Effectiveness of fosfomycin trometamol 3 g (Ovea®) in antibacterial prevention of infectious and inflammatory complications of bipolar prostate enucleation

Full Text

Введение Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является весьма распространенным заболеванием мужчин пожилого возраста [1]. Успешное внедрение в клиническую практику a-адреноблокаторов позволило значительно сократить количество оперативных вмешательств в 1990-е годы, однако последующие популяционные исследования, убедительно показавшие, что ДГПЖ является прогрессирующим заболеванием, вновь сделали актуальным выбор идеального метода оперативного лечения [2]. Применение эндоскопической анатомической энуклеации предстательной железы, выполненной с помощью лазерных или электрохирургических технологий, постепенно приходит на смену трансуретральной резекции, так как данный метод более радикален при объемном увеличении железы и сопровождается меньшим количеством геморрагических осложнений. Причинами высокой эффективности данных операций являются быстрое снижение субъективной и объективной симптоматики заболевания, что позволяет пациентам быстро достигнуть социальной реабилитации. Развитие осложнений во время операции и после энуклеации, а также длительное сохранение симптомов заболевания после операции являются двумя наиболее серьезными недостатками оперативного лечения ДГПЖ [1-3]. Тщательное предоперационное обследование в сочетании с антибиотикопрофилактикой позволили значительно снизить частоту инфекционно-воспалительных осложнений после трансуретральной резекции простаты (ТУРП). Согласно данным нашей клиники (n=5003, 1991-2003 г.) частота развития острого уретрита и простатита после ТУРП составляет 5,9%, частота острого орхоэпидидимита - 2,9%, случаев острого пиелонефрита после ТУРП не зафиксировано [4]. Стойкая дизурия, которая с трудом поддается консервативной терапии, по нашим данным, отмечена у 10,6% пациентов. Скорейшая ликвидация дизурии после трансуретральной резекции является очень важной задачей современного этапа развития урологии, так как это позволяет социально реабилитировать пациента после его выписки из стационара [3]. Частота возникновения инфекционных осложнений после энуклеации остается неизученной, хотя и считается, что она не должна отличаться от таковой после ТУРП [3, 5]. Наиболее частыми возбудителями инфекций после операций на предстательной железе является энтерококк среди грамположительных бактерий и представители кишечных бактерий, в частности Escherichia coli. Растущая антибиоти-корезистентность и повсеместное использование антибиотиков (фторхинолоны, цефалоспорины) делают проблему выбора препарата для антибактериальной профилактики актуальной [5-7]. Успешный опыт применения фосфомицина трометамола 3 г в терапии инфекций нижних мочевыводящих путей [8, 9], а также сохраняющаяся чувствительность основных микроорганизмов к фосфомицину [7] послужили предпосылками для проведения собственного исследования, направленного на открытое проспективное сравнение эффективности фосфомицина трометамола 3 г со стандартной антибитико-профилактикой инфекционно-воспалительных осложнений при выполнении трансуретральной биполярной энуклеации простаты. Материалы и методы С мая по сентябрь 2019 г. в ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева» 93 пациентам с ДГПЖ проведено оперативное лечение. Исследование одобрено этическим комитетом ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева». Из исследования исключены пациенты с наличием цистостомического дренажа (n=5), камнями мочевого пузыря (n=4), признаками инфекции мочевых путей (положительные результаты микробиологического исследования мочи, n=8). Помимо указанных критериев исключения в исследование не включались пациенты с возможным наличием факторов риска развития послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений (инсулинозависимый сахарный диабет - СД, n=3, пациенты с наличием вирусов гепатита В и С, n=3). Также мы исключили из исследования больных, у которых отмечены интра-и послеоперационные невоспалительные осложнения: кровотечение (n=1), необходимость смены уретрального катетера (n=2), длительное стояние катетера (n=2), которые могли оказать влияние на результаты исследования (повышение вероятности развития инфекционно-воспалительных осложнений). С целью исключения возможного влияния других факторов на результаты исследования все пациенты оперированы в эндоскопической операционной одним и тем же оборудованием одним оперирующим урологом (профессором А.