Fractalkin and cardiovascular disease

Full Text

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) являются одной из ведущих причин смертности в мире [1]. Эндотелиальная дисфункция является одним из основных предикторов сердечно-сосудистых осложнений у больных с АССЗ. Известно, что множество биологически активных молекул экспрессируется в эндотелии и секретируется из него как в физиологических, так и в патофизиологических условиях. В связи с этим исследование различных маркеров эндотелиальной дисфункции представляется очень важным для оптимального ведения пациентов и оценки прогноза сердечно-сосудистых осложнений. Одним из таких маркеров эндотелиальной дисфункции является фракталкин [2]. Фракталкин (или хемокин CX3CL1) относится к семейству хемокинов и представляет собой многодоменный белок с молекулярной массой 95 кДа. Молекула фрактал-кина состоит из внеклеточного N-концевого хемокинового домена, муциноподобного стержня, трансмембранного и внутриклеточного доменов [3]. Фракталкин вырабатывается в эндотелиальных, гладкомышечных клетках и макрофагах, а также в жировой ткани. Существует две формы фракталкина - фиксированная и растворимая. Исходно синтезируется внутриклеточный предшественник фракталкина массой 50-75 кДа, который быстро гликозилируется, образуя гликопротеин массой 95-100 кДа, и транспортируется на поверхность клетки [4]. Фиксированная форма локализуется на мембране эндотелиальных клеток, выполняя функцию молекулы адгезии. При высвобождении хемокинового домена образуется растворимая форма массой 85кДа, состоящая из 76 аминокислот, которая имеет хемоаттрактантное действие в отношении лейкоцитов, экспрессирующих рецептор фракталкина [3]. Хемокины (цитокины) играют значимую роль в патогенезе атеросклеротического процесса [5, 6]. Воспалительные цитокины вырабатываются главным образом моноцитами и лимфоцитами, а также эндотелиальными клетками и гладкомышечными клетками после стимуляции медиаторами воспаления или токсинами. Они поддерживают воспалительный процесс в сосудистой стенке, активируя лейкоциты, вызывая направленный хемотаксис, способствуя адгезии их к эндотелию, а также вызывают локальную вазоконстрикцию и процессы ремоделирования сосудистой стенки [7]. Представитель семейства хемокинов фракталкин играет важную роль в развитии атеросклероза и, как следствие, в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Регуляция синтеза фракталкина эндотелиальными клетками происходит посредством фактора некроза опухоли а, интерлейкина (ИЛ)-1, липополисахаридов и интерферона-g, которые стимулируют экспрессию фракталкина, а также подавляющих его экспрессию факторов, таких как гипоксия, растворимая форма рецептора ИЛ-6, 15-дезокси-12,14-простагландин J2 [8]. На ранних стадиях атерогенеза окисленная форма липопротеинов низкой плотности стимулирует экспрессию фракталкина эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудистой стенки. Фракталкин инициирует хемотаксис и адгезию моноцитов в зоне атеросклеротического поражения, процесс, которому способствует воздействие P-селектина, экспрессируемого активированными тромбоцитами [9]. В ряде исследований показано, что фракталкин оказывает антиапоптотическое действие на гладкомышечные клетки и моноциты, потенцирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, что является одним из существенных факторов формирования стенотических процессов при атеросклерозе [10, 11]. Клетки эндотелия и моноциты секретируют матриксные металлопротеиназы (MMP). При атеросклерозе происходит увеличение концентрации MMP-2 и одновременно усиление экспрессии MMP-9 как в гладкомышечных клетках, так и в макрофагах, что вызывает деградацию внеклеточного матрикса базальной мембраны сосудистой стенки, облегчает их миграцию в интиму и, следовательно, способствует формированию атеросклеротической бляшки. Чрезмерная протеолитическая активность MMP делает бляшку более уязвимой и склонной к дестабилизации [12]. На более поздних стадиях атеросклеротического процесса фракталкин потенцирует неоангиогенез и миграцию глакомышечных клеток сосудистой стенки [13]. Таким образом, фракталкин участвует практически во всех звеньях атеросклеротического процесса, а также вызывает дестабилизацию атеросклеротической бляшки. Перечисленные факты свидетельствуют о том, что ось фрак-талкин - его рецептор (CX3CL1/CX3CR1) может быть важной перспективной терапевтической мишенью при лечении АССЗ [14]. Известно, что хемокины играют важную роль также в процессах ремоделирования миокарда, развитии кардиофиброза и других патологических процессов, приводящих к хронической сердечной недостаточности (ХСН) при разных ССЗ. Установлено, что увеличение уровня хемокинов имеет корреляционную зависимость с клиническими проявлениями ХСН и неблагоприятным прогнозом у этой группы пациентов [5]. В ряде исследований повышенные сывороточные уровни фракталкина (CX3CL1) были ассоциированы со стенозом сонной артерии [15], нестабильной стенокардией [16], систолической сердечной недостаточностью (СН) [17], аневризмой брюшной аорты [18] и хроническими обструктивными заболеваниями легких, связанными с ССЗ [19]. Высокие уровни фракталкина являлись маркером тяжести течения заболевания и предиктором худшего прогноза. Wanling Xuan и соавт. [20] предположили, что функциональное ингибирование фракталкина приводит к кардио-протективному эффекту. На мышиных моделях СН и инфаркта миокарда (ИМ) было обнаружено, что экспрессия этого хемокина в несостоятельном миокарде мышей усиливается. Данные исследователей свидетельствуют о том, что экспрессия хемокина положительно коррелирует с ухудшением фенотипов СН, в частности с уменьшением фракции укорочения левого желудочка (ЛЖ), измеренного при эхокардиографии, легочным застоем, измеренным отношением массы легких к массе тела, и более высокими значениями уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP). На основании этих данных авторы пришли к выводу, что индукция фракталкина тесно связана с прогрессированием дисфункции ЛЖ. Дальнейший эксперимент показал, что воздействие растворимого фракталкина увеличивает экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), предсердного натрийуретического пептида в кардиомиоцитах, молекул клеточной адгезии (ICAM-1) в эндотелиальных клетках и MMP-9, проколлагена I типа и трансформирующего ростового фактора b в фибробластах. В условиях in vitro введение нейтрализующих хемокин антител ослабляло биологическое действие фракталкина. In vivo лечение фракталкин-нейтрализующими антителами уменьшало прогрессирующее снижение фракции укорочения ЛЖ. Кроме того, через 3 нед после ИМ у мышей, получавших нейтрализующие антитела, наблюдались уменьшение выраженности гипертрофии ЛЖ (оцениваемое по отношению массы сердца к массе тела), меньший размер зоны инфаркта и снижение активности ICAM-1 сосудистого эндотелия по сравнению с группой мышей, не получавших антитела. Введение фракталкин-нейтрализующих антител привело к уменьшению степени гипертрофии ЛЖ, уменьшению его диаметра, снижению выраженности периваскулярного и миокардиального фиброза, а также снижению отношения массы легких к массе тела. В исследовании также показано, что митогенактивируемая протеинкиназа p38 способствует активации хемокина в кардиомиоцитах; ингибирование p38 блокирует негативное влияние растворимого фракталкина in vitro. В эндотелиальных клетках экспрессия фракталкина индуцировалась фактором некроза опухоли-a и окислительным стрессом [20]. В. Richter и соавт. [17] оценивали прогностическую значимость фракталкина при СН. Уровни фракталкина в плазме были определены у 349 пациентов с систолической СН (средний возраст пациентов 75 лет, 66% мужчин). В течение медианного периода наблюдения 4,9 года (межквартильный интервал 4,6-5,2) умерли 55,9% больных. Фракталкин был значимым предиктором смертности от всех причин (р<0,001) с коэффициентом риска 2,78 (95% доверительный интервал - ДИ 1,95-3,95) для третьего по сравнению с первым тертилем. Эта связь оставалась значимой после многопараметрической корректировки демографических показателей, клинических прогностических переменных и уровня N-концевого натрийуретического пептида про-В-типа -NT-proBNP (p=0,008). Прогностическая ценность фрактал-кина достоверно не различалась у пациентов с ишемической и неишемической этиологией СН (р=0,79). Прогностическая значимость тертилей фракталкина не была существенно изменена тертилями NT-proBNP (p=0,18), но была более выраженной в первом и третьем тертиле NT-proBNP. Фракталкин показал себя как независимый предиктор сердечно-сосудистой смертности (р=0,015). Уровни фракталкина были значительно ниже у пациентов, получавших терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (р<0,001). Таким образом, циркулирующий фракталкин с его провоспалительным и иммуномодулирующим эффектами показал свою значимость как независимый предиктор смертности у пациентов с СН. Полученные данные позволяют сделать вывод, что помимо NT-proBNP фрактал-кин улучшает прогнозирование риска при СН и, следовательно, может способствовать выявлению пациентов высокого риска, нуждающихся в особом наблюдении. Исследование C. Ji и соавт. [11] было направлено на изучение изменений уровня растворимого фракталкина в плазме крови пациентов с ХСН. В исследование были включены 96 пациентов с ХСН и 45 здоровых пациентов. Уровни фракталкина в плазме, BNP и ИЛ-18 определяли в 1-й день госпитализации пациентов, также проводилось эхокардиографическое исследование с определением фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Уровни фракталкина, BNP и ИЛ-18 в плазме крови у больных с ХСН были значительно выше, чем в контрольной группе (p<0,05). Концентрации фракталкина и BNP увеличивались в зависимости от стадии СН, классифицированной по классификации NYHA (p<0,05). Не было статистических различий между всеми группами ХСН, классифицированными по этиологии (p>0,05). Уровень плазменного фракталкина в группе с ХСН положительно коррелировал с BNP (r=0,441, p<0,001) и ИЛ-18 (r=0,592, p<0,001). Анализ показал, что площадь под значениями кривой фракталкина, BNP и ИЛ-18 составляла 0,885 (95% ДИ 0,810-0,960, p<0,001), 0,889 (95% ДИ 0,842-0,956, p<0,001) и 0,878 (95% ДИ 0,801-0,954, p<0,001) соответственно. Российскими учеными проведено исследование по изучению изменения уровня фракталкина у пациентов с ХСН в зависимости от ФВ ЛЖ и стадии заболевания [21]. Были обследованы 340 человек, из них 280 пациентов с ХСН разделены на группы в зависимости от ФВ ЛЖ (с сохраненной и сниженной ФВ) и стадии заболевания (с I по III стадию заболевания). Исследователями констатировано повышение уровня фракталкина у пациентов с ХСН как с сохранной, так и со сниженной ФВ по сравнению с контрольной группой. Отмечена достоверная обратная корреляционная зависимость уровня фракталкина и ФВ. В группе пациентов с ХСН ИБ + III стадии наблюдалось статистически значимое повышение показателей изучаемого хемокина по сравнению с пациентами с I по IIA стадию заболевания [21]. По данным Н.А. Лопиной и соавт. [22], у больных с ишемической болезнью сердца как с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа, так и без него отмечено достоверное повышение концентрации фракталкина по сравнению с группой контроля (р<0,05). В подгруппе больных с ишемической болезнью сердца с гемодинамически значимым стенозом коронарных артерий статистически значимо повышен уровень фракталкина по сравнению с подгруппой пациентов без гемодинамически значимого стеноза артерий (р<0,05). При диффузном поражении сосудов показатели фракталкина статистически значимо выше, чем у лиц без данных изменений венечных артерий (р<0,05). Недавно были представлены данные о роли фракталкина в разрыве атеросклеротической бляшки, ремоделировании и дисфункции сердца. В своем исследовании K. Yao и соавт. [23] оценили изменения фракталкина в сыворотке у пациентов с острым ИМ (ОИМ) с подъемом сегмента ST и влияние чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) на его уровень. В исследование были включены 2 группы больных: 40 человек с ОИМ с подъемом сегмента ST и 40 - со стабильной стенокардией напряжения. В каждой из этих групп 20 пациентам проведено ЧКВ. В группе больных с ОИМ уровень фракталкина был статистически достоверно более высоким, чем в группе больных