица 4. Изменение основных показателей СМАД у больных в группе вмешательства Показатели 1-я контрольная точка 2-я контрольная точка 3-я контрольная точка Р 1-2 2-3 САД за день, мм рт. ст. 145,30±7,23 143,60±8,44 129,14±7,24 н/д ** ДАД за день, мм рт. ст. 86,04±8,23 84,14±8,42 78,76±6,52 н/д ** ЧСС за день, мм рт. ст. 79,30±6,0 77,78±6,68* 68,72±4,42 н/д ** ИВСАД за день, % 52,80±16,83 52,37±16,81 27,94±9,74 н/д *** ИВДАД за день, % 50,66±16,9 47,64±16,95* 28,71±9,88 * *** САД за ночь, мм рт. ст. 142,42±5,91 141,62±7,39 126,08±7,73 н/д *** ДАД за ночь, мм рт. ст. 83,32±7,58 83,36±7,55 75,48±5,63 н/д ** ЧСС за ночь, мм рт. ст. 75,30±5,68 73,48±6,08* 65,02±4,00 н/д ** ИВСАД за ночь, % 48,10±17,61 48,38±18,01 26,92±10,61 н/д *** ИВДАД за ночь, % 41,73±12,84 42,5±14,11 25,53±9,27 н/д *** Примечание. ИВСАД - индекс времени САД. Рис. 2. Частота достижения целевого АД на различных этапах наблюдения у больных в группе вмешательства. Рис. 3. Динамика (А%) показателей качества жизни пациентов (опросник SF-36) у больных в группе вмешательства. потребовало перевода 73 (73,0%) пациентов на II этап - активного фармакотерапевтического вмешательства. На этом этапе у больных выявили статистически значимое улучшение основных изучаемых клинических показателей (см. рис. 1, 2; табл. 2) и достижение целевых уровней показателей гемодинамики у большинства больных. Немаловажным является тот факт, что комбинированная фармакотерапия переносилась удовлетворительно всеми пациентами: самостоятельной отмены лекарственных средств, отказов от их приема не было; клинически значимых нежелательных лекарственных реакций также не выявили. В первую очередь это связано с тем, что современные лекарственные препараты даже в монотерапии имеют низкую частоту возникновения побочных эффектов; при этом в ряде случаев она дополнительно снижается при сочетанном их применении в виде рациональных комбинаций, рекомендованных действующими клиническими рекомендациями и инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств. Анализ межвизитной динамики основных биохимических показателей на этапах типичной амбулаторной практики и активного фармакотерапевтического вмешательства показал, что в результате 32-недельной терапии как на этапе типичной амбулаторной практики (1-2 контрольные точки), так и на этапе активного фармакотерапевтического вмешательства (2-3 контрольные точки) не выявили нежелательных лекарственных реакций на уровни гликемии и креатининемии; напротив, обнаружили тенденцию к их улучшению, что согласуется с результатами отдельных рандомизированных клинических исследований по изучаемым Рис. 4. Динамика (А%) показателей тревоги и депрессии у больных в группе вмешательства. препаратам [13, 14]. По основным показателям липопротеидного спектра сыворотки крови обнаружили статистически значимую положительную динамику во время II этапа исследования (табл. 3). Далее в соответствии с поставленными задачами проводили оценку межвизитной динамики морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы. Динамика показателей СМАД оказалась статистически значимой во 2-м периоде исследования, в интервале между 1 и 2-й контрольными точками значимых изменений иссле- Таблица 5. Динамика (Д%) показателей суточного мониторирования ЭКГ у обследованных больных Показатели Динамика между 1 и 2-й контрольными точками Динамика между 2 и 3-й контрольными точками Р Продолжительность депрессии ST, с -45,69 [-10,94; -70,59]" -100 [-69,15; -120]### * Количество наджелудочковых экстрасистол, ед. -16,78 [0; -60, 62]## -53,57 [-27,86; -80,8]### * Количество желудочковых экстрасистол, ед. -8,14 [0; -39, 04]# -64,75 [0; -89, 17]### * дуемых параметров суточного ритма АД не выявлено, за исключением снижения индекса времени ДАД (ИВДАД) за день (табл. 4). При анализе динамики результатов суточного ЭКГ-мониторирования установлены достоверная редукция числа наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, уменьшение продолжительности депрессии ST, которые имели более значимую (p<0,001) динамику в период активного ведения пациентов в сопоставлении с типичной амбулаторной практикой (табл. 5). При этом отмечено, что в период между 2 и 3-й контрольными точками у 37,0% больных устранены эпизоды ишемической депрессии ST, у 23,0 и 15,0% больных зарегистрировано исчезновение наджелудочковых и желудочковых экстрасистол соответственно. Наиболее вероятным представляется тот факт, что данное влияние обусловлено антиише-мическим и антиаритмическим действием комбинированной фармакотерапии (в состав схемы лечения входил карведилол в оптимально подобранной дозировке), благоприятными изменениями внутрисердечной легочной и системной гемодинамики с участием указанного Р-адрено-блокатора и ИАПФ фозиноприла [15]. При оценке выраженности изменений сонографических параметров ЛЖ в 1 и 2-й периоды наблюдения значимые (р<0,05) различия (А%) выявлены в отношении индекса ММЛЖ: динамика показателя между 1 и 2-й контрольными точками составила -1,55±0,47 (р>0,05), между 2 и 3-й контрольными точками --10,32±0,96 (р<0,05). Положительное влияние ИАПФ на морфофункциональные параметры сердечно-сосудистой системы подтверждено многоцентровыми рандомизированными исследованиями: инструментально доказано, что современные ИАПФ обладают рядом плейотропных эффектов, напрямую не связанных с гипотензивной активностью [11, 12]. Изменение большинства показателей качества жизни обследованных больных было статистически значимым в каждый из проведенных этапов исследования (рис. 3). Наиболее вероятно, это связано с большей приверженностью пациентов лечению в условиях, когда их наблюдение