Prognostic significance of contrast-induced acute kidney injury in chronic coronary artery disease patients

Full Text

Введение Контраст-индуцированное острое повреждение почек (КИ-ОПП) является осложнением вмешательств, сопровождающихся введением контрастного вещества внутриартериально, которое потенциально можно предотвратить. Как и любое острое повреждение почек (ОПП), развивающееся у пациентов в блоке интенсивного наблюдения [1], КИ-ОПП неблагоприятно влияет на прогноз [2-5]. Развитие этого осложнения ангиографических вмешательств ассоциируется с повышением смертности [6-10], более частыми повторными госпитализациями [11, 12]. Также важно помнить об экономическом ущербе, наносимом этой патологией системе здравоохранения, за счет инвалидизации населения, смертности, перехода заболевания в терминальную болезнь почек, требующую проведения гемодиализа [13, 14]. В настоящее время, однако, нет единого мнения о том, является ли КИ-ОПП маркером нежелательных событий или фактором их риска [15]. Негативное влияние ОПП на риск развития сердечно-сосудистых осложнений сомнения не вызывает [16]. В связи с этим целью нашей работы стала оценка прогностической значимости КИ-ОПП у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (ХИБС), имеющих показания для проведения вмешательств с внутриартериальным введением контрастных веществ и страдающих сопутствующими заболеваниями. Материалы и методы В исследование были включены больные с ХИБС, находившиеся на стационарном лечении в отделении неотложной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» в 2012-2013 гг. с диагнозом «ХИБС» и имеющие показания для проведения коронароангиографии (КАГ) с возможной ангиопластикой. Исследование являлось открытым проспективным наблюдательным нерандомизированным когортным клиническим исследованием. Работа зарегистрирована в системе clinicaltrials.gov под номером NCT04014153. КИ-ОПП в соответствии с рекомендациями KDIGO [17] по ОПП определялось как повышение уровня сывороточного креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг/дл) или на 25% от исходного в течение 48 ч после введения контрастного вещества. Уровень креатинина был определен всем больным до введения контраста и через 48 ч, а также некоторым больным - перед выпиской из стационара. Скорость клубочковой фильтрации определялась по формуле CKD-EPI. В ходе проведения исследования были проанализированы данные 561 больного с ХИБС, получавшего оптимальную медикаментозную терапию и имеющего показания к проведению КАГ с возможным последующим проведением коронарной ангиопластики. Клиническая характеристика всех пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. В основном это были лица мужского пола 59,3±11,2 года с артериальной гипертензией (АГ) и избыточной массой тела (индекс массы тела - ИМТ 28,8±4,6 кг/м2). Всем включенным пациентам с ХИБС до проведения КАГ с введением контрастного вещества проводились общеклиническое обследование, рентгенография грудной клетки, регистрировалась электрокардиограмма, выполнялись эхокардиография, общий, биохимический анализ крови, коагулограмма. Сведения о потенциально нефротоксичных препаратах, принимаемых пациентами и потенциально способными увеличить риск развития КИ-ОПП, представлены в табл. 2. Пациентов, получавших аминогликозиды, в нашей выборке не было. Первичной конечной точкой в исследовании считалось развитие КИ-ОПП. Вторичными конечными точками были избраны следующие события: общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, проведение операции коронарного шунтирования (КШ), повторное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), желудочнокишечное кровотечение (ЖКК), декомпенсация сердечной недостаточности (СН). Статистическая обработка материала, построение графиков проводились с использованием Prism 8 for MacOS version 8.4.2 (Калифорния, США) и SAS (Statistical Analysis System) 6.12 (Северная Каролина, США). Описательная часть статистического анализа включала в себя определение средних значений и стандартного отклонения, 95% доверительных интервалов (ДИ), расчет отношения шансов, абсолютных и относительных частот (в процентах). Нормальность распределения количественных переменных определялась с использованием теста Колмогорова-Смирнова. Логистический регрессионный анализ проведен с использованием метода наименьших квадратов. Таблица 1. Клиническая характеристика всех больных, включенных в исследование Характеристика Число больных абс. % Возраст, лет 20-29 3 0,4 30-39 18 3,2 40-49 76 13,4 50-59 200 35,6 60-69 153 27,3 70-79 91 16,2 80-89 20 3,6 >90 2 