Г. Мартовым) методом трансуретральной биполярной энуклеации простаты. Дизайн исследования представлен на рисунке. Основаниями для проведения оперативного вмешательства являлась симптоматика нарушенного мочеиспускания (на основании значений шкалы I-PSS пациенты классифицировались как имеющие умеренную и выраженную симптоматику, общая сумма баллов не менее 8), снижение значений максимальной объемной скорости мочеиспускания менее 12 мл/с и/или присутствие остаточной мочи. Дизайн исследования. Случайным образом отобранная группа пациентов рандомизирована на основную, которая до и после операции получала в качестве антибиотикопрофилактики препарат Овеа® (фосфомицина трометамол 3 г), и контрольную, которая в качестве антибиотикопрофилактики получала внутримышечно цефтриаксон 1 г 2 раза в день. Пациенты обеих групп начинали прием препарата утром перед операцией, пациенты основной группы получали 2-ю дозировку препарата Овеа® 1 раз в день через день (на 1, 3 и 5-е сутки, суммарно каждый пациент получил 4 пакета препарата), контрольная группа пациентов получала цефтриаксон дважды в день до удаления уретрального катетера (2-3-и сутки) и далее до момента выписки из стационара. Продолжительность антибактериальной терапии составила в обеих группах 5 дней, по окончании данной терапии пациенты обеих групп начинали прием стандартных уроантисептических препаратов и фитопрепаратов (фура-зидин, нитроксолин) в течение месяца. В соответствии с протоколом исследования перед операцией все больные проходили стандартное обследование, которое включало в себя оценку симптомов заболевания (I-PSS, QoL), физикальное обследование пациента (пальцевое ректальное исследование), клинико-лабораторное исследование (ультразвуковое исследование, трансректальное ультразвуковое исследование, урофлоуметрия, общий анализ крови, общий анализ мочи, посев мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма). Объем предстательной железы и ее переходной зоны рассчитывался посредством проведения трансректального ультразвукового сканирования. Для определения количества остаточной мочи применялось ультразвуковое сканирование с использованием трансабдоминального датчика. При проведении урофлоуметрии фиксировалась максимальная и средняя объемная скорость мочеиспускания. Перед включением в основную группу пациенты подписывали информированное согласие для участия в исследовании. Через месяц после выполнения операции всем пациентам проводилось контрольное обследование в амбулаторных условиях, целью которого являлась оценка субъективных (I-PSS, QoL) и объективных (Vpr, Vres, Qmax) результатов оперативного лечения пациентов, регистрация возможных нежелательных явлений (НЯ), связанных с приемом препарата. В связи с неявкой на контрольное обследование из окончательного анализа исключены 4 пациента. Таким образом, для окончательного анализа в исследование включены 30 пациентов в основной группе и 31 - в контрольной (см. рисунок). Полученные результаты заносились в базу данных Microsoft Excel и с помощью встроенных статистических формул производился расчет среднего значения, стандартного отклонения. Достоверность межгрупповых отличий оценивалась с помощью критерия Фишера, достоверным считалось р<0,05. Результаты Исходные характеристики пациентов - участников клинического исследования приведены в табл. 1. Данные таблицы свидетельствуют о том, что исходные клинические параметры, к которым относятся симптоматика заболевания, данные уродинамических, ультразвуковых и лабораторных исследований являлись сходными в обеих группах исследования. Таблица 1. Исходные клинические данные Основная группа (n=30) Контрольная группа (n=31) Возраст, лет 67,5±5,6 66,4±5,7 I-PSS, баллы 23,2±5,7 23,5±5,7 QoL, баллы 4,8±1,2 4,9±1,2 Qmax, Мл/С 8,3±3,4 8,4±3,5 Объем простаты, см3 90,3±22,4 87,2±25,4 Объем остаточной мочи, мл 65,9±54,1 69,5±46,2 Простатспецифический