со стабильной стенокардией напряжения. В обеих группах больных ЧКВ привело к быстрому снижению хемокина в течение первых суток. В подгруппе больных с ОИМ и стабильной стенокардией, не подвергшихся ЧКВ, уровень фракталкина показал небольшое снижение в первые 24 ч. Уровень растворимого фракталкина через 30 дней наблюдения положительно коррелировал с уровнем NT-proBNP (r=0,490, p=0,014). Таким образом, ЧКВ у больных с ОИМ и стабильной стенокардией приводит к снижению уровня фракталкина, причем в группе ОИМ наблюдалась более выраженная динамика. Помимо прочего через месяц после госпитализации отмечалась положительная корреляция с уровнем BNP и проявлениями СН. Весьма интересны данные исследования по оценке прогностической значимости хемокинов плазмы CCL2 (моноцитарный хемотаксический протеин-1), CXCL4 (тромбоцитарный фактор-4) и CX3CL1 (фракталкин) и их связи со шкалой оценки риска тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией/трепетанием предсердий (CHADS2) [2]. Плазменный уровень CCL2, CXCL4 и CX3CL1 был измерен у 441 больного с фибрилляцией предсердий (59% мужчин, средний возраст 75 лет, у 12% больных диагностирована пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, 99% получали варфарин). Длительность наблюдения составила 25 мес. У 55 (6%) пациентов были отмечены неблагоприятные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события. У пациентов, уровень фракталкина (хемокин CX3CL1) которых находился в самом низком путь свободе Способствует улучшению ключевых гемодинамических параметров и толерантности больных к физическим нагрузкам* Пролонгирует время до клинического ухудшения* Позитивно влияет на качество жизни** * данные из инструкции по медицинскому применению ** S.Keogh, et al. J Heart Lung Transplant 2007 (VITAL). Реклама. РУ ЛП-004208 21.03.2017 г. Отпускается по рецепту врача. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией фЧСОТЕКС ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ, МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ Реклама квартиле (<0,24 нг / мл), отмечено меньшее количество неблагоприятных событий (p=0,02). В регрессионном анализе Кокса уровни CX3CL1>0,24 нг/мл (отношение рисков 2,8, 95% ДИ 1,02-8,2, р=0,045) и возраст (р=0,042) показали независимую связь с неблагоприятными исходами. Уровень фракталкина имел прямую корреляционную связь с количеством баллов шкалы CHADS2 (p=0,009). Не было отмечено связи между уровнями CXCL4 и CCL2 в плазме и неблагоприятными событиями [2]. Таким образом, имеющиеся на настоящий момент данные позволяют рассматривать фракталкин как значимый лабораторный показатель при различных патологических процессах и заболеваниях сердечно-сосудистой системы: как маркер активности воспалительных процессов разной этиологии; как важный прогностический показатель при СН не только ишемического, но и неишемического генеза и маркер контроля эффективности проводимой терапии у этой группы пациентов; как предиктор неблагоприятных исходов и показатель эффективности ЧКВ у больных с ОИМ, ценный прогностический маркер для пациентов со стабильной стенокардией (с гемодинамически значимым стенозом коронарных артерий), а также предиктор тромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии. В настоящее время перспективным представляется исследование возможностей терапевтического воздействия на фракталкин (CX3CL1) и его рецептор (CX3CR1) с целью патогенетической терапии ССЗ. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (№ госрегистрации НИРАААА-А18-118040390145-2). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Amina M. Alieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: amisha_alieva@mail.ru

Ilda I. Almazova

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Tatiana V. Pinchuk

Pirogov Russian National Research Medical University

Elena V. Reznik

Pirogov Russian National Research Medical University

Alik M. Rakhaev

Main Bureau of Medical and Social Expertise in the Kabardino-Balkarian Republic

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University

References

Supplementary files