0,3 Мужской пол 419 74,7 Масса тела 84,4±15 ИМТ 28,8±4,6 Реакция на йод в анамнезе 4 0,7 Аллергия в анамнезе 22 3,9 Бронхиальная астма 9 1,6 Заболевания почек 59 10,5 Операции на почках 11 2 Анемия 27 4,8 СН 27 4,8 АГ 435 94,4 Сахарный диабет 97 17,3 Гиперурикемия 7 1,2 Всего больных 561 100 Примечание. Гиперурикемия - состояние, сопровождающееся повышением уровня мочевой кислоты выше 7 мг/дл (416 мкмоль/л); для массы тела, ИМТ данные представлены в формате среднее ± стандартное отклонение. Таблица 2. Характеристика нефротоксичных лекарственных средств, получаемых пациентами Препарат Число больных абс. % Метформин 47 8,4 р-Адреноблокаторы 532 94,8 Нестероидные противовоспалительные препараты 40 7,1 Циклоспорин 2 0,4 Для определения наиболее значимых факторов риска был выполнен логистический регрессионный анализ с анализом ROC-кривых и площади под кривой (AUC). При значении р<0,05 нулевая гипотеза отвергалась, а модель признавалась корректной. Также вычислялось значение псевдоЖ-квадрата по Тьюру и МакФаддену для оценки точности предсказания полученной модели. Гипотеза тестировалась по Хосмеру-Лемешеву и логарифмическому отношению правдоподобия. Первичная и вторичные конечные точки являются бинарными величинами, в связи с чем была построена логистическая регрессионная модель с целью определить сочетание наиболее значимых факторов риска, влияющих на 5-летний прогноз. Результаты Развитие КИ-ОПП было зафиксировано у 104 (18,5%) пациентов, что соответствует данным мировой литературы. Был проведен дополнительный анализ частоты КИ-ОПП по абсолютным значениям дельты креатинина. Частота КИ-ОПП при использовании определения с учетом абсолютного прироста Таблица 3. Вторичные конечные точки Событие Число больных 95% ДИ среднего Общая смертность 21 (3,9%) 0,023-0,056 Сердечно-сосудистая смертность 18 (3,4%) 0,018-0,049 Операция КШ 24 (4,5%) 0,028-0,066 Повторное ЧКВ 87 (16,4%) 0,145-0,22 ИМ 44 (8,3%) 0,064-0,117 Инсульт 12 (2,3%) 0,01-0,035 ЖКК 4 (0,8%) 0,0002-0,015 ОДСН 53 (10%) 0,078-0,141 Таблица 4. Вторичные конечные точки с учетом числа больных с КИ-ОПП Событие КИ-ОПП Без КИ-ОПП Общая смертность 1 (4,8%) 20 (95,2%) Сердечно-сосудистая смертность 3 (16,7%) 15 (83,3%) Операция КШ 4 (16,7%) 20 (83,3%) Повторное ЧКВ 29 (33,3%) 58 (66,7%) ИМ 15 (34%) 29 (66%) Инсульт 5 (41,7%) 7 (58,3%) ЖКК 2 (50%) 2 (50%) ОДСН 11 (20,8%) 42 (79,2%) значений показателя (на 44 мкмоль/л) составила 17 (3%) случаев. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что практикующим врачам необходимо учитывать не только абсолютный прирост значений креатинина через 48 ч после введения контрастного вещества, но и относительный. У 29 (5%) человек исходы отследить не удалось. Таким образом, вторичные конечные точки были оценены у 532 больных. Общие сведения о вторичных точках указаны в табл. 3, а с учетом числа больных с КИ-ОПП - в табл. 4. Наиболее частой вторичной конечной точкой стали проведение повторного ЧКВ (16,4%), острая декомпенсация СН - ОДСН (10%) и ИМ (8,3%). При этом больные, перенесшие ЖКК, инсульт, ИМ и повторное ЧКВ, чаще страдали КИ-ОПП. С целью определения наиболее значимых прогностических факторов риска развития КИ-ОПП на основании полученных данных была разработана логистическая регрессионная модель. Данные обо всех факторах риска, включенных в нее, представлены в табл. 5. На рис. 1 изображена ROC-кривая модели логистической регрессии. В качестве зависимой переменной принималось КИ-ОПП в соответствии с определением KDIGO (повышение уровня сывороточного креатинина на 25% и больше от исходного). Площадь под кривой (AUC - area under the curve) составила 0,7715 (p<0,0001, 95% ДИ 0,7203-0,8227). 82,89% случаев были верно классифицированы с учетом разработанной модели. Прогностичность отрицательного результата составила 83,49%, а прогностичность положительного -68,18%. Модель включала следующие факторы риска: возраст, масса тела, ИМТ, женский пол, наличие СН, протеинурии, АГ, анемии и исходный уровень сывороточного креатинина. При этом из всех перечисленных факторов в логистической регрессионной модели статистически значимыми (p<0,05) стали возраст, женский пол, наличие СН, протеинурии и исходный уровень сывороточного креатинина. Отдаленный прогноз пациентов по наиболее значимым вторичным конечным точкам представлен на рис. 2-5. Обращает на себя внимание, что по мере наблюдения за больными с перенесенным КИ-ОПП в большей степени увеличивался риск инсульта и ОДСН, несмотря на относительно малое количество этих событий. Обсуждение Несмотря на то, что неблагоприятное влияние йодсодержащих