проводится в рамках клинического исследования. В период активного фарма-котерапевтического вмешательства зафиксирована более существенная (р<0,05) динамика (по сравнению с I этапом) ролевого физического функционирования, психического здоровья и жизнеспособности. Данный факт еще раз подчеркивает важность адекватного контроля АД, достижения целевых уровней АД для повышения качества жизни у больных АГ, о чем неоднократно свидетельствовали клинические рекомендации и результаты клинических исследований в реальной практике [1, 4, 6]. Полученные в аналогичном проводимому исследовании данные подтверждают, что адекватное лечение улучшает общее качество жизни и физическое состояние людей с АГ. Приверженность фармакологическому лечению оказывала положительное влияние на психическую и физическую сферы пациентов, а также на общий показатель качества жизни [16]. Наряду с положительной динамикой качества жизни у больных в группе вмешательства выявлен статистически значимый регресс тревоги и депрессии, определенных по соответствующим параметрам шкалы HADS как на I этапе, так и дополнительно - на II этапе исследования (рис. 4). При сравнении полученных в исследовании результатов следует отметить их гетерогенность с аналогичными наблюдениями, описанными в зарубежной литературе. Наблюдаемая гетерогенность может быть объяснена различиями в методах оценки и в используемых шкалах. Тем не менее авторы этих исследований подтверждают необходимость применения пациент-ориентированного подхода при коррекции АГ у таких больных [17]. Заключение Исследование показало, что смена терапии, основанной на рутинной клинической практике, на фармакотерапевти-ческую стратегию в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, а также замена наблюдательной тактики ведения больных на активное вмешательство с использованием рациональных комбинаций лекарственных средств наряду с мерами по повышению приверженности пациентов лечению обеспечивают высокую клиническую эффективность у пациентов с сочетанной кардиальной патологией (АГ, ИБС, ХСН). Per. уд.: П N012700/01 от 18.08.2010 г. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) МОНОПРИЛ ФОЗИНОПРИЛ НАТРИЯ 20 мг, ТАБ. №28 • Двойной компенсаторный путь выведения коррекции доз пациентам с нарушением функции почек или печени обычно не требуется12 • Органопротективный эффект высокий индекс липофильности фозиноприлата способствует снижению активности тканевой РААС2 • Ингибитор АПФ для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности1 28 таблеток МОНОПРИЛ‘20мг •ОЭЖОПРМЛ ТА6ЛЕТКИ Каждая таблетка 20 мг фозиноприла натрия. Для приема внутр* ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СПЕЦИАЛИСТОВ RUS-CRD-MON-NON-01 -2020-2171 РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система 1. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Моноприл. 2. Бернс С.А., Стрюк Р.И. Место фозиноприла в лечении пациентов с артериальной гипертензией с позиций доказательной медицины//Медицинский совет, 2017. №7. «Ай Си Эн Польфа Жешув А.О.», Польша ООО «Бауш Хеле»: Россия, 115162, Москва, ул. Шаболовка, д. 31, стр. 5 реклама BAUSCH-Health Использование комбинированной фармакотерапии, включавшей оригинальный фозиноприл (Моноприл, Bausch Health), характеризовалось высокой эффективностью в виде улучшения основных параметров системной гемодинамики и достижением целевых уровней АД. В ряде исследований, проведенных в России и за рубежом, отмечены сопоставимые с полученными результатами эффективность и безопасность фозиноприла в составе рациональных комбинаций гипотензивных лекарственных средств [15, 18, 19]. В исследовании получена некоторая гетерогенность полученных результатов по сравнению с имеющимися в литературе данными по показателям качества жизни и шкалам тревоги-депрессии [15, 16]. Наиболее вероятно, это связано с различными методиками оценки получаемых результатов, а также с особенностями выборки пациентов, принявших участие в исследовании. Немаловажным явился факт, что, несмотря на наличие нескольких препаратов в схеме лечения, комбинированная фармакотерапия переносилась удовлетворительно всеми пациентами: самостоятельной отмены лекарственных средств, отказов от их приема не было; клинически значимых нежелательных лекарственных реакций также не выявили. Показано, что такая безопасность связана с наличием ряда положительных фармакогенетических и метаболомических маркеров, присущих ИАПФ [20]. В целом полученные в исследовании данные еще раз подтверждают, что современная комбинированная фармакотерапия, содержащая ИАПФ в качестве блокатора ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы, является терапией 1-й линии у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, что полностью соответствует действующим клиническим рекомендациям [1, 4]. Особенную важность такой комбинированный подход приобретает именно у пациентов c сочетанной кардиальной патологией: в этом случае адекватный выбор лекарственных средств для комбинированной фармакотерапии, а в ней - конкретного блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы имеет первостепенное значение [21, 22]. Конфликт интересов Помощь в публикации статьи оказана компанией Bausch Health, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.

About the authors

Julia V. Luneva

Kursk State Medical University

Email: mocva@rambler.ru
доц. каф. клинической фармакологии Kursk, Russia

Sergey V. Povetkin

Kursk State Medical University

Email: mocva@rambler.ru
Kursk, Russia

Arsen A. Kornilov

Kursk State Medical University

Email: mocva@rambler.ru
Kursk, Russia

References

Supplementary files