антиген, нг/мл 2,8±1,4 2,7±1,4 Таблица 2. Ближайшие послеоперационные результаты трансуретральной биполярной энуклеации простаты Основная группа (n=30) Контрольная группа (n=31) Вес морцеллированной ткани, г 56,4±14,4 62,4±15,3 Время энуклеации, мин 58,4±14,6 60,5±15,2 Время морцелляции, мин 17,2±5,4 18,1±5,5 Сроки удаления уретрального катетера, сутки послеоперационного периода 2,7±1,4 2,8±1,5 Длительность макрогематурии, сут 2,3±1,7 2,3±1,7 Продолжительность послеоперационного пребывания в стационаре, сут 5,1±2,2 5,1±2,2 Таблица 3. Осложнения в течение 1-го месяца после трансуретральной биполярной энуклеации простаты Основная группа (n=30) Контрольная группа (n=31) абс. % абс. % Орхоэпидидимит - 1 3 Уретрит, простатит 3 10 4 13 Гипертермия свыше 37,5°С в первые сутки после операции 11 37 13 42 Частота смены антибактериальной терапии 4 13 6 19 Таблица 4. Результаты контрольного обследования обеих групп Основная группа (n=30) Контрольная группа (n=31) I-PSS, баллы 14,5±1,8 14,6±1,9 QoL, баллы 2,6±0,2 2,7±0,3 Qmax, мл/с 18,2±2,3 18,3±2,3 Объем простаты, см3 35,3±12,5 35,6±13,2 Объем остаточной мочи, мл 25,9±16,2 26,5±14,9 Таблица 5. НЯ, возможно связанные с приемом препарата НЯ Фосфомицин (n=30) Цефтриаксон (n=31) абс. % абс. % Диарея 1 3 3 10 Сыпь - 2 6 Головная боль 1 3 - Дискомфорт в эпигастрии 1 3 - Боль в месте инъекции - 6 20 Отказ от внутримышечной терапии - 3 10 Ближайшие результаты биполярной энуклеации простаты приведены в табл. 2, которые свидетельствуют о сходных результатах оперативного лечения. Сведения об осложнениях оперативного лечения, частоте смены антибактериального препарата приведены в табл. 3, последние указывают на одинаковую невысокую частоту развития осложнений в обеих сравниваемых группах. В основной группе гипертермия свыше 37,5°С в первые сутки после операции отмечена у 11 (37%) пациентов, в контрольной группе подобный показатель составил 13 (42%). Смена антибактериального препарата произошла у 4 пациентов в основной группе и 6 - в контрольной. Ни в одном случае нет отмены в связи с развитием НЯ. У всех больных усиление антибактериальной терапии связано с продолжением на 2-е сутки в утренние часы фебрильной гипертермии при наличии клинической необходимости (гематурия) в оставлении уретрального катетера или появлении признаков уретрита. В 1-й группе данный показатель составил 13% против 19% в контрольной группе пациентов (р>0,05). Данные контрольного обследования, проведенного через 1 мес после выполнения операции, приведены в табл. 4. Можно отметить отсутствие статистически достоверных различий в результатах контрольных обследований обеих групп. В течение 1-го месяца у 3 пациентов основной группы и 4 больных из контрольной группы отмечена клиническая картина обострения хронического простатита и у 1 пациента в контрольной группе - левосторонний эпидидимо-орхит. Всем лицам проводилась антибактериальная и противовоспалительная терапия (левофлоксацин 500 мг перорально, ректальные суппозитории). При ультразвуковом контроле остаточной мочи и очагов деструкции в яичке и придатке не определялось, все послеоперационные осложнения удалось ликвидировать консервативно, пациенту с орхоэпидидимитом и 2 больным (по одному из каждой групп) с обострением хронического простатита проведена консервативная терапия с положительным эффектом. Данные о НЯ, возможно связанных с приемом антибактериального препарата, приведены в табл. 5. В 1-й группе диарея на 4-е сутки зафиксирована у 1 пациента и 3 - в контрольной группе, сыпь отмечена у 2 пациентов в контрольной группе, головная боль - у 1, при этом нельзя достоверно утверждать о связи с приемом фосфомицина, еще в одном случае пациент отметил дискомфорт в эпигастрии после приема 2-й дозы фосфомицина. У 6 пациентов в контрольной группе отмечены жалобы на боль в месте внутримышечных инъекций, причем 3 пациента отказались от антибактериальной терапии на 4-е сутки. Обсуждение результатов Антибактериальная профилактика стала рутинной перед выполнением различных трансуретральных оперативных вмешательств [5]. Целью антибио-тикопрофилактики является снижение частоты развития инфекционно-воспалительных осложнений после выполнения малоинвазивных операций. Наш