контрастных веществ известно достаточно давно, в литературе по-прежнему нет единого мнения о том, насколько опасно развитие ОПП в этом контексте [18]. Вероятно, во время эпизода КИ-ОПП, который мы определяем лишь по повышению уровня креатинина, могут запускаться и другие механизмы повреждения не только почек, но и сосудистой стенки и других структур. В настоящее время мы не обладаем надежным набором биомаркеров, которые позволили бы определять стресс, предшествующий развитию дальнейшего повреждения, и начальные этапы повреждения почек для своевременного лечения. Подавляющее большинство пациентов, включенных в исследование, были мужчины старше 50 лет с АГ и избыточной массой тела. Подобное сочетание факторов риска может само по себе увеличивать риск развития КИ-ОПП, особенно в изучаемой группе больных с ХИБС, получающих оптимальную медикаментозную терапию и имеющих показания к проведению КАГ с возможным последующим ЧКВ. Частота КИ-ОПП в нашей работе составила 18,5%, что может быть связано как с характеристикой включенных пациентов, так и с низкой осведомленностью в 2012-2013 гг. о заболевании, надежных методах его профилактики. Однако эти данные согласуются с общемировыми [19]. Больные с несколькими сопутствующими заболеваниями встречаются практикующим врачам все чаще и чаще. Выявление наиболее опасных сочетаний факторов риска КИ-ОПП представляет собой важную проблему, стоящую перед исследователями во всем мире. Проведенный нами логистический регрессионный анализ и полученная модель позволили отнести к наиболее значимым возраст, женский пол, наличие СН, протеинурии и исходный уровень сыворот чного креатинина. Одним из важнейших достоинств нашего исследования является его проспективный характер. Однако его одноцентровой характер накладывает ряд ограничений. Длительный срок наблюдения также выгодно отличает эту работу, позволяя оценить отдаленные результаты развития КИ-ОПП и доказывая прогностическую значимость этого осложнения для больных с ХИБС. Наше исследование показало, что при длительном наблюдении за пациентами, перенесшими КИ-ОПП, риск развития ОДСН и инсульта выше. Однако спустя почти 6 лет риск Рис. 4. Кривая дожития «ОДСН и КИ-ОПП». Рис. 5. Кривая дожития «Сердечно-сосудистая смертность и КИ-ОПП». Сердечно-сосудистая смертность Таблица 5. Факторы риска, вошедшие в логистическую регрессионную модель Переменная Отношение шансов 95% ДИ Р Возраст 1,027 1,003-1,053 0,0319 Масса тела 0,9938 0,9675-1,02 0,6435 ИМТ 1,041 - 0,9584-1,131 0,3401 Женский пол 0,4679 0,2396-0,8873 0,0226 Хроническая СН 4,005 1,339-11,33 0,0099 Протеинурия 3,376 1,177-9,097 0,0184 АГ 1,035 0,5841-1,888 0,9089 Анемия 2,254 0,6629-7,132 0,1751 Сывороточный креатинин исходный 0,9406 0,9245-0,9556 <0,0001 Примечание. Анемия - уровень гемоглобина ниже 13 г/дл у мужчин и 12 г/дл у женщин. сердечно-сосудистой смертности у больных с КИ-ОПП и без него оказывается сопоставим. Особенно важно подчеркнуть, что в нашей работе был произведен анализ влияния потенциально нефротоксичных препаратов на риск развития КИ-ОПП и вторичные конечные точки. Однако подавляющее большинство пациентов страдали АГ и получали b-адреноблокаторы. Для метформина не было получено достоверных результатов о неблагоприятном влиянии как на развитие КИ-ОПП, так и вторичных конечных точек. Данные по ингибиторам ангио-тензинпревращающего фермента, блокаторам рецепторов к ангиотензину II и статинам не оценивались нами во время набора больных в 2012-2013 гг. из-за отсутствия на тот момент данных о потенциальной нефротоксичности. Требуется проведение более крупных работ с точным анализом получаемой терапии, взаимодействия препаратом, эффективности получаемых дозировок, поскольку в обновляемых рекомендациях по ОПП контрастные вещества сами по себе будут отнесены к нефротоксичным веществам наряду с некоторыми лекарственными средствами. Заключение КИ-ОПП является опасным осложнением ряда вмешательств, сопровождающихся введением йодсодержащих контрастных веществ. Пожилые больные женского пола с СН, протеинурией и повышенным уровнем креатинина до вмешательства требуют особенного внимания и проведения профилактических мероприятий перед введением контраста. Развитие КИ-ОПП опосредованно может приводить к увеличению риска ОДСН и инсульта при длительном наблюдении, по данным проведенного одноцентрового проспективного исследования. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Olga Iu. Mironova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
Moscow, Russia

Viktor V. Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files