опыт показывает, что только в совокупности с мерами по обеспечению асептики и антисептики до операции, при ее выполнении, а также после операции при обслуживании уретральных катетеров и мочеприемников можно приблизится к условиям, когда необходимость в дальнейшей антибактериальной терапии у стерильных пациентов после удаления катетера будет отсутствовать. На данный момент все пациенты на время госпитализации и после выписки получают те или иные антибактериальные препараты [3, 4]. Растущая резистентность уропатогенов, вызывающих послеоперационные инфекционные осложнения и сопутствующие риски и опасности, связанные с нерациональным длительным и повторным использованием антибактериальных препаратов, в том числе и антибиотиков резерва, до и после операции обусловливают актуальность данной проблемы, ее широкую дискуссию, а также удлиняют сроки оперативного лечения и минимизируют экономические преимущества от внедрения новых высокотехнологичных операций [6, 7]. С целью оценить выгоду от отказа в рутинном использовании цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов и резервных антибиотиков в антибиотикопрофи-лактике при выполнении эндоскопической анатомической энуклеации предстательной железы мы провели собственное исследование по оценке эффективности использования фосфоми-цина трометамола 3 г (Овеа*). Фосфомицин является дериватом фосфоновой кислоты и блокирует пиру-ват-трансферазу - цитоплазматический фермент, который ответственен за начальные этапы биосистеза пептидогликанов. Фосфомицин начали применять с 1980-х годов, несмотря на это, большинство уропатогенов сохраняют чувствительность к нему [10]. Пик концентрации препарата в плазме (2232 мг/л) отмечается спустя 2-2,5 ч после перорального приема однократной терапевтической дозы (3 г). Фосфомицин в неизмененном виде фильтруется клубочками, в течение 2 сут выделяется от 32 до 43%, при этом в первые сутки из них экскретируется 85-90%. Пиковая концентрация фосфомицина в моче отмечается через 4 ч от момента приема препарата. Коррекция дозировки требу- ОВЕА фосфомицин Зг Однодозное решение острых проблем! ПОКАЗАНИЯ острый бактериальный цистит бактериальный неспецифический уретрит бессимптомная бактериурия у беременных послеоперационные инфекции мочевыводящих путей профилактика инфекций мочевыводящих путей при хирургическом вмешательстве Гэтовый к употреблению напиток имеет приятный цитрусовый аромат и вкус 4sfarma IntemationalPharmaMarketing Реклама ется лишь у диализных и преддиализных пациентов, при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозировки препарата не требуется. Как отмечено, фосфомицин имеет широкий спектр антибактериальной активности против наиболее частых возбудителей инфекции мочевыводящих путей (E. coli, Enterobac-ter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Staphylococcus spp., включая метициллин-резистентные штаммы, и Streptococcus). Сохраняют высокую чувствительность к данному антибиотику 90% возбудителей из семейства кишечных бактерий. За последние годы не наблюдается роста антибиотикорезистентности к фосфомицину у E. coli, а также перекрестная резистентность микроорганизмов к фосфомицину и фторхинолонам чрезвычайно редка. Препарат обычно сохраняет свою активность в случае наличия кишечной палочки, продуцирующей Р-лактамазу широкого спектра [5]. Препарат обладает хорошей переносимостью, среди наиболее частых НЯ указывается диарея - 4%, головная боль -2%, тошнота - 2% и дискомфорт в эпигастрии - 1,3% [10]. В нашем исследовании также получены сходные данные (см. табл. 5), ни в одном случае препарат не отменен. P. Periti и соавт. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования, включившего 900 пациентов, оперированных методом трансуретральной резекции предстательной железы в более чем 24 итальянских клиниках. Фосфомицина трометамол назначали 329 пациентам дважды за 3 ч до операции и спустя 24 ч. Группу сравнения составили 283 пациента, которым назначен амоксициллин (3 г), и 288 человек, которым назначен ко-тримоксазол. Столь необычный выбор антибиотико-профлактики связан с тем, что это исследование проведено в 1990-х годах [8]. Частота возникновения бактериурии после операции оценена спустя 2 нед (в нашем исследовании спустя 1 мес). Продемонстрировано, что данный показатель в группе фосфомицина составил 16,4% против 24,7% в группе Амоксиклава и 27,4% - после использования ко-тримоксазола. Антибиотикопрофилактика оказалась также эффективной с позиции частоты возникновения послеоперационных инфекций мочевыводящих путей (3,3% в группе фосфомицина, 6,4 и 8,3% в соответствующих группах). В нашем исследовании данный показатель был выше и составил 10 и 13% в соответствующих группах. Одной из возможных причин данных расхождений является применение энуклеации, а не резекции при удалении тканей и необходимость переполнения мочевого пузыря при морцелляции тканей. Диарея, тошнота и дискомфорт являлись наиболее частыми НЯ, и их частота аналогична таковым в нашем исследовании. Применение фосфомицина трометамола (3 г до операции и спустя 24 ч после операции) также описано при выполнении различных эндоурологических операций (трансуретральная резекция мочевого пузыря, внутренняя уретротомия, перкутанная нефролитотрипсия). Суммарный опыт назначения препарата по данному показанию охватывает 1614 пациентов [11]. Необходимость пролонгированного приема препарата в нашем исследовании обусловлена тем фактом, что, пока мочевой пузырь дренирован уретральным катетером, сохраняется необходимость в проведении антибактериальной терапии. В исследовании L. Baert и соавт. показано уменьшение частоты бактериурии у пациентов с дренажами на фоне приема фосфомицина по сравнению с плацебо [9]. Таким образом, использование фосфомицина в качестве антибактериальной профилактики можно считать оправданным. Преимуществом нашего исследования является то, что мы впервые исследовали использование препарата при выполнении энуклеации, и то, что результаты его применения мы сравнили с таковыми при использовании цефалоспоринов, т.е. антибактериальных препаратов, которые рутинно применяются по этому показанию, с учетом растущей к ним и фторхинолонам антибиотикорезистентности. Дополнительным аспектом данной проблемы является пероральный путь применения препарата, что позволяет избежать осложнений, связанных с инъекционным использованием цефалоспоринов (см. табл. 5). Помимо изучения эффективности использования фосфомицина нами ставилась задача исследовать частоту возникновения инфекционно-воспалительных осложнений у пациентов после энуклеации. Для этого мы построили дизайн исследования так, чтобы по возможности исключить влияние таких факторов, как длительное стояние уретрального катетера, наличие инфекции мочевых путей до операции, иммунодефицит и т.д. В результате мы получили данные о частоте осложнений при использовании стандартных антибактериальных препаратов. Данные табл. 2 показывают схожесть полученных результатов с позиции субъективных и объективных показателей. При анализе табл. 3 можно отметить, что гипертермия в вечерние часы на первые сутки после операции встречается в 42% случаях, применение фосфомицина снижает данный показатель до 37%, однако такие различия не носят статистической достоверности. Важно отметить, что частота развития послеоперационного уретропростатита в течение месяца остается примерно одинаковой в обеих группах (10 и 13% соответственно). Небезынтересным представляется различие в частоте усиления антибактериальной терапии в послеоперационном периоде (13 и 19% соответственно) -возможно, эти цифры указывают на то, что применение цефалоспоринов не совсем оправдано по данному показанию, так как у каждого 5-го пациента в нашем исследовании антибактериальный препарат заменен. Заключение Хорошее соотношение показателей эффективности и безопасности препарата Овеа* позволяет нам рекомендовать его в качестве препарата для антибактериальной профилактики и терапии при выполнении трансуретральной биполярной энуклеации предстательной железы. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Alexey G. Martov

Federal Medical Biological Agencies’ State Institute of Continuous Medical Education named after A.I. Burnazyan; Department of Urology, D.D. Pletnev’s Moscow Municipal City Hospital

Email: martovalex@mail.ru

Dmitry V. Ergakov

Department of Urology, D.D. Pletnev’s Moscow Municipal City Hospital

References